Patogenese av hepatitt B

I patogenesen av hepatitt B kan man skille flere ledende lenker i den patogenetiske kjeden:

• innføring av patogeninfeksjonen;
• fiksering på hepatocytten og penetrasjon i cellen;
• multiplikasjon av viruset og "skyve" det på overflaten av hepatocytten og også inn i blodet;
• inkludering av immunologiske reaksjoner som er rettet mot å eliminere patogenet;
• immunokompleks skade på organer og systemer;
• dannelse av immunitet, frigjøring fra patogenet, utvinning.

Siden infeksjon med hepatitt B alltid oppstår parenteralt, kan vi anta at infeksjons øyeblikket nesten svarer til virusets penetrasjon i blodet. Forsøk på at noen forskere skal isolere i hepatitt B enteral og regional fase er dårlig jordet. Det er flere grunner til å tro at med blodet kommer viruset umiddelbart inn i leveren.

Tropisme av hepatitt B-virus i levervev i nærvær av på forhånd bestemt spesiell komposisjon av HBsAg-reseptoren - et polypeptid med en molekylvekt på 31 000 Ja (RZ1) med et albumin-bindende aktivitet. En lignende sone av albumin finnes på membranen av hepatocytter av menneskelig lever og sjimpanse enn i essens og bestemmes av tropismen av HBV til humant lever og sjimpanse.

Med inntrengning av viruset inn i hepatocytter frigis virus-DNA, som går inn i hepatocytter kjernen og som virker som et templat for syntese av nukleinsyrer, starter en serie påfølgende biologiske reaksjoner, som resultat blir viruset nucleocapsid montering. Nukleokapsid migrerer gjennom kjernemembranen i cytoplasma, hvor den endelige samlingen av danskpartikler - det totale hepatitt B-viruset - finner sted.

Det skal imidlertid bemerkes at når en hepatocyt er infisert, kan prosessen gå to måter - replikative og integrerende. I det første tilfellet utvikler et bilde av akutt eller kronisk hepatitt, og i andre tilfelle et virus som bærer.

Årsakene som forutbestemmer de to typer samspill av viralt DNA og hepatocyt er ikke nøyaktig etablert. Sannsynligvis er type respons genetisk bestemt.

Resultatet av interaksjonene blir replikative monteringsstrukturer korovskogo antigen (i kjernen) og den komplette montering av virus (i cytoplasma) etterfulgt av fremstilling av en komplett virus eller dens antigener på membranen eller på membranens struktur av hepatocytter.

Det antas at replikering av viruset ikke fører til celleskader på hepatocyttnivået, siden hepatitt B-viruset ikke har cytopatisk effekt. Denne situasjonen kan ikke anses som sikkert, siden den er basert på eksperimentelle data som, selv om det ikke er noe bevis for cytopatiske effekt av hepatitt B-virus, men som produseres i vevskultur, og kan derfor ikke fullt ut ekstrapoleres til den virale hepatitt B hos mennesker. I hvert fall krever spørsmålet om fraværet av lesjon av hepatocytter i replikasjonsfasen ytterligere studier.

Imidlertid, uavhengig av graden av interaksjon av viruset med cellen, i det følgende lever nødvendigvis inngår i immunpatologisk prosessen. Således hepatocytt skader på grunn av det faktum at ekspresjonen av virale antigener på membranen av hepatocytter og frigjøring av virale antigener i fri sirkulasjonskretsen er slått på hverandre følgende cellulære og humorale immunresponser rettet til slutt fjernelse av viruset yl organismen. Denne prosessen utføres i full overensstemmelse med de generelle mønstrene av immunresponsen i virusinfeksjoner. For eliminering av organismen inkluderer cytotoksiske cellulære responser mediert av forskjellige effektor celle klasser: K-celler, T-celler, naturlige dreperceller, makrofager. I løpet av disse reaksjonene er ødeleggelsen av infiserte hepatocytter, som er ledsaget av frigivelse av virale antigener (HBcAg, NVeAg, HBsAg), utløsning av antistoffsystemet, hvor spesifikke antistoffer som akkumuleres i blodet, særlig til kua - anti-HBc og e antigen - anti-HBE . Derfor utgivelsen av leverceller av viruset oppstår i løpet av hennes død på grunn av reaksjoner av mobilnettet cytolyse.

Samtidig binder spesifikke antistoffer som akkumulerer i blodet antigener av viruset, danner immunkomplekser fagocytosed av makrofager og utskilles av nyrene. Således kan det være forskjellige immunologiske kompleks lesjon som glomerulonefritt, arteritt, leddsmerter, utslett, og andre. Da medvirkning av spesifikke antistoffer blir renset organisme fra patogenet, og det er fullstendig gjenvinning.

I samsvar med det ovennevnte begrep patogenesen av hepatitt B alle mangfoldige kliniske varianter av sykdom tatt for å forklare funksjonene av interaksjonen av virus og immunceller underleverandører, med andre ord, kraften av immunresponsen for tilstedeværelse av virale antigener. Ifølge moderne ideer er styrken av immunresponsen genetisk bestemt og knyttet til histokompatibilitetsantigenene i første klasse HLA-locus.

Det er generelt antatt at i tilstander med tilstrekkelig immunrespons mot virusantigenene, er akutt hepatitt med et syklisk kurs og fullstendig utvinning klinisk utviklet. Med reduksjon av immunresponsen til antigenene som uttrykkes av viral immun-mediert cytolyse svakt, så er det ingen effektiv eliminering av infiserte leverceller, noe som fører til kliniske manifestasjoner bland med forlenget varighet av viruset og kan utvikler kronisk hepatitt. I dette tilfellet, tvert imot, i tilfellet med genetisk bestemt en sterk immunrespons og massive av infeksjon (blodoverføring) forårsaker utstrakt ødeleggelse sone leverceller, som tilsvarer klinisk alvorlig og ondartet form av sykdommen.

Den presenterte ordningen for hepatitt B-patogenesen er kjent for sin harmoni, men det er likevel en rekke ubestridelige og lite undersøkte øyeblikk i den.

Hvis vi følger konseptet med hepatitt B som en immunopatologisk sykdom, kan vi forvente en økning i cellulære cytotoksisitetsreaksjoner med en økning i alvorlighetsgraden av sykdommen. Imidlertid, i alvorlige former av indikatorer på cellulær immunitet kraftig redusert, inkludert flere toner faller, sammenlignet med de i friske barn, og indikator K-avhengig cellulær cytotoksisitet. Når en ondartet form under utvikling av en massiv levernekrose og hepatisk koma særlig markert fullstendig manglende evne til å sprenge transformasjon av lymfocytter under påvirkning fitogemattlyutinina, Staphylococcus endotoksin, og HBsAg. Videre er det ingen mulighet av leukocytter til å migrere i henhold til reaksjonen leukocyttvandring inhibering (RTML), og viste en dramatisk økning av membranpermeabilitet lymfocytter fra studier dem med en fluorescerende probe tetracyklin.

Dermed, hvis fluorescens indikatorer lymfocytter fra friske mennesker er 9,9 ± 2%, og med typisk hepatitt B med benign kurs de stiger til 22,3 ± 2,7%, da antallet av ondartede former som fluorescerer når lymfocytter i gjennomsnitt 63,5 ± 5,8%. Siden økning i permeabiliteten av cellemembraner entydig evaluert i litteraturen som en pålitelig indikator for funksjonssvikt, kan det konkluderes med at hepatitt B, spesielt i ondartet form, forekommer grov skade lymfocytter. Dette fremgår også av indeksene for K-celle cytotoksisk aktivitet. I alvorlige 1-2-ukers cytotoksisitet sykdom er 15,5 ± 8,8%, mens for en ondartet form første uken - 6,0 ± 2,6, på den andre - 22,0 ± 6,3% ved normen er 44,8 ± 2,6%.

De data som er angitt viser klart uttalte forstyrrelser i den cellulære immuniteten hos pasienter med alvorlig hepatitt B. Det er også klart at disse endringene forekomme en gang til, noe som resulterer i tap av immunkompetente celler av toksiske metabolitter og muligens sirkulerende immunkomplekser.

Studier har vist at pasienter med alvorlig hepatitt, spesielt i tilfelle av en massiv levernekrose, er blodserum en fallende titer HVsAg og NVeAg og samtidig begynner å bli påvist i høye titere av antistoff mot overflateantigenet, som er ganske uvanlig for en godartet form av sykdommen, når hvilken anti-HBV vises bare i sykdommens 3-5 måned.

Den raske forsvinning av hepatitt B-virusantigener med den samtidige opptreden av høye antivirale antistofftitere som antyder utstrakt dannelse av immunkomplekser og deres mulige involvering i patogenese av massive hepatisk nekrose.

Dermed trenger den faktiske materialer ikke tillate deg å unikt behandle hepatitt B bare fra standpunktet av immunpatologisk aggresjon. Og det er ikke bare det faktum at dette ikke er funnet at forholdet mellom dybden og omfanget av morfologiske endringer i leveren, på den ene side, og graden av cellulær immunitet faktorer - på den annen. I teorien kan dette faktum forklares senere studier av cellulær immunitet, immunceller når de utsettes for en kraftig toksiske effekter på grunn av økende funksjonell leversvikt. Du kan selvfølgelig anta at immun cytolyse av hepatocytter skjer i de tidligste stadier av infeksjon, kanskje til og med før utseendet av kliniske symptomer på alvorlig leversykdom. Det er imidlertid usannsynlig siden i pasienter med akutt (lyn) forløpet av sykdommen slik antagelse viste tilsvarende indekser av cellulær immunitet, og i tillegg, ble den morfologiske studier av levervev ikke funnet massiv lymfocyttinfiltrasjon samtidig detekteres kontinuerlig felt nekrotisk epitelet, uten tegn til resorpsjon og lymfatisk aggresjon.

Forklar det morfologiske bildet i akutt hepatitt bare fra selve immuncellens cytolyse er svært vanskelig, så i de tidlige verkene utelukket ikke den cytotoksiske effekten av hepatitt B-viruset.

For tiden er denne antagelsen ble delvis bekreftet ved oppdagelsen av hepatitt B-virus Studier har vist at hyppigheten av deteksjon av markører for hepatitt D er i direkte forhold til graden av sykdommen: mild form at de er funnet i 14%, moderat - 18 y, alvorlig - 30 ondartet - hos 52% av pasientene. Gitt at hepatitt D-viruset har nekrozogennym cytopatisk effekt, har det blitt fastslått at i utviklingen av fulminante former av hepatitt B-infeksjon av stor viktighet hepatittvirus B og D.

Patogenesen av hepatitt B kan bli representert som følger. Etter penetrering av hepatitt B-viruset i hepatocytter, induseres et immunologisk angrep på infiserte hepatocytter av T-killere som frigjør lymfotoksiner mot leverceller.

Intime mekanismer for hepatocyttskader i hepatitt B er ikke etablert til dags dato. Hovedrollen spilles av aktiverte prosesser av lipidperoksydasjon og lysosomale hydrolaser. Utgangspunktet kan være lymfotoksiner frigjort fra effektorceller når de kommer i kontakt med hepatocytter, men det er mulig at selve viruset kan være initiator for reoksidasjonsprosesser. I fremtiden utvikler den patologiske prosessen mest sannsynlig i følgende rekkefølge.

• Interaksjon av faktorer aggresjon (lymphotoxins eller virus) med biologiske makromolekyler (muligens med komponentene i det endoplasmatiske retikulum-membran, i stand til å ta del i en avgiftning prosess, ved analogi med andre skadelige stoffer, som er blitt vist i forbindelse med karbontetraklorid).
• Dannelse av frie radikaler, aktivering av lipidperoksidasjonsprosesser og økning i permeabiliteten av alle hepatocellulære membraner (cytolysesyndrom).
• Bevegelse langs den gradient av konsentrasjonen av biologisk aktive substanser - tapet av enzymer varierende subcellulær lokalisering, donators energi, kalium etc. Akkumulering av celler i natrium, kalsium, pH skifte mot den intracellulære acidose ..
• Aktivering og utbytte av lysosomale hydrolaser (RNA-ase, DNA-ase, katepsiner, etc.) med forfall av levercellen og frigivelse av autoantigener.
• Stimulering av immun T- og B-systemer med dannelsen av spesifikke T-lymfocytt-sensibilisering for hepatisk lipoprotein og protivopechenochnyh humoral autoantistoffdannelse.

I den foreslåtte ordningen patogenesen av hepatitt B som en utløsende faktor er de virale antigener som har intensive produkter ble observert i de tidligste stadier av sykdommen, og hele det akutte bortsett ondartede former hvor produksjon av virale antigener er nesten slutter ved tidspunktet for den massive hepatisk nekrose, som forutbestemmer rask reduksjon i viral replikasjon.

Det er også tydelig at virale antigener aktiverer immunsystemet T og B. Under denne prosessen er det et karakteristisk omfordeling av subpopulasjoner av T-lymfocytter rettet til organiseringen av en tilstrekkelig immunrespons, eliminering av infiserte hepatocytter, nøytralisering av virale antigener, og utvinning sanogenesis

Ved omsetningen av immunceller mot virale antigener på hepatocytter eller membraner i løpet av viral replikasjon i hepatocytter, er betingelser for aktivering av lipidperoksidasjon, kontrollen som er kjent, permeabiliteten av cellulære og subcellulære membraner

Fra dette perspektiv blir det forståelig at en så naturlig og svært karakteristisk for viral hepatitt fremkomst av cytolysesyndrom - økt permeabilitet av cellemembraner

Det endelige utfallet av cytolysesyndromet kan være en fullstendig dissosiasjon av oksidativ fosforylering, utløpet av cellematerialet, døden av den hepatiske parenchyma.

Men i overveiende tilfeller får disse prosessene ikke slik dødelig utvikling. Bare i ondartede former av sykdommen patologisk prosess finner sted som et snøskred, og irreversibelt, fordi det er massive angrep, merket immunsystemet, prosesserer overdreven aktivering overoxidation og lysosomale gidrodaz fenomener autoimmune aggresjon.

De samme mekanismer som observeres med en gunstig løpet av hepatitt B, den eneste funksjonen som de er implementert på et kvalitativt forskjellig nivå. I motsetning til de tilfeller av massiv hepatisk nekrose, med en gunstig klinisk forløp av infiserte hepatocytter, og således ha et areal immunpatologisk cytolyse mindre lipidperoksydasjon forsterkes er ikke så viktig, aktivering av de sure hydrolaser bare fører til begrenset autolyse med ubetydelig frigjøring av autoantigener, og følgelig uten massive selv aggresjon, dvs. Alle stadier av patogenesen med en gunstig kurs gjennomføres innenfor rammen av pågående strukturelle organisering av pas renhimy leveren og constrained beskyttelsessystemer (antioksidanter, inhibitorer, etc.) og derfor ikke har en slik en ødeleggende virkning.

Årsakene til symptomer på forgiftning i viral hepatitt er ikke fullt ut undersøkt. Forslaget om å skille mellom den såkalte primære eller virale, rus og sekundære (metabolske eller metabolske) kan betraktes som positiv, selv om dette ikke avslører den intime mekanismen for forekomsten av generisk toksisk syndrom. For det første har hepatittvirus ikke toksiske egenskaper, og for det andre, konsentrasjonen av mange metabolitter, er ikke alltid korrelert med alvorlighetsgraden av sykdommen og graden av symptomer på toksisose. Det er også kjent at konsentrasjonen av virale antigener ikke er strengt korrelert med alvorlighetsgraden av forgiftning. Omvendt, med økende alvorlighet av sykdommen og dermed øke graden av toksisitet, HBsAg-konsentrasjonen avtar, og er lavest i ondartede former på tidspunktet for dyp hepatisk koma. Imidlertid er frekvensen av deteksjon og titre av spesifikke antivirale antistoffer direkte avhengig av alvorlighetsgraden av sykdommen.

Rus vises ikke på tidspunktet for registrering av virale antigener, og sirkulasjonen periode av blodet antivirale IgM-antistoffer mot antigenet og antigen korovskomu system E. Når dessuten de tunge og spesielt ondartede danner en vesentlig del av pasientens blod til å synes til og med anti-HBs, som typisk aldri observert med milde og moderate former av sykdommen.

Den presenterte data gjør det mulig å konkludere med at syndromet toxicosis i viral hepatitt og hepatitt B i særdeleshet, oppstår ikke som et resultat av virale antigener i blodet og er en konsekvens av interaksjonen mellom virale antigener med antivirale IgM-antistoffer. Resultatet av slik interaksjon er, som kjent, dannelsen av immunkomplekser og muligens aktive giftige stoffer.

Symptomer på rusmiddel forekommer når immunforekomstene ser ut i fri sirkulasjon, men i fremtiden kan en slik sammenheng ikke spores.

En delvis forklaring på dette kan bli funnet i studien av sammensetningen av immunkomplekser. Hos pasienter med alvorlig blod sirkulere overveiende mellomstore systemer, og i sin sammensetning ved en høyde på toksiske syndrom dominert klasse antistoffene mens i nedgang, og kliniske manifestasjoner av gjenvinnings-systemer blir større, og de begynner å dominere sammensetningen av IgG-antistoffer.

De presenterte dataene gjelder mekanismer for utvikling av et toksisk syndrom i den første perioden av sykdommen, men med toksisose som forekommer i høyden av kliniske manifestasjoner, er de bare av delvis betydning og spesielt i utviklingen av leverkoma.

Ved hemokulturs metode ble det mulig å vise at i hepatitt B, akkumulerer blodet stadig toksiner frigjort fra det berørte nedfallende levervevet. Konsentrasjonen av disse toksinene er proporsjonal med alvorlighetsgraden av sykdommen, de er av protein-natur.

I perioden med konvalescens forekommer antistoffer mot denne toksinen i blodet; men i tilfelle av leverkoma, øker konsentrasjonen av toksinet i blodet sterkt, og antistoffer i blodet oppdages ikke.

Patomorfologi av hepatitt B

Av naturen av morfologiske forandringer er det tre former for akutt hepatitt B:

• syklisk form,
• massiv nekrose av leveren
• kolestatisk pericholangiolytisk hepatitt.

Når den sykliske form av hepatitt B degenerative, inflammatoriske og proliferative endringene var mer uttalt i lobules av sentrum, mens hepatitt A de befinner seg på omkretsen av skiver, sprer seg til sentrum. Disse forskjellene forklares av forskjellige måter å penetrere viruset i leverenes parenkyma. Hepatitt A-viruset inn i leveren via portvenen og strekker seg til sentrum av lobules, kommer inn i hepatitt B-viruset gjennom leverarterien og kapillærer forgrening jevnt forsyne alle segmenter, opp til deres senter.

Graden av tap av leveren parenchyma i de fleste tilfeller tilsvarer alvorlighetsgraden av de kliniske manifestasjoner av sykdommen. I milde former observeres fokal nekrose av hepatocytter, og for moderate og alvorlige former - zonal nekrose (med en tendens til fusjon og dannelse av bronekrose i alvorlige former for sykdommen).

De største morfologiske endringene i parenkymen observeres i høyden av kliniske manifestasjoner, som vanligvis faller sammen med det første tiåret av sykdommen. I løpet av 2. Og spesielt det tredje tiåret blir regenereringsprosesser intensivert. Ved denne tiden er nekrobiotiske endringer nesten helt forsvunnet, og prosessene for cellulær infiltrasjon med en langsom etterfølgende restaurering av strukturen av de hepatiske celleplatene begynner å dominere. Imidlertid oppnås fullstendig restaurering av strukturen og funksjonen til hepatisk parenchyma bare 3 til 6 måneder etter sykdomsutbruddet og ikke alle pasientene.

Den generelle arten av infeksjon i hepatitt B er bekreftet ved påvisning av HBsAg, ikke bare i hepatocytter, men også i nyrene, lungene, milt, bukspyttkjertelen, benmargceller, etc.

Cholestatisk (pericholangiolytisk) hepatitt er en spesiell form for sykdommen, hvor de største morfologiske forandringene oppdages fra de intrahepatiske galdekanaler, med et bilde av cholangiolitis og pericholangiolitis. Med kolestatisk form utvikler kolestase med forstørrelsen av gallekapillærene med stasis av galle i dem, med spredning av kolangiol og celle infiltrerer rundt dem. Leverceller med denne form for hepatitt er lett påvirket. Klinisk er sykdommen preget av et langvarig kurs med langvarig gulsott. Det er vist at årsaken til en så merkelig sykdom av sykdommen er den dominerende effekten av viruset på kolangiolens vegger med ubetydelig effekt på hepatocytter.