Patogenesen av hepatitt A

Mange spørsmål knyttet til patogenesen til hepatitt A er ennå ikke endelig avklart. Det generelle patogenetiske konseptet, som kan legges til grunn, tillater eksistensen av en direkte cytopatisk effekt av hepatitt A-viruset direkte på leverparenkymet.

Introduksjon av hepatitt A-viruset

Infeksjon skjer nesten alltid gjennom munnen. Viruset trenger først inn i magen med spytt, matmasser eller vann, og deretter inn i tynntarmen, hvor det tilsynelatende introduseres eller absorberes i portalblodbanen. Det er ikke mulig å svare på spørsmålet om hva som skjer med viruset i magen og deretter i tynntarmen. Det kan antas at magesaftens virkning i noen tilfeller er ødeleggende for viruset, og derfor er fullstendig sanering fra patogenet mulig allerede på infeksjonsnivået. Imidlertid er et slikt infeksjonsutfall, selv om det er teoretisk mulig, fortsatt usannsynlig, siden hepatitt A-viruset, som andre enterovirus, er stabilt i pH-området 3,0-9,0, noe som garanterer overlevelse, videre utvikling inn i tolvfingertarmen og deretter inn i tynntarmen. I følge moderne konsepter henger ikke hepatitt A-viruset igjen i tynntarmen og har dessuten ingen skadelig effekt på slimhinnen. Denne fasen av den patogenetiske kjeden (enterisk) er tilsynelatende mer karakteristisk for viral hepatitt hos dyr.

Mekanismen for penetrering av hepatitt A-virus fra tarmen til blodet er ikke nøyaktig kjent. Mer sannsynlig er aktiv introduksjon av viruset gjennom slimhinnen inn i lymfesystemet, og deretter inn i de regionale lymfeknutene, men muligheten for passiv transport med deltakelse av spesielle "bærere" som letter virusets penetrering gjennom lipidmembranen, kan ikke utelukkes.

Uavhengig av penetreringsmekanismen gjennom tynntarmsveggen, er det mest sannsynlig at viruset ikke holder seg i de regionale lymfeknutene, og dessuten formerer det seg ikke, slik man antok inntil nylig, men dukker ganske raskt opp i den generelle blodbanen og leverparenkymet. Denne fasen av den patogenetiske kjeden kan konvensjonelt kalles parenkymatøs diffusjon. Det finnes forskjellige ideer om mekanismen for penetrering av hepatitt A-viruset inn i leverparenkymet. Den utbredte oppfatningen om den primære lesjonen i leverens retikuloendoteliale system av hepatitt A-viruset kan for tiden anses som feilaktig. I følge moderne konsepter trenger viruset umiddelbart inn i hepatocytter, hvor det finner optimale forhold for reproduksjon. Det antas at penetrering av viruset gjennom hepatocyttmembranen kan utføres ved pinocytose, men en aktiv prosess gjennom en beslektet reseptor er mer sannsynlig. Tilstedeværelsen av slike reseptorer på hepatocyttmembranen vil bety en bestemt persons mottakelighet for hepatitt A-infeksjon, mens deres fravær tvert imot betyr fullstendig immunitet. Forfatterne av denne boken anser denne retningen innen vitenskapelig forskning som spesielt lovende.

Det intracellulært lokaliserte viruset begynner å samhandle med biologiske makromolekyler som er involvert i avgiftningsprosesser. Konsekvensen av slik interaksjon er frigjøring av frie radikaler, som starter prosessene med lipidperoksidasjon av cellemembraner. Økte lipidperoksidasjonsprosesser fører til en endring i den strukturelle organiseringen av lipidkomponentene i membranene på grunn av dannelsen av hydroperoksidgrupper, noe som forårsaker utseendet av "hull" i den hydrofobe barrieren til biologiske membraner og følgelig en økning i deres permeabilitet. Den sentrale koblingen i patogenesen til hepatitt A oppstår - cytolysesyndrom. Bevegelse av biologisk aktive stoffer langs konsentrasjonsgradienten blir mulig. Siden konsentrasjonen av enzymer inne i hepatocytter er titusenvis og til og med hundretusenvis av ganger høyere enn innholdet i det ekstracellulære rommet, øker aktiviteten til enzymer med cytoplasmisk, mitokondriell, lysosomal og annen lokalisering i blodserumet, noe som indirekte indikerer en reduksjon i innholdet i intracellulære strukturer, og følgelig en redusert bioenergetisk modus for kjemiske transformasjoner. Alle typer metabolisme (protein, fett, karbohydrat, pigment, etc.) forstyrres, noe som resulterer i et underskudd av energirike forbindelser, og hepatocytters bioenergetiske potensial reduseres. Hepatocytters evne til å syntetisere albumin, blodkoagulasjonsfaktorer (protrombin, prokonvertin, proakselerin, fibrinogen, etc.), forskjellige vitaminer svekkes; bruken av glukose, aminosyrer for syntese av protein, komplekse proteinkomplekser, biologisk aktive forbindelser svekkes; prosessene for transaminering og deaminering av aminosyrer bremses; det oppstår vanskeligheter med utskillelsen av konjugert bilirubin, kolesterolforestring og glukuronidering av mange forbindelser. Alt dette indikerer en kraftig forstyrrelse av leverens avgiftningsfunksjon.

Økt permeabilitet av alle subcellulære membraner fører antagelig til erstatning av intracellulært kalium med natrium- og kalsiumioner i mitokondriene, noe som ytterligere øker "nedbrytningene" i det oksidative fosforyleringssystemet og fremmer utviklingen av intracellulær og deretter ekstracellulær acidose - akkumulering av H-ioner.

Den endrede miljøreaksjonen i hepatopitter og forstyrrelsen av den strukturelle organiseringen av subcellulære membraner fører til aktivering av syrehydrolaser (RNAse, leucinaminopeptidase, katepsiner O, B, C, etc.), som til en viss grad forenkles av en reduksjon i aktiviteten til proteolysehemmeren a2-makroglobuler. Den endelige virkningen av proteolytiske enzymer er hydrolyse av nekrotiske leverceller med mulig frigjøring av proteinkomplekser som kan fungere som autoantigener og, sammen med det hepatotropiske viruset, stimulere T- og B-systemene i immuniteten, aktivere på den ene siden sensibiliserte dreperceller, og på den andre siden forårsake dannelse av spesifikke antistoffer som er i stand til å angripe leverparenkymet. Det skal imidlertid sies at mekanismene for autoaggresjon ved hepatitt A ikke er fullt ut realisert, så alvorlige former for denne typen hepatitt er sjeldne.

Rekonvalesensfasen er preget av implementering av beskyttende faktorer og reparative prosesser, fullstendig eliminering av viruset og gjenoppretting av leverens funksjonelle tilstand. Nesten alle pasienter blir friske med fullstendig gjenoppretting av organets struktur og funksjoner innen 1,5 til 3 måneder fra sykdomsdebut. Bare hos noen pasienter (3-5 %) kan de initiale beskyttende faktorene være utilstrekkelige, og en relativt lang (fra 3 til 6-8 måneder og lenger) replikativ aktivitet av viruset i hepatocytter med et brudd på deres struktur og funksjon kan observeres. I slike tilfeller dannes et langvarig sykdomsforløp med en langvarig mekanisme for strukturelle og funksjonelle endringer. Imidlertid vinner selv hos disse pasientene til slutt beskyttelsesmekanismene - virusaktiviteten blokkeres, og fullstendig gjenoppretting skjer. Dannelse av en kronisk prosess i utfallet av hepatitt A-infeksjon forekommer ikke.

Ovennevnte data uttømmer selvfølgelig ikke den komplekse patogenesen til hepatitt A, som alle organer og systemer lider av. Fra de første dagene av infeksjonen påvirkes sentralnervesystemet, noe som fremgår av symptomer som sløvhet, adynami, hodepine, søvnløshet, irritabilitet og andre lidelser. Årsaken til lidelser fra sentralnervesystemets side er rus, som på den ene siden oppstår som et resultat av viremi og virusets påvirkning på sentralnervesystemet, og på den andre siden som et resultat av oppløsning av berørte leverceller og frigjøring av endogene giftstoffer, samt et brudd på leverens funksjonelle kapasitet.

Fra de første dagene av sykdommen forstyrres funksjonen i mage-tarmkanalen, med undertrykkelse av magesekresjon og bukspyttkjertelfunksjon. Dette resulterer i redusert appetitt, helt opp til anoreksi, ofte kvalme, oppkast og tarmproblemer, som vanligvis observeres helt i begynnelsen av sykdommen.

Generelt kan man si at med hepatitt A går den patologiske prosessen gjennom en serie påfølgende, gjensidig avhengige stadier, og i de første stadiene er den ledende virkningen av viruset, noe som forårsaker forekomsten av et generelt toksisk syndrom, og i de påfølgende stadiene - metabolske forstyrrelser med mulig forekomst av den såkalte sekundære metabolske toksisosen. Uansett sykdomsstadium fungerer imidlertid leveren som hovedarenaen for den patologiske prosessen.

Spesielle problemer knyttet til patogenesen til hepatitt A

Viktigheten av viral replikasjon

Selv om noen forskere rapporterer en direkte cytopatisk effekt av hepatitt A-viruset, finnes det ingen faktiske bevis som støtter denne posisjonen. Eksperimenter på aper og cellekulturer har vist lokalisering av virusantigenet i cytoplasmaet til hepatocytter med dets fullstendige fravær i cellekjernen. Når man studerte dynamikken i reproduksjon av hepatitt A-viruset, ble det funnet at den maksimale produksjonen av intracellulært virusantigen observeres i den 3.-4. uken fra infeksjonsstart, noe som sammenfaller med dynamikken i virusdeteksjon hos pasienter. Det er imidlertid ikke mulig å overføre resultatene oppnådd in vitro fullstendig til sykdommen hos mennesker. Det antas at det særegne ved reproduksjon av hepatitt A-viruset in vitro er at det reproduserer seg i kultur i usedvanlig lang tid og ikke har noen cytopatisk effekt i det hele tatt. Hvis vi likevel innrømmer at hepatitt A-viruset ikke har en cytopatisk effekt, må vi innrømme at skaden på hepatocytter ved hepatitt A primært er assosiert med sensibilisering av lymfocytter for antigenene til det forårsakende viruset og muligens denaturerte proteiner fra hepatocytter.

Betydningen av immunologiske indikatorer

For tiden er immunologiske mekanismer for levercelleskade av stor betydning i patogenesen av viral hepatitt, inkludert hepatitt A. Nyere studier har vist at skaden på infiserte leverceller ved hepatitt A utføres av sensibiliserte cytotoksiske T-lymfocytter.

Andre ytterligere mekanismer for leverdestruksjon ved hepatitt A kan være K-cellecytolyse og immunkompleksskade på hepatocytter.

I følge våre observasjoner og med tanke på litteraturdataene kan det antas at hepatitt A i den akutte perioden av sykdommen er preget av T-lymfopeni, T-lymfocytose - aktive, termostabile og autorosettdannende celler. Samtidig reduseres forholdet mellom T-lymfocytter med hjelperaktivitet og T-lymfocytter med suppressoraktivitet.

Innholdet av B-celler endres ikke vesentlig. De indikerte endringene i indeksene for immunresponsen avhenger betydelig av alvorlighetsgraden av sykdommen. En spesielt signifikant reduksjon i T-celler observeres i alvorlige former av sykdommen, og omvendt er innholdet av T-aktive, T-multireseptor-, termostabile og autorosettdannende celler større, jo mer alvorlig den patologiske prosessen i leveren er. Proporsjonalt med økningen i alvorlighetsgraden av sykdommen øker den spesifikke sensibiliseringen for leverlipoproteiner, og indeksene for naturlig dreperaktivitet og antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet øker.

De bemerkede endringene i den immunologiske responsen gjenspeiler tilstrekkeligheten av immunresponsen hos pasienter med hepatitt A, og har som mål å eliminere infiserte hepatocytter og sikre full immunitet og fullstendig bedring.

Ved utvikling av langvarig hepatitt A observeres en mer uttalt reduksjon i antall T-lymfocytter med en relativt svak mobilisering av funksjonelt aktive subpopulasjoner av T-celler og et moderat skifte i forholdet mellom hjelper- og suppressor-T-lymfocytter mot overvekt av førstnevnte, noe som til slutt fører til en økning i syntesen av IgM-produkter, samt en økning i sensibiliseringen av T-celler for LP4. Denne typen immunologisk respons forutbestemmer en langsom syklus av den infeksjonelle prosessen. I disse tilfellene kan det antas at hepatitt A-virusantigener lokalisert på overflaten av hepatocytter forårsaker svak aktivering av T-celle-induserende stoffer som induserer immunresponsen og like svak undertrykkelse av suppressor-T-celler. Denne interaksjonen mellom immunkompetente celler skaper betingelser for langsom spesifikk immunogenese, som ender (gjennom en langsom syklus) med dannelsen av en ganske stabil beskyttende immunitet.

Endringer i mekanismene for dannelse av immunkomplekser er i fullstendig samsvar med arten av den cellulære immunologiske responsen.

Studier har vist at hos alle pasienter med hepatitt A, på høyden av kliniske manifestasjoner, øker konsentrasjonen av immunkomplekser i blodet kraftig, og deres komplementbindende aktivitet øker. Det er viktig å merke seg at i løpet av denne perioden av sykdommen sirkulerer hovedsakelig store komplekser i blodet, i hvilken sammensetningen dominerer av klasse M-immunglobuliner. Slike immunkomplekser, som kjent, binder seg lett til komplement og elimineres raskt fra kroppen av celler i det mononukleære-fagocytiske systemet. Ved jevnt forløp av hepatitt A korrelerer dynamikken til CIC i blodserumet strengt med arten av den patologiske prosessen i leveren, mens hos pasienter med et langvarig sykdomsforløp fungerer et høyt nivå av immunkomplekser som en forvarsel om et ugunstig utfall. Samtidig øker andelen av mellomstore og små immunkomplekser med svak komplementbindende aktivitet kraftig i sammensetningen av CIC, og i tillegg øker andelen av immunoglobuliner G i deres sammensetning, noe som kompliserer elimineringen av dem av celler i makrofagsystemet og følgelig kan bli en avgjørende årsak til det langvarige forløpet av hepatitt A.

Dermed tillater det faktiske materialet oss å betrakte hepatitt A, i likhet med hepatitt B, som en immunopatologisk sykdom. Likheten mellom disse sykdommene er imidlertid bare ekstern og sees hovedsakelig i naturen til den immunologiske responsen. Immunologiske endringer i hepatitt A forekommer på membranantigener i hepatocytter med uttrykte virale antigener, noe som gjenspeiler den nekrosogene effekten av patogenet. I tillegg, selv om hepatitt A forårsaker spesifikk sensibilisering av immunkompetente celler til lipoproteinet i hepatocytter, er det fortsatt ingen uttalt immuncytolyse av hepatocytter, siden hepatitt A-viruset ikke integreres i cellegenomet. I denne forbindelse er reaksjonene på immuncytolyse ikke forlenget i tid, men gjenspeiler bare tilstrekkeligheten av immunresponsen, noe som fremmer rask eliminering av infiserte hepatocytter og eliminering av viruset, noe som også til en viss grad lettes av tilstrekkelige mekanismer for dannelse av immunkomplekser, som sikrer rask binding av virusantigener hovedsakelig av IgM-antistoffer, med dannelse av store komplekser som lett elimineres av makrofagsystemet. Kombinasjonen av alle disse mekanismene sikrer en selvbegrensende prosess uten risiko for å utvikle fulminant eller kronisk hepatitt.

Rollen til biokjemiske endringer

Ifølge hepatologers figurative uttrykk er patogenesen til viral hepatitt patogenesen til metabolske forstyrrelser. Selv om en slik definisjon fra et moderne perspektiv ikke kan anses som helt korrekt, spiller metabolske forstyrrelser en viktig rolle i sykdommens patogenese.

Ved hepatitt A forstyrres alle typer metabolisme (protein, fett, karbohydrat, pigment, etc.). Det biokjemiske grunnlaget for disse prosessene er frigjøring av intracellulære enzymer og deres overføring fra hepatocytter til blodet. I utgangspunktet forlates cellene av enzymer med cytoplasmisk lokalisering (ALT, AST, F-1-FA, sorbitoldehydrogenase, etc.), deretter mitokondrielle (glutamatdehydrogenase, urokaninase, malatdehydrogenase, etc.) og lysosomal lokalisering (katepsiner D, C, leucinaminoneptidase, etc.). Tap av enzymer fra hepatocytter, som er de viktigste katalysatorene for metabolske transformasjoner, fører til forstyrrelser i oksidativ fosforylering, og følgelig til en reduksjon i syntesen av energidonorer (ATP, NADP, etc.), som ligger til grunn for den progressive metabolske forstyrrelsen. Syntesen av albumin, blodkoagulasjonsfaktorer, vitaminer reduseres, metabolismen av mikroelementer, hormoner, karbohydrater, fett, etc. forstyrres. Følgelig oppstår metabolske forstyrrelser ved viral hepatitt alltid sekundært, etter et massivt tap av levercelleenzymer.

Skjematisk kan det som skjer på hepatocyttnivået representeres som en gjensidig avhengig kaskade av metabolske forstyrrelser som går gjennom tre stadier: enzymatiske forstyrrelser, funksjonelle endringer, nekrose og lysis av hepatocytter med deres autolytiske oppløsning. Den viktigste rollen i den autolytiske oppløsningen av berørte hepatocytter spilles av proteolytiske enzymer som frigjøres fra subcellulære organeller - lysosomer. Under deres påvirkning oppløses proteinstrukturer med frigjøring av et stort antall aminosyrer, som spiller en betydelig rolle i fremveksten av russymptomer.

I utviklingsmekanismen for den patologiske prosessen spiller også forstyrrelser i pigmentmetabolismen en viktig rolle. Det er kjent at leveren er det viktigste organet som utfører transformasjonen av bilirubin, som et resultat av at pigmentet mister sine giftige egenskaper og skilles ut fra kroppen. Under fysiologiske forhold dannes bilirubin i det retikuloendoteliale nettverket fra hemoglobin som frigjøres under hemolyse av erytrocytter.

Ved viral hepatitt oppstår pigmentmetabolismeforstyrrelser primært på nivået av utskillelse av bundet bilirubin av hepatocytter. Samtidig påvirkes funksjonene for fangst og konjugering av fritt bilirubin praktisk talt ikke i de tidlige stadiene av sykdommen. Hovedårsaken til forstyrrelser i bilirubinutskillelse bør anses å være skade på enzymsystemer og en reduksjon i hepatocyttenes energipotensial. Det bundne bilirubinet som dannes under metabolske transformasjoner kommer til slutt ikke inn i gallekapillæren, men direkte inn i blodet (parakoli). Andre mekanismer, som mekanisk obstruksjon på grunn av dannelse av gallepropper eller kompresjon av gallegangene, er ikke signifikante ved hepatitt A. Det eneste unntaket er kolestatiske former av sykdommen, der mekaniske faktorer kan få betydning i patogenesen av langvarig gulsott.

Patomorfologi av hepatitt A

Morfologien til hepatitt A er studert basert på data fra intravitale leverpunksjonsbiopsier. Endringer observeres i alle vevskomponenter i leveren - parenkym, bindevevsstroma, retikuloendotel, galleveier. Graden av organskade kan variere fra mindre dystrofiske og isolerte nekrotiske forandringer i epitelvevet i leverlobulen i milde former til mer uttalt fokal nekrose av leverparenkym i moderate og alvorlige former. Det er ingen utbredt nekrose av leverparenkym, og spesielt massiv levernekrose ved hepatitt A.

Basert på arten av morfologiske endringer, kan man skille mellom akutte og langvarige former av sykdommen.

I den akutte sykliske formen oppdages diffus skade på hepatocytter, endotel- og mesenkymale elementer i leveren. Et mangfold av mikroskopiske forandringer observeres på grunn av diskompleksering av strålestrukturen og ulik art av skade på hepatocytter, deres betydelige polymorfisme: sammen med utbredte dystrofiske forandringer er det også uttalte regenereringsprosesser. Tilstedeværelsen av nekrotiske hepatocytter spredt over lobulen er karakteristisk, samt tilstedeværelsen av individuelle leverceller med homogenisert acidofil cytoplasma med en pyknotisk kjerne (eosinofil kropp). Fedme i leverceller observeres ikke. Kun nekrotiske celler mister glykogen.

Endringer i de mesenkymale elementene inne i lobulen uttrykkes i proliferasjon av stellat retikuloendoteliocytter (Kupffer-celler) med deres transformasjon til makrofager som finnes i kapillærlumen. Cytoplasmaet til disse cellene er basofilt og inneholder gallepigment og lipofuscin. Små lymfohistiocytiske klynger observeres i stedet for nekrotiske hepatocytter spredt over hele lobulen. Kapillærene i midten av lobulene er utvidet. Stroma er uten synlige endringer. I portaltrakten observeres proliferasjon av lymfohistiocytiske elementer med en blanding av plasmaceller, eosinofiler og nøytrofiler.

Morfologiske endringer i leveren er sykliske. Ved slutten av den første - begynnelsen av den andre uken av sykdommen er det allerede et løst og rikelig infiltrat i portaltraktene og rundt levervenene, mot en bakgrunn av ødem i bindevevsstrukturer. På høyden av sykdommen (2.-3. uke av sykdommen) øker intensiteten av alternativt-degenerative prosesser opp til forekomsten av fokal nekrose med en samtidig økning i den proliferative reaksjonen.

Leverparenkymets struktur er i denne perioden maksimalt forstyrret på grunn av diskompleksering og uttalte dystrofiske forandringer i levercellene. I mer alvorlige tilfeller dominerer felt av "opplyste" (ballong-) celler, og det oppdages en rekke mumifiserte celler (Kounsilman-legemer). Små fokale eller til og med fokale nekrose kan oppdages, spredt over hele lobulen.

I motsetning til hepatitt B er inflammatoriske, dystrofiske og proliferative forandringer lokalisert langs periferien av lobulene, og sprer seg til sentrum, inn i parenkymet, i form av et tynt nett og spor. I de perifere sonene av lobulene er det mulig at det dannes flerkjernede celler med en tendens til å danne symplastlignende strukturer: en økning i antall plasmaceller er karakteristisk.

Galletromber kan oppstå i gallekapillærene, spor av noe forgroving og kollagenisering av det retikulære rammeverket er mulig, men små nekroser med regenerering av flerkjernede celler og proliferasjon av falske galleganger kan fortsatt være igjen langs periferien av lobulene, noe som bør betraktes som manifestasjoner av regenerering av leverparenkym.

I løpet av den fjerde uken forsvinner nekrotisk-dystrofiske forandringer i parenkymet, mesenkymal infiltrasjon avtar betydelig. Cytoplasmatiske "klaringer" (ballongdystrofi) forsvinner fullstendig.

I tidligere nekrosefokus er fortynningssoner synlige - "feil" i parenkymet. Regenererings- og restaureringsfenomener dominerer.

Ifølge de fleste morfologer forsvinner alle inflammatoriske fenomener innen utgangen av den 5.-6. uken av sykdommen, og innen utgangen av den 2.-3. måneden er den patologiske prosessen i leveren med hepatitt A i de aller fleste tilfeller fullstendig fullført. Leverens struktur og funksjon er gjenopprettet.

Graden av destruktive endringer i leverparenkym tilsvarer alvorlighetsgraden av sykdommens kliniske manifestasjoner.

Ekstrahepatiske forandringer ved hepatitt A inkluderer forstørrelse av portallymfeknuter og milt med retikulær hyperplasi av stroma og myelose av miltpulpa. Reaktive forandringer i det retikuloendoteliale systemet i bukspyttkjertelen, nyrene og andre organer er også mulige. Forandringer i sentralnervesystemet er også beskrevet.

Hos pasienter med milde former for hepatitt A som døde av tilfeldige årsaker, ble det påvist sirkulasjonsforstyrrelser, endringer i endotelceller, serøs og serøs-produktiv meningitt og degenerative forandringer i nerveceller i sentralnervesystemet.

Ifølge patologer oppstår skade på sentralnervesystemet ved all viral hepatitt. I dette tilfellet uttrykkes virusets primære effekt på sentralnervesystemet ved skade primært på endotelet i blodårene (venolene). Patologiske forandringer av varierende alvorlighetsgrad opptrer i nerveceller, helt opp til nekrobiose av individuelle celler.

Det antas at endringer i sentralnervesystemet ved viral hepatitt ligner på hepatocerebralt syndrom ved hepatolentikulær degenerasjon.