Patogenese av hepatitt A

Mange spørsmål om patogenesen av hepatitt A har ikke blitt fullstendig løst til dags dato. I det generelle patogenetiske konseptet, som kan tas som grunnlag, er eksistensen av en direkte cytopatisk effekt av hepatitt A-viruset direkte på leveren parenchyma tillatt.

Innføringen av hepatitt A-viruset

Infeksjon skjer nesten alltid gjennom munnen. Virus fra spytt, mat eller vann trenger inn i massene, først i magen og deretter inn i tynntarmen, hvor, tilsynelatende, innføres ble absorbert inn i portalsirkulasjonen. Svar på spørsmålet om hva som skjer med viruset i magen, og deretter i tynntarmen, er det ikke mulig. Det kan antas at i noen tilfeller er virkningen av magesaft skadelig for viruset, og derfor er fullstendig sanering fra patogenet allerede på infeksjonsnivået. Men et slikt resultat av infeksjon mens teoretisk mulig, men likevel er usannsynlig fordi hepatitt A-virus som andre enterovirus, stabil i pH-området 3,0-9,0, som det sikrer overlevelsen av, fremme av tolvfingertarmen, og deretter en tynn tarmdepartementet. Ifølge moderne ideer, lever hepatitt A-viruset i tynntarmen ikke og har dessuten ikke skadelig effekt på slimhinnen. Denne fasen av den patogenetiske kjeden (enteral), tilsynelatende; mer karakteristisk for viral hepatitt av dyr.

Mekanismen for penetrasjon av hepatitt A-viruset fra tarmene inn i blodet er ikke akkurat kjent. Mer sannsynlig den aktive innføringen av viruset gjennom slimhinnen inn i det lymfatiske system, og deretter til de regionale lymfeknuter, men utelukker ikke muligheten for passiv transport med spesiell "vektor" for å lette gjennomtrengning av viruset gjennom lipidmembranen.

Men uavhengig av mekanismen for penetrasjon gjennom tarmveggen av viruset, mest sannsynlig, det gjør ikke bo i de regionale lymfeknuter, og dessuten ikke reprodusere som forventet inntil nylig, men det viser seg ganske raskt i den generelle sirkulasjonen og leverparenchymet. Denne fasen av den patogenetiske kjeden kan kondisjonelt kalles parenkymatisk diffusjon. Det er ulike ideer om mekanismen for penetrasjon av hepatitt A-viruset i hepatisk parenkyma. Den utbredte oppfatningen om primær skade på hepatitt A-viruset i retikuloendotelial leversystemet kan nå betraktes som feilaktig. Ifølge moderne ideer trer viruset inn i hepatocytter, der det finner optimale forhold for reproduksjon. Det er blitt antydet at den gjennomtrengning av viruset gjennom en membran av hepatocytter kan utføres ved pinocytose, men mer sannsynlig den aktive prosessen via tilhørende reseptor. Tilstedeværelsen av disse reseptorer på membranen av hepatocytter vil bety en spesiell individuell mottagelighet for infeksjon med hepatitt A, mens deres fravær, tvert imot, fullstendig immunitet. Denne retningen i vitenskapelig forskning til forfatterne av denne boken virker spesielt lovende.

Intracellulært ligger viruset begynner å samhandle med biologiske makromolekyler involvert i avgiftning prosesser. Konsekvensen av denne interaksjonen er frigjøringen av frie radikaler, fremgangsmåter initiatoren cellemembranen lipidperoksydering. Amplifikasjon av lipidperoxydasjon fører til en endring i den strukturelle organisasjon av lipidkomponentene til membranene på grunn av dannelse av hydroperoksid-grupper, som forårsaker fremkomsten av "hull" i den hydrofobe barriere av biologiske membraner og derfor. øke permeabiliteten. Det er et sentralt element i patogenesen av hepatitt A - cytolyse syndrom. Det blir mulig bevegelse av biologisk aktive substanser ved konsentrasjonsgradienten. Ettersom konsentrasjonen av enzymer i hepatocytter av tiere og til og med flere hundre tusen ganger større enn innholdet til det ekstracellulære rom, øker blodserum enzymaktivitet med cytoplasmatisk, mitokondriell, lysosomal, og en annen lokalisering, som indirekte indikerer reduksjonen av innholdet i de intracellulære strukturer, og følgelig, på et senket bioenergetisk regime av kjemiske transformasjoner. Broken alle typer utveksling (protein, fett, karbohydrat, pigmengny et al.), Som resulterer i en mangel på energirike forbindelser og bioenergetisk potensial faller hepatocytter. Den grad nedsetter evnen av hepatocytter for å syntetisere albumin, koagulasjonsfaktorer (protrombin, prokonvertin, proaktselerin, fibrinogen, etc.), forskjellige vitaminer; dårligere utnyttelse av glukose, aminosyrer for proteinsyntese, komplekse proteinkomplekser av biologisk aktive forbindelser; Retard transaminering og deaminering av aminosyrer; det er vanskeligheter med utskillelsen av konjugert bilirubin, kolesterolforestring og glukuronidering av mange forbindelser. Alt dette indikerer en skarp strid med avgiftende funksjon av leveren.

Den økte permeabilitet av subcellulære membraner, antagelig som fører til intracellulær kalium erstatte natrium- og kalsiumioner i mitokondriene, noe som ytterligere forbedrer "feil" i systemet og oksidativ fosforylering fremmer intracellulære og ekstracellulære acidose, og deretter - akkumulering med H-ioner.

Den endrede miljøer Reaksjonen gepatopitah og avbrudd av strukturell organisering subcellulære membraner fører til aktivering av sure hydrolaser (RNA-ase, leucin-aminopeptidase, katepsin G, B, C osv.), Noe som bidrar til en viss grad og falle aktivitet inhibitor a2-makroglobul proteolyse. Den endelige proteolytiske enzymhydrolyse blir nekrotiske levercellene med en mulig frigjøring av proteinkomplekser som kan virke som en autoantigener og, sammen med den hepatotrope virus, stimulere T- og B-cellepopulasjonen, aktiverende på den ene side, de sensibiliserte celler - stillende, annen - forårsaker dannelse av spesifikke antistoffer som er i stand til å angripe den leverparenchymet, bør imidlertid sies at autoaggression mekanismer med hepatitt et ikke oppnås fullt ut, men cha Tunge former med denne form for hepatitt er sjeldne.

Fasen av rekonvalescens er preget av implementering av beskyttelsesfaktorer og reparative prosesser, fullstendig eliminering av viruset og restaurering av leverens funksjonelle tilstand. Nesten alle pasienter gjenoppretter med fullstendig restaurering av organets struktur og funksjoner i perioden fra 1,5 til 3 måneder fra sykdomsutbruddet. Bare i noen pasienter (35%) de opprinnelige faktorer av beskyttelse kan ikke være tilstrekkelig, og kan observeres med hensyn til langtids (3 til 6-8 måneder eller lenger) replikativ virusaktivitet i hepatocytter, brudd på deres struktur og funksjon. I slike tilfeller dannes et langvarig forløb av sykdommen med en forlenget mekanisme for strukturelle og funksjonelle endringer. Imidlertid, i disse pasientene, til slutt, forsvarsmekanismer vinner - den virale aktiviteten er blokkert, og en full gjenoppretting kommer. Dannelse av en kronisk prosess i utfallet av hepatitt A-infeksjon forekommer ikke.

Dataene som oppgis, avgir ikke den komplekse patogenesen av hepatitt A, der alle organer og systemer lider. Fra de første dagene av infeksjon påvirket i sentralnervesystemet, som vist ved opptreden av symptomer som tretthet, svakhet, hodepine, søvnløshet, irritabilitet og andre lidelser. Bakgrunnen for forekomsten av CNS rus skjer, på den ene side, som et resultat av viremi og virus virkninger på CNS, på den andre - som et resultat av nedbrytning infiserte leverceller og frigjøring av endogene giftstoffer, så vel som sykdommer i leveren funksjonsevne.

Fra de første dagene av sykdommen blir funksjonen i mage-tarmkanalen forstyrret, mens det er en inhibering av magesekresjon og bukspyttkjertelfunksjon. Resultatet er en nedgang i appetitten, ned til anoreksi, ofte kvalme, oppkast, opprørt av avføring, som vanligvis observeres i begynnelsen av sykdommen.

Kollektivt kan vi si at for hepatitt A patologisk prosess går gjennom en serie av sekvensielle og sammenhengende faser, der den første fasen av en ledende effekt av viruset, noe som forårsaker fremkomsten av generell toksisk syndrom, og i de etterfølgende - metabolske lidelser med en eventuell utvikling av en såkalt sekundær metabolske toksisitet. Imidlertid, uansett stadium av sykdommen, er leveren den viktigste arenaen til den patologiske prosessen.

Spesielle spørsmål om patogenesen av hepatitt A

Verdien av viral replikasjon

Selv om noen forskere og rapportere direkte cytopatisk effekt av viruset av hepatitt A, men empiriske data for å støtte denne posisjonen, i arbeidene er ikke gitt. I eksperimenter på aper og cellekulturer viser lokaliseringen av viralt antigen i cytoplasmaet i hepatocytter i fravær av sin i kjerner. I studiet av hepatitt B-virusreplikasjon dynamikk A viste at den maksimale produksjonen av intracellulær virusantigen feires 3-4th uke fra starten av infeksjon, som sammenfaller med dynamikken i viruskontroll hos pasienter. Imidlertid er det ikke mulig å overføre resultatene som er oppnådd in vitro, til sykdommen hos mennesker. Det antas at den originale av gjengivelsen av hepatitt A-virus in vitro, er at den er ekstremt lang gjengitt i kulturen, og det er fullstendig fraværende cytopatisk effekt. Hvis, derimot, antar vi at den hepatitt betyr A-viruset ikke har en cytopatisk effekt, er det nødvendig å anerkjenne at tap av hepatocytter i hepatitt A er først og fremst på grunn av lymfocytt sensibilisering til antigener av viruset, det forårsakende middel og eventuelt denaturerte proteiner hepatocytter.

Viktigheten av immunologiske parametere

For tiden er det i patogenesen av viral hepatitt, inkludert hepatitt A, stor betydning knyttet til immunologiske mekanismer for levercellebeskadigelse. I nyere studier har det blitt fastslått at lesjonen av infiserte hepatiske celler i hepatitt A utføres av sensibiliserte cytotoksiske T-lymfocytter.

Andre tilleggsmekanismer for hepatodefekt i hepatitt A kan være K-cellecytolyse og immunokompleks skade av hepatocytter.

Ifølge våre observasjoner og gitt litteraturdata, kan det antas at for hepatitt en sykdom karakterisert skrelles periode T lymfopeni og T-lymfocytosis - aktiv, termostabile og autorozetkoobrazuyuschih celler. I dette tilfellet reduseres forholdet mellom T-lymfocytter med hjelperaktivitet og T-lymfocytter med suppressoraktivitet.

Innholdet i B-celler endres ikke vesentlig. Disse endringene i frekvensen av immunologisk respons er avhengig av alvorlighetsgraden av sykdommen. En spesielt betydelig reduksjon i T-celler observert i alvorlige former av sykdommen, og omvendt, er større innholdet av aktive T-T-mnogorepeptornyh, termostabile og autorozetkoobrazuyuschih celler, jo tyngre den patologiske prosess i leveren. Proportional til økningen i sykdommens alvor, øker spesifikk sensibilisering for lever lipoprotein, og aktiviteten til naturlige drepere og antistoff-avhengig cellulær cytotoksisitet øker.

De nevnte forskuddene i den immunologiske responsen gjenspeiler tilstrekkigheten til immunresponsen hos pasienter med hepatitt A, som har til hensikt å eliminere infiserte hepatocytter og gir full immunitet og fullstendig gjenoppretting.

Med utviklingen av vedvarende hepatitt A indikerte en større reduksjon i antall T-lymfocytter i et forholdsvis svakt mobilisering funksjonelt aktive T-celleundergrupper og moderat skjærforhold på hjelper og suppressor-T-lymfocytter i overvekt av den første, som til slutt fører til økt syntese av IgM-produksjon, og øker også sensibiliseringen av T-celler til LP4. Denne typen immunologiske respons bestemmer den forsinkede syklusen av den smittsomme prosessen. I disse tilfeller kan det bli antatt at den hepatitt A-virus-antigener som befinner seg på overflaten av hepatocytter, forårsaker en svak aktivering av induktorene av immunresponsen T-celler og som en svak hemming av suppressor T-celler. Denne interaksjonen fører til forhold immunceller som er spesifikke for vedvarende immunogenesis slutt (via langsom syklus) som danner tilstrekkelig bestandig beskyttende immunitet.

I full overensstemmelse med naturen av den cellulære immunologiske responsen, er det endringer i mekanismer for immunokompleksdannelse.

Studier har vist at i alle pasienter med hepatitt A på høyde med de kliniske manifestasjoner av konsentrasjonen i blodet av immunkompleksene dramatisk øker og øker deres komplementsvyazyvayushaya aktivitet. Det er viktig å merke seg at i denne perioden av sykdommen i blodet sirkulerer hovedsakelig av store komplekser, hvis sammensetning er dominert av immunoglobulin M. Slike immunkomplekser er kjent for å binde komp lett, hurtig fjernes fra kroppen celler av den mononukleære fagocytt-systemet. Når jevn flyt hepatitt Et serum CEC-dynamikk strengt korrelert med arten av den patologiske prosess i leveren, mens hos pasienter med langvarig sykdom høye nivåer av immunkomplekser er forløperen til den negative utfall. På samme tid som en del av CEC dramatisk øker andelen av mellomstore og små immunkomplekser, har en svak komplement-fikseringsaktivitet, og, i tillegg, inkludere de øke andelen av immunoglobulin G, noe som gjør dem vanskelige å eliminering av celler av makrofag system og derfor kan være den avgjørende årsak til den langvarige løpet av hepatitt A.

Således er det faktiske materialet antyder hepatitt A, så vel som hepatitt-B-immune sykdommer. Imidlertid likheten av disse sykdommene, og bare en utvendig sett hovedsakelig av arten av den immunologiske respons. Immunologiske endringer skjer i hepatitt A-antigenene på membranen hepatocytt-uttrykt med virale antigener, noe som reflekterer effekten nekrozogenny patogen. Videre, selv om hepatitt A og oppstår spesifikk immuncelle sensibilisering til lipoproteinpartikler hepatocytter, men likevel gi uttrykk for immun cytolyse av hepatocytter oppstår fordi hepatitt A-virus ikke er integrert i cellegenomet. I denne forbindelse, reaksjonen av immun cytolyse ikke forlenget i tid, og utgjør helt eneste verdi for immunresponsen, bidrar til rask eliminering av infiserte hepatocytter og eliminering av viruset, som til en viss grad også fremmes av tilfredsstillende mekanismer immunokompleksoobrazovaniya sikre hurtig binding av antigener overveiende klasse IgM-antistoffer, med dannelse av store komplekser, lett elimineres makrofag system kombinasjonen av alle disse mekanismene gir samolimitiruyushiys prosess uten risiko for fulminant eller kronisk hepatitt.

Rollen av biokjemiske skift

Ifølge det figurative uttrykket av hepatologer er patogenesen av viral hepatitt patogenesen av metabolske sykdommer. Selv om en slik definisjon fra et moderne synspunkt ikke helt kan anses som korrekt, spiller metabolske forstyrrelser en viktig rolle i sykdomspatogenesen.

I hepatitt En ødelagt utveksling alle arter (protein, fett, karbohydrat, pigment og andre.). Den biokjemiske grunnlag for disse prosessene er frigjøring av intracellulære enzymer og deres overgang fra hepatocyttene til blod Opprinnelige celler gitt enzymer cytoplasmiske lokalisering (ALT, ACT, F-1, FA sorbitdegidrogeneza et al.), Etterfulgt av mitokondrielle (glutamat, urokaninaza, malat dehydrogenase, etc.). Og lysosomal lokalisering (katepsin D, C, leytsinaminoneptidaza et al.). Taps hepatocytter enzymer er viktige katalysatorer for metabolske transformasjoner fører til svekket oksydativ fosforilioovaniya, og dermed for å redusere energi donor-syntese (ATP, NADH, etc.) som ligger under prohressiruyushego metabolismesykdommer. Redusert syntese av albumin, koagulasjonsfaktorer, vitaminer, sporelementer forstyrret utveksling, hormoner, karbohydrater, fett og andre. Derfor, metabolismesykdommer i viral hepatitt alltid forekomme igjen, etter at den massive tap av lever-celle-enzymer.

Skjematisk hva som skjer på nivå med hepatocytter kan bli representert som innbyrdes kondisjone kaskade av metabolske lidelser som gjennomgår tre stadier: enzymatiske forstyrrelser, funksjonelle forandringer, nekrose, og lysis av hepatocytter med sin autolyse under spaltning. Den viktigste rollen i autolytisk forfall av berørte hepatocytter spilles av proteolytiske enzymer frigjort fra subcellulære organeller-lysosomer. Under deres handling bryter proteinstrukturen ned med frigjøringen av et stort antall aminosyrer som spiller en betydelig rolle i begynnelsen av symptomer på rusmidler.

I mekanismen for utviklingen av den patologiske prosessen spilles en viktig rolle ved brudd på pigmentmetabolismen. Det er kjent at leveren fungerer som det viktigste organet som forvandler bilirubin, noe som resulterer i at pigmentet mister sine giftige egenskaper og elimineres fra kroppen. Ved fysiologiske forhold dannes bilirubin i retikuloendotelialnettet fra hemoglobin frigjort under hemolyse av røde blodlegemer.

I viral hepatitt forekommer lidelser i pigmentering primært på nivået av hepatocyttutskillelse av bundet bilirubin. Samtidig lider funksjonene til fangst og konjugering av fri bilirubin i de første stadiene av sykdommen praktisk talt ikke. Hovedårsaken til brudd på utskillelse av bilirubin bør betraktes som nederlag av enzymsystemer og en reduksjon i energipotensialet til hepatocytter. Det bundet bilirubin som dannes i løpet av metabolske transformasjoner, kommer til slutt ikke inn i gallekapillaret, men direkte inn i blodet (parachiolia). Andre mekanismer, som for eksempel mekanisk hindring på grunn av dannelsen av galde thrombi eller komprimering av galdekanaler, med hepatitt A, er ikke signifikante. Det eneste unntaket er kolestatiske former av sykdommen, der mekaniske faktorer kan få betydning i patogenesen av langvarig gulsott.

Patomorfologi av hepatitt A

Morfologien til hepatitt A har blitt studert på grunnlag av dataene for intravital punktering leverbiopsier. Endringer er notert i alle vevskomponenter i leveren - parenchyma, bindevevstroma, retikuloendothelium, gallekanaler. Graden av myndighet kan variere fra mindre dystrofisk og nekrotiske endringer av individuell epitelvevet av leveren lobule med mildere former til mer alvorlige fokal nekrose av leverparenkym med moderate og alvorlige former. Den utbredt nekrose av hepatisk parenchyma og dessuten skjer ikke massiv levernekrose i hepatitt A.

Av naturen av morfologiske forandringer kan man skille mellom akutte og langvarige former av sykdommen.

I akutt syklisk form i leveren oppdages diffuse lesjoner av hepatocytter, endotel- og mesenkymale elementer. Feiret mangfold av mikroskopiske forandringer som følge diskompleksatsii bjelkekonstruksjonen og den forskjellige natur av de tap av hepatocytter og deres betydelig polymorfisme: Det er uttalt regenerering feid sammen med vanlige degenerative forandringer. Karakterisert ved spredte lobe nekrotiske hepatocytter og tilstedeværelsen av visse leverceller homogenisert med acidofile cytoplasma med pycnotic kjernen (eosinofil kroppen). Fedme av leverenceller er ikke kjent. Bare tap av glykogen bare nekrotiske celler.

Endrer mesenchymale elementer inne lobules er uttrykt i spredning av stel retikuloendoteliotsitov (Kupffer-celler) med sin forvandling til makrofager som finnes i lumen av kapillærene. Cytoplasmaet til disse cellene er basofilt, inneholder gallepigment og lipofuscin. Små lymfohistiocyt-akkumulasjoner er notert på stedet av nekrotiske hepatocytter spredt langs kløften. Kapillærene i midten av lobulene forstørres. Stroma uten synlige endringer. I portalkanalproliferasjonen av lymfogistocytelementer med en blanding av plasmaceller er eosinofiler og nøytrofiler notert.

Morfologiske endringer i leveren er sykliske. Ved slutten av den første - begynnelsen av den andre uken av sykdommen i portalene og rundt venene i leverenveiene mot bakgrunnen av ødemet i bindevevstrukturer er det allerede en løs, rik infiltrasjon. På sykdommens høyde (2-3 uker av sykdommen) øker intensiteten av alterative degenerative prosesser opp til utseendet av fokalnekrose med en samtidig økning i den proliferative reaksjonen.

Strukturen av leveren parenchyma i denne perioden er maksimalt forstyrret på grunn av diskompleksering og uttalt dystrofiske forandringer i leverceller. I mer alvorlige tilfeller dominerer feltene til "opplyst" (ballong) celler og mange mummifiserte celler er funnet (Kaunsilmens kropp). Liten brennvidde eller fokal nekrose spredt gjennom lobule kan detekteres,

I hepatitt A, i motsetning til HBV, inflammatoriske og degenerative forandringer og proliferative lokalisert perifert fliker, som strekker seg mot sentrum, inn i parenchyma i en tynn mesh og spor. I de perifere sonene til lobulene er multinukleerte celler med en tendens til å danne symplastiske strukturer mulige: en typisk økning i antall plasmaceller

Gallekapillærer kan vises galle tromber, mulige spor av en grov og collagenization retikulære ramme, men likevel på periferien av lobules kan lagres med små nekrose av flerkjernede regenerere celler og spredning av falske gallegangene som bør betraktes som en manifestasjon av regenerasjon av leverparenchymet.

Under den fjerde uken forsvinner nekrotisk-dystrofiske forandringer i parenkymen, mesenkyminfiltrasjon reduseres betydelig. "Opplysning" av cytoplasma forsvinner helt (ballongdystrofi).

I den tidligere foci av nekrose er det zoner av sjeldne tilfeller - "defekter" av parenkymen. Fenomenet regenerering og restaurering dominerer.

Ifølge de fleste morfologer forsvinner alle inflammatoriske fenomener ved slutten av 5.-6. Uke av sykdommen, og ved slutten av 2-3-måneden er den patologiske prosessen i leveren med hepatitt A i det overveldende flertallet tilfeller fullført. Det kommer en restaurering av strukturen og funksjonen av leveren.

Graden av ødeleggende forandringer i leveren parenchyma tilsvarer alvorlighetsgraden av sykdommens kliniske manifestasjoner.

Av ekstrahepatiske endringer i hepatitt A er det registrert en økning i portal lymfeknuter og milt med retikulær hyperplasi av stroma og myelose av milten i milten. Det er også reaktive endringer fra retikuloendotelialsystemet i bukspyttkjertelen, nyrene og andre organer. Endringer er beskrevet fra siden av sentralnervesystemet.

Pasienter med mildere former av hepatitt A, som døde av årsaker uhells ble funnet i sentralnervesystemet sirkulasjonsforstyrrelser, endringer i endotelceller, serøs og sero-produktiv meningitt, degenerative forandringer i nervecellene.

Ifølge patologer forekommer CNS lesjonen med all virus hepatitt. I dette tilfellet uttrykkes virusets primære effekt på sentralnervesystemet primært av det vaskulære endotelet (venules). I nervecellene vises patologiske endringer av varierende alvorlighetsgrad, opp til nekrobiose av individuelle celler.

Synspunkten er uttrykt at endringer fra siden av sentralnervesystemet i viral hepatitt er analoge med hepatocerebralt syndrom ved hepatolentikulær degenerasjon.