Patogenesen av bronkialastma

I følge moderne konsepter er det morfologiske grunnlaget for bronkial astma kronisk betennelse i bronkialveggen med en økning i antall aktiverte eosinofiler, mastceller, T-lymfocytter i bronkialslimhinnen, fortykkelse av basalmembranen og påfølgende utvikling av subepitelial fibrose. Som et resultat av disse inflammatoriske endringene utvikles bronkial hyperreaktivitet og bronkoobstruktivt syndrom.

Utviklingen av allergisk (atopisk, immunologisk) bronkial astma er forårsaket av en allergisk reaksjon av type I (umiddelbar allergisk reaksjon) ifølge Gell og Coombs, der IgE og IgG deltar. Denne prosessen forenkles av en mangel på lymfocytters T-suppressorfunksjon.

I patogenesen av allergisk bronkial astma skilles det mellom fire faser: immunologisk, patokjemisk, patofysiologisk og betinget refleks.

I den immunologiske fasen, under påvirkning av et allergen, utskiller B-lymfocytter spesifikke antistoffer, hovedsakelig tilhørende IgE-klassen (reagin-antistoffer). Dette skjer som følger.

Et allergen som har kommet inn i luftveiene blir fanget opp av en makrofag, bearbeidet (delt opp i fragmenter), bundet til klasse II glykoproteiner i det store histokompatibilitetskomplekset (HLA) og transportert til celleoverflaten av makrofagen. De beskrevne hendelsene kalles bearbeiding. Deretter presenteres komplekset "antigen + HLA klasse II molekyler" for T-hjelperlymfocytter (allergenspesifikke). Etter dette aktiveres en subpopulasjon av T-hjelpere (Th2), som produserer en rekke cytokiner involvert i implementeringen av en type I allergisk reaksjon:

• interleukiner 4, 5, 6 stimulerer proliferasjonen og differensieringen av B-lymfocytter, bytter syntesen av immunoglobuliner i B-lymfocytter til IgE og IgG4;
• interleukin-5 og GM-SF (granulocytmakrofagstimulerende faktor) - aktiverer eosinofiler.

Aktivering av Th2-subpopulasjonen og frigjøring av disse cytokinene fører til aktivering og syntese av IgE og IgG4 av B-lymfocytter, aktivering og differensiering av mastceller og eosinofiler.

De resulterende IgE- og IgG4-proteinene fikseres på overflaten av målceller av allergi I-orden (mastceller og basofiler) og II-orden (eosinofiler, nøytrofiler, makrofager, trombocytter) ved hjelp av cellulære Fc-reseptorer. De fleste mastceller og basofiler befinner seg i submukosallaget. Når de stimuleres av et allergen, øker antallet deres ti ganger.

Sammen med aktiveringen av Th2 hemmes funksjonen til subpopulasjonen av T-hjelperlymfocytter - Th. Som kjent er Ths hovedfunksjon utviklingen av forsinket hypersensitivitet (IV-type allergisk reaksjon i henhold til Gell og Coombs). Thl-lymfocytter utskiller gammainterferon, som hemmer syntesen av reaginer (IgE) av B-lymfocytter.

Det immunkjemiske (patokjemiske) stadiet kjennetegnes ved at når allergenet kommer inn i pasientens kropp igjen, interagerer det med reagin-antistoffer (primært IgE) på overflaten av allergimålcellene. Dette resulterer i degranulering av mastceller og basofiler, aktivering av eosinofiler med frigjøring av et stort antall allergi- og betennelsesmediatorer, som forårsaker utviklingen av det patofysiologiske stadiet av patogenesen.

Det patofysiologiske stadiet av bronkial astma er karakterisert ved utvikling av bronkospasme, slimhinneødem og infiltrasjon av bronkialveggen av cellulære elementer, betennelse og hypersekresjon av slim. Alle disse manifestasjonene av det patofysiologiske stadiet er forårsaket av påvirkningen av allergi- og betennelsesmediatorer som skilles ut av mastceller, basofiler, eosinofiler, trombocytter, nøytrofiler og lymfocytter.

I den patofysiologiske fasen skilles det mellom to faser: tidlig og sen.

Den tidlige fasen eller tidlige astmatiske reaksjonen kjennetegnes av utviklingen av bronkospasme, uttalt ekspiratorisk dyspné. Denne fasen begynner etter 1–2 minutter, når sitt maksimum etter 15–20 minutter og varer i omtrent 2 timer. Hovedcellene som er involvert i utviklingen av den tidlige astmatiske reaksjonen er mastceller og basofiler. Under degranuleringen av disse cellene frigjøres et stort antall biologisk aktive stoffer – mediatorer av allergi og betennelse.

Mastceller skiller ut histamin, leukotriener (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandin D og diverse proteolytiske enzymer. I tillegg til disse mediatorene skiller mastceller også ut interleukiner 3, 4, 5, 6, 7, 8, kjemotaktiske faktorer for nøytrofiler og eosinofiler, blodplateaktiverende faktor, granulocytt-makrofag-kolonistimulerende faktor og tumornekrosefaktor.

Degranulering av basofiler ledsages av frigjøring av histamin, leukotrien LTD4, eosinofil- og nøytrofilkjemotaktiske faktorer, blodplateaktiverende faktor, leukotrien B (forårsaker nøytrofilkjemotaksi), heparin og kallikrein (bryter ned kininogen for å danne bradykinin).

Den viktigste mekanismen for den tidlige astmatiske reaksjonen er bronkospasme, som er forårsaket av påvirkning av histaminmediatorer, et saktereagerende stoff som forårsaker anafylaksi, bestående av leukotrienene C4, D4, E4, prostaglandin D, bradykinin og blodplateaktiverende faktor.

Den sene astmatiske reaksjonen utvikler seg omtrent etter 4–6 timer, dens maksimale manifestasjoner oppstår etter 6–8 timer, og reaksjonens varighet er 8–12 timer. De viktigste patofysiologiske manifestasjonene av den sene astmatiske reaksjonen er betennelse, ødem i bronkialslimhinnen og hypersekresjon av slim. Mastceller, eosinofiler, nøytrofiler, makrofager, blodplater og T-lymfocytter, som akkumuleres i bronkialtreet under påvirkning av mediatorer og cytokiner som skilles ut av mastceller, deltar i utviklingen av den sene astmatiske reaksjonen. Mediatorer som skilles ut av disse cellene bidrar til utviklingen av inflammatoriske forandringer i bronkiene, den kroniske inflammatoriske prosessen og dannelsen av irreversible morfologiske forandringer under påfølgende eksaserbasjoner.

Nøkkelcellen i utviklingen av den sene astmatiske reaksjonen er eosinofilen. Den produserer et stort antall biologisk aktive stoffer:

• basisk protein - aktiverer mastceller, skader bronkialepitel;
• kationisk protein - aktiverer mastceller, skader bronkialepitel;
• eosinofilprotein X - har en nevrotoksisk effekt, hemmer lymfocyttkultur;
• blodplateaktiverende faktor - forårsaker spasmer i bronkiene og blodårene, hevelse i bronkialslimhinnen, hypersekresjon av slim, øker blodplateaggregering og induserer frigjøring av serotonin, aktiverer nøytrofiler og mastceller, og bidrar til mikrosirkulasjonsforstyrrelser;
• leukotrien C4 - forårsaker spasmer i bronkiene og blodårene, øker vaskulær permeabilitet;
• prostaglandin D2 og F2a - forårsaker bronkospasme, økt vaskulær permeabilitet og blodplateaggregering;
• prostaglandin E2 - forårsaker vasodilatasjon, hypersekresjon av slim, hemmer inflammatoriske celler;
• tromboksan A2 - forårsaker spasmer i bronkiene og blodårene, øker blodplateaggregeringen;
• kjemotaktisk faktor - forårsaker kjemotaksi av eosinofiler;
• cytokiner - granulocytt-makrofag-kolonistimulerende faktor (aktiverer inflammatoriske celler, fremmer differensiering av granulocytter); interleukin-3 (aktiverer inflammatoriske celler og differensiering av granulocytter); interleukin-8 (aktiverer kjemotaksi og degranulering av fanulocytter);
• proteolytiske enzymer (arylsulfatase, beta-glukuronidase - forårsaker hydrolyse av glykosaminoglykaner og glukuronsyre, kollagenase - forårsaker hydrolyse av kollagen);
• peroksidase - aktiverer mastceller.

Biologisk aktive stoffer som skilles ut av eosinofiler bidrar til utviklingen av bronkial spasme, alvorlig inflammatorisk prosess i dem, skade på bronkialepitelet, forstyrrelse av mikrosirkulasjon, hypersekresjon av slim og utvikling av bronkial hyperreaktivitet.

Alveolære og bronkiale makrofager spiller en viktig rolle i utviklingen av tidlige og sene astmatiske reaksjoner. Som et resultat av kontakt mellom allergener og Fc-reseptorer hos makrofager aktiveres de, noe som fører til produksjon av mediatorer - blodplateaktiverende faktor, leukotriener B4 (i små mengder C4 og D4), 5-HETE (5-hydroksyeikosotetraensyre - et produkt av lipoksygenase-oksidasjon av arakidonsyre), lysosomale enzymer, nøytrale proteaser, beta-glukuronidase, PgD2.

I de senere år har det blitt fastslått at celleadhesjon til endotelet spiller en viktig rolle i mekanismen for å tiltrekke eosinofiler og andre inflammatoriske celler til bronkiene. Adhesjonsprosessen er assosiert med tilstedeværelsen av adhesjonsmolekyler (E-selektin og intracellulær ICAM-1) på endotelceller, og tilsvarende reseptorer for adhesjonsmolekyler på eosinofiler og andre inflammatoriske celler. Ekspresjonen av adhesjonsmolekyler på endotelet forsterkes av virkningen av cytokiner - tumornekrosefaktor (TFN-alfa) og interleukin-4, som produseres av mastceller.

Det er nå kjent at bronkiepitelet i seg selv spiller en viktig rolle i utviklingen av betennelse i bronkiene og bronkospasme. Bronkiepitelet skiller ut proinflammatoriske cytokiner som fremmer inntreden av inflammatoriske celler i bronkiene og aktiverer T-lymfocytter og monocytter som er involvert i utviklingen av immunbetennelse. I tillegg produserer bronkiepitelet (i likhet med endotelet) endotel, som har en bronko- og vasokonstriktoreffekt. Sammen med dette produserer bronkiepitelet nitrogenoksid (NO), som har en bronkodilatoreffekt og funksjonelt balanserer virkningen av en rekke bronkokonstriktorfaktorer. Dette er sannsynligvis grunnen til at mengden NO øker betydelig i luften som pustes ut av en pasient med bronkial astma, som fungerer som en biologisk markør for denne sykdommen.

I utviklingen av allergisk bronkial astma spilles den ledende rollen av hyperproduksjon av IgE-antistoffklassen (IgE-avhengig bronkial astma). Imidlertid har 35 % av pasienter med bronkial astma, ifølge V.I. Pytskiy og A.A. Goryachkina (1987), økt produksjon av ikke bare IgE, men også IgG (IgE-IgG4-avhengig bronkial astma). Det er preget av sykdomsdebut i senere alder (over 40 år), langvarige anfall og lavere effektivitet av behandlingstiltakene.

Sjeldnere spiller den ledende rollen i patogenesen av allergisk bronkial astma den allergiske reaksjonen av Shtip (immunkomplekstype). I dette tilfellet dannes antistoffer, hovedsakelig tilhørende immunoglobuliner av klasse G og M. Deretter dannes et antigen-antistoffkompleks, hvis patofysiologiske effekt realiseres gjennom aktivering av komplement, frigjøring av lysosomale prageolytiske enzymer og mediatorer fra makrofager, nøytrofiler, blodplater, aktivering av kinin- og koagulasjonssystemer. Konsekvensen av disse prosessene er bronkospasme og utvikling av ødem og betennelse i bronkiene.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Nitrogenoksidets rolle i utviklingen av det patofysiologiske stadiet av bronkial astma

Nitrogenoksid (NO) er en endotelial avslappende faktor, og ved å aktivere guanylatcyklase og syntetisere cGMP forårsaker det avslapning av vaskulær glatt muskulatur og følgelig deres utvidelse. Nitrogenoksid dannes fra aminosyren arginin under påvirkning av enzymet NO-syntetase (NOS). Det finnes to isoformer av NO-syntetase - konstitutiv (cNOS) og induserbar (iNOS). Konstitutiv NOS (cNOS) er lokalisert i cytoplasmaet, er kalsium- og kalmodulinavhengig og fremmer frigjøring av en liten mengde NO i en kort periode.

Induserbar NOS (iNOS) er kalsium- og kalmodulinavhengig og fremmer syntesen av store mengder NO over lang tid. Den dannes i inflammatoriske celler som respons på endotoksiner og cytokiner.

Det er nå kjent at NO-syntase er tilstede i nevroner, endotelceller, hepatocytter, Kupffer-celler, fibroblaster, glatte myocytter, nøytrofiler og makrofager.

I lungene syntetiseres NO under påvirkning av cNOS i endotelcellene i lungearterien og -venen, i nevroner i det ikke-adrenerge ikke-kolinerge nervesystemet.

Under påvirkning av iNOS syntetiseres NO av makrofager, nøytrofiler, mastceller, endotel- og glatte muskelceller og bronkiale epitelceller.

NO i det bronkopulmonale systemet spiller følgende positive rolle:

• fremmer vasodilatasjon i lungekretsløpet, derfor motvirker økt NO-produksjon utviklingen av pulmonal hypertensjon ved kronisk obstruktiv lungesykdom;
• økt NO-produksjon fremmer bronkodilatasjon og forbedrer funksjonen til det bronkiale cilierte epitelet; NO regnes som en nevrotransmitter for bronkodilatornerver, som motvirker påvirkningen av bronkokonstriktornerver;
• deltar i ødeleggelsen av mikroorganismer og tumorceller;
• reduserer aktiviteten til inflammatoriske celler, hemmer blodplateaggregering, forbedrer mikrosirkulasjonen.

Sammen med dette kan NO spille en negativ rolle i det bronkopulmonale systemet.

INOS uttrykkes i luftveiene som respons på inflammatoriske cytokiner, endotoksiner, oksidanter, lungeirritanter (ozon, sigarettrøyk, etc.). Nitrogenoksidet som produseres under påvirkning av iNOS interagerer med produktet av delvis oksygenreduksjon akkumulert på betennelsesstedet - superoksid. Som et resultat av slik interaksjon dannes mediatoren peroksynitritt, som forårsaker skade på celler, proteiner, lipider i cellemembraner, skader det vaskulære epitelet, øker blodplateaggregeringen og stimulerer den inflammatoriske prosessen i det bronkopulmonale systemet.

Ved bronkial astma øker iNOS-aktiviteten, NO-innholdet i bronkialepitelet øker, og konsentrasjonen av NO i utåndet luft øker. Intensiv NO-syntese under påvirkning av iNOS kan spille en rolle i dannelsen av bronkial obstruksjon hos pasienter med moderate og alvorlige former for bronkial astma.

Forhøyede nivåer av nitrogenoksid i utåndet luft er en biologisk markør for bronkial astma.

Patogenesen til infeksjonsavhengig bronkial astma

I rapporten «Bronkial astma. Global strategi. Behandling og forebygging» (WHO, National Heart, Lung and Blood Institute, USA), i den russiske konsensusen om bronkial astma (1995), i det nasjonale russiske programmet «Bronkial astma hos barn» (1997) vurderes luftveisinfeksjoner som faktorer som bidrar til forekomst eller forverring av bronkial astma. Samtidig foreslår den ledende spesialisten innen bronkial astma, professor G.B. Fedoseyev, å skille mellom en separat klinisk og patogenetisk variant av sykdommen - infeksjonsavhengig bronkial astma. Dette er først og fremst begrunnet fra et praktisk synspunkt, siden det ofte ikke bare er de første kliniske manifestasjonene eller forverringene av bronkial astma som er forbundet med påvirkningen av infeksjon, men også en betydelig forbedring av pasientenes tilstand oppstår etter eksponering for det smittsomme agensen.

Følgende mekanismer er involvert i patogenesen til den infeksjonsavhengige varianten av bronkial astma:

1. forsinket hypersensitivitet, der T-lymfocytter spiller hovedrollen i utviklingen. Ved gjentatt kontakt med et smittsomt allergen blir de hypersensitiverte og fører til frigjøring av langsomtvirkende mediatorer: nøytrofile kjemotaktiske faktorer, eosinofiler, lymfotoksin, blodplateaggregeringsfaktor. Forsinketvirkende mediatorer forårsaker frigjøring av prostaglandiner (PgD2, F2a, leukotriener (LTC4, LTD4, LTK4), etc.) i målceller (mastceller, basofiler, makrofager), noe som resulterer i bronkospasme. I tillegg dannes et inflammatorisk infiltrat rundt bronkiene som inneholder nøytrofiler, lymfocytter og eosinofiler. Dette infiltratet er en kilde til umiddelbare mediatorer (leukotriener, gastramin), som forårsaker bronkial spasme og betennelse. Proteiner som direkte skader det cilierte epitelet i bronkiene, frigjøres også fra eosinofilgranulene, noe som kompliserer evakueringen av sputum;
2. en umiddelbar allergisk reaksjon med dannelse av IgE-reagin (ligner på atopisk astma). Den utvikler seg sjelden, i de tidlige stadiene av infeksjonsavhengig bronkial astma, hovedsakelig ved sopp- og neisserial astma, samt ved respiratorisk syncytialinfeksjon, pneumokokkinfeksjon og hemofil bakterieinfeksjon;
3. ikke-immunologiske reaksjoner - skade på binyrene av toksiner og en reduksjon i glukokortikoidfunksjon, forstyrrelse av funksjonen til det cilierte epitelet og en reduksjon i aktiviteten til beta2-adrenerge reseptorer;
4. aktivering av komplement via alternative og klassiske signalveier med frigjøring av C3- og C5-komponenter, som forårsaker frigjøring av andre mediatorer fra mastceller (ved pneumokokkinfeksjon);
5. frigjøring av histamin og andre mediatorer av allergi og betennelse fra mastceller og basofiler under påvirkning av peptidglykaner og endotoksiner fra mange bakterier, samt ved en lektinmediert mekanisme;
6. syntese av histamin av Haemophilus influenzae ved bruk av histidindekarboksylase;
7. skade på bronkieepitelet med tap av utskillelse av bronkodilatorfaktorer og produksjon av proinflammatoriske mediatorer: interleukin-8, tumornekrosefaktor, etc.

Patogenesen av glukokortikoidvarianten av bronkial astma

Glukokortikoidmangel kan være en av årsakene til utvikling eller forverring av bronkial astma. Glukokortikoidhormoner har følgende effekt på bronkienes tilstand:

• øke antallet og følsomheten til beta-adrenerge reseptorer for adrenalin og følgelig øke dens bronkodilaterende effekt;
• hemme degranuleringen av mastceller og basofiler og frigjøringen av histamin, leukotriener og andre mediatorer av allergi og betennelse;
• er fysiologiske antagonister av bronkokonstriktoriske stoffer, hemmer produksjonen av endotelin-1, som har en bronkokonstriktorisk og proinflammatorisk effekt, og forårsaker også utvikling av subepitelial fibrose;
• redusere syntesen av reseptorer som den bronkokonstriktive effekten av substans P utføres gjennom;
• aktivere produksjonen av nøytral endopeptidase, som ødelegger bradykinin og endotelin-1;
• hemme uttrykket av adhesjonsmolekyler (ICAM-1, E-selektin);
• redusere produksjonen av proinflammatoriske cytokiner (interleukiner 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, tumornekrosefaktor a) og aktivere syntesen av cytokiner som har en antiinflammatorisk effekt (interleukin 10);
• hemme dannelsen av arakidonsyremetabolitter - bronkokonstriktorprostaglandiner;
• gjenopprette strukturen til skadet bronkialepitel og undertrykke utskillelsen av det inflammatoriske cytokinet interleukin-8 og vekstfaktorer (blodplate-, insulinlignende, fibroblastaktiverende, etc.) fra bronkialepitelet.

På grunn av de ovennevnte egenskapene hemmer glukokortikoider utviklingen av betennelse i bronkiene, reduserer hyperreaktiviteten deres og har en antiallergisk og antiastmatisk effekt. Tvert imot kan glukokortikoidmangel i noen tilfeller ligge til grunn for utviklingen av bronkial astma.

Følgende mekanismer for dannelse av glukokortikoidmangel ved bronkial astma er kjente:

• forstyrrelse av kortisolsyntese i den fascikulære sonen i binyrebarken under påvirkning av langvarig rus og hypoksi;
• forstyrrelse av forholdet mellom de viktigste glukokortikoidhormonene (reduksjon i syntesen av kortisol og økning i kortikosteron, som har mindre uttalte antiinflammatoriske egenskaper sammenlignet med kortisol);
• økt binding av kortisol til plasmatranskortin og dermed en reduksjon i den frie, biologisk aktive fraksjonen;
• en reduksjon i antall eller følsomhet av membranreseptorer for kortisol i bronkiene, noe som naturlig reduserer effekten av glukokortikoider på bronkiene (en tilstand av kortisolresistens);
• sensibilisering for hormoner i hypothalamus-hypofysen-binyresystemet med produksjon av IgE-antistoffer mot ACTH og kortisol;
• en økning i følsomhetsterskelen til hypothalamus- og hypofysecellene til den regulatoriske effekten (i henhold til tilbakekoblingsprinsippet) av kortisolnivået i blodet, som ifølge VI Trofimov (1996) i de tidlige stadiene av sykdommen fører til stimulering av syntesen av glukokortikoider av binyrebarken, og med utviklingen av bronkial astma - til uttømming av reservekapasiteten til glukokortikoidfunksjonen;
• undertrykkelse av glukokortikoidfunksjonen i binyrene på grunn av langvarig behandling av pasienter med glukokortikoidlegemidler.

Glukokortikoidmangel fremmer utviklingen av betennelse i bronkiene, deres hyperreaktivitet og bronkospasme, noe som fører til dannelse av kortikosteroidavhengighet (kortikosteroidavhengig bronkial astma). Det skilles mellom kortikosteroidsensitiv og kortikosteroidresistent kortikosteroidavhengig bronkial astma.

Ved kortikosensitiv bronkial astma kreves lave doser systemiske eller inhalerte glukokortikoider for å oppnå og opprettholde remisjon. Ved kortikoresistent bronkial astma oppnås remisjon med høye doser systemiske glukokortikoider. Kortikoresistent astma bør vurderes når FEV1 øker med mindre enn 15 % sammenlignet med initialverdien etter en syv dagers behandling med prednisolon i en dose på 20 mg/dag.

Patogenesen av den dysovariære formen for bronkial astma

Det er nå velkjent at mange kvinner opplever en kraftig forverring av bronkial astma (kvelningsanfall kommer tilbake og forverres) før eller under menstruasjon, noen ganger i de siste dagene av menstruasjonen. Progesterons og østrogeners innflytelse på bronkial tonus og bronkial åpenhet er fastslått:

• progesteron stimulerer beta2-adrenerge reseptorer i bronkiene og syntesen av prostaglandin E, som forårsaker en bronkodilaterende effekt;
• østrogener hemmer aktiviteten til acetylkolinesterase, og øker dermed nivået av acetylkolin, som stimulerer acetylkolinreseptorer i bronkiene og forårsaker bronkospasme;
• østrogener stimulerer aktiviteten til slimhinneceller i bronkiene og forårsaker hypertrofi, noe som fører til hyperproduksjon av slim og forverring av bronkial åpenhet;
• østrogener øker frigjøringen av histamin og andre biologiske stoffer fra eosinofiler og basofiler, noe som forårsaker bronkospasme;
• østrogener øker syntesen av PgF2a, som har en bronkokonstriktoreffekt;
• østrogener øker bindingen av kortisol og progesteron til plasmatranskortin, noe som fører til en reduksjon i den frie fraksjonen av disse hormonene i blodet og følgelig en reduksjon i deres bronkodilaterende effekt;
• Østrogener reduserer aktiviteten til beta-adrenerge reseptorer i bronkiene.

Dermed fremmer østrogener bronkokonstriksjon, mens progesteron fremmer bronkodilatasjon.

Ved den dysovarielle patogenetiske varianten av bronkial astma observeres en reduksjon i blodnivået av progesteron i den andre fasen av menstruasjonssyklusen og en økning i østrogen. De indikerte hormonelle endringene fører til utvikling av bronkial hyperreaktivitet og bronkospasme.

Patogenesen av alvorlig adrenerg ubalanse

Adrenerg ubalanse er en forstyrrelse av forholdet mellom beta- og alfa-adrenoreseptorer i bronkiene med en overvekt av alfa-adrenoreseptoraktivitet, noe som forårsaker utvikling av bronkospasme. I patogenesen av adrenerg ubalanse er blokade av alfa-adrenoreseptorer og økt følsomhet av alfa-adrenoreseptorer viktig. Utviklingen av adrenerg ubalanse kan være forårsaket av medfødt inferioritet av beta2-adrenoreseptorer og adenylatcyklase-3',5'-cAMP-systemet, deres forstyrrelse under påvirkning av virusinfeksjon, allergisk sensibilisering, hypoksemi, endringer i syre-base-balansen (acidose), overdreven bruk av sympatomimetika.

Patogenesen til den nevropsykiske varianten av bronkial astma

En nevropsykiatrisk patogenetisk variant av bronkial astma kan diskuteres dersom nevropsykiatriske faktorer er årsaken til sykdommen og også pålitelig bidrar til dens forverring og kroniske tilstand. Psykoemosjonelle stressfaktorer påvirker bronkienes tonus gjennom det autonome nervesystemet (om det autonome nervesystemets rolle i reguleringen av bronkial tonus). Under påvirkning av psykoemosjonelt stress øker bronkienes følsomhet for histamin og acetylkolin. I tillegg forårsaker emosjonelt stress hyperventilering, stimulering av irritasjonsreseptorer i bronkiene ved plutselig dypt pust, hosting, latter, gråt, noe som fører til refleksspasmer i bronkiene.

A. Yu. Lototsky (1996) identifiserer fire typer nevropsykiske mekanismer for patogenesen av bronkial astma: hysterisk-lignende, nevrasthenisk-lignende, psykasthenisk-lignende, shunt.

I den hysteriske varianten er utviklingen av et anfall av bronkial astma en viss måte å tiltrekke seg andres oppmerksomhet og frigjøre seg fra en rekke krav, forhold og omstendigheter som pasienten anser som ubehagelige og byrdefulle for seg selv.

I den nevrasteniske varianten dannes en intern konflikt på grunn av avviket mellom pasientens evner som individ og de økte kravene til seg selv (dvs. et slags uoppnåelig ideal). I dette tilfellet blir et anfall av bronkial astma en slags rettferdiggjøring for ens egen fiasko.

Den psykoasteniske varianten kjennetegnes av at et anfall av bronkial astma oppstår når det er nødvendig å ta en alvorlig, ansvarlig beslutning. Pasientene er engstelige og ute av stand til å ta uavhengige beslutninger. Utviklingen av et astmaanfall i denne situasjonen ser ut til å befri pasienten fra en ekstremt vanskelig og ansvarlig situasjon for ham.

Shuntvarianten er typisk for barn og lar dem unngå konfrontasjon med konflikter i familien. Når foreldre krangler, distraherer utviklingen av et astmaanfall hos et barn foreldrene fra å avklare forholdet, da det flytter oppmerksomheten deres til barnets sykdom, som samtidig får maksimal oppmerksomhet og omsorg for seg selv.

Patogenesen til den holtergiske varianten

Den kolinerge varianten av bronkial astma er en form for sykdommen som oppstår på grunn av økt tonus i vagusnerven mot bakgrunn av metabolske forstyrrelser i den kolinerge mediatoren - acetylkolin. Denne patogenetiske varianten observeres hos omtrent 10 % av pasientene. I dette tilfellet observeres en økning i nivået av acetylkolin og en reduksjon i acetylkolinesterase - et enzym som inaktiverer acetylkolin - i pasientenes blod; dette er ledsaget av en ubalanse i det autonome nervesystemet med en overvekt av tonus i vagusnerven. Det skal bemerkes at et høyt nivå av acetylkolin i blodet observeres hos alle pasienter med bronkial astma under en eksaserbasjon, men hos pasienter med den kolinerge varianten av sykdommen er acetylkolinemi mye mer uttalt, og den vegetative og biokjemiske statusen (inkludert nivået av acetylkolin i blodet) normaliseres ikke selv i remisjonsfasen.

I den kolinerge varianten observeres også følgende viktige patogenetiske faktorer:

• økt følsomhet av effektorreseptorene i vagusnerven og kolinerge reseptorer for mediatorer av betennelse og allergi med utvikling av bronkial hyperreaktivitet;
• eksitasjon av M1-kolinerge reseptorer, noe som forbedrer forplantningen av impulser langs vagusnervens refleksbue;
• en reduksjon i hastigheten på acetylkolin-inaktivering, akkumulering i blod og vev, og overeksitasjon av den parasympatiske delen av det autonome nervesystemet;
• redusert aktivitet av M2-kolinerge reseptorer (normalt hemmer de frigjøringen av acetylkolin fra grenene av vagusnerven), noe som bidrar til bronkokonstriksjon;
• økning i antall kolinerge nerver i bronkiene;
• økt aktivitet av kolinerge reseptorer i mastceller, slimete og serøse celler i bronkialkjertlene, som er ledsaget av uttalt hyperkrini - hypersekresjon av bronkialslim.

Patogenesen av "aspirin" bronkial astma

Bronkial astma med "aspirin" er en klinisk og patogenetisk variant av bronkial astma forårsaket av intoleranse mot acetylsalisylsyre (aspirin) og andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler. Forekomsten av aspirin-astma blant pasienter med bronkial astma varierer fra 9,7 til 30 %.

Grunnlaget for "aspirin"-astma er en forstyrrelse i arakidonsyremetabolismen under påvirkning av aspirin og andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler. Etter administrering dannes leukotriener fra arakidonsyren i cellemembranen på grunn av aktivering av 5-lipoksygenase-veien, noe som forårsaker bronkospasme. Samtidig undertrykkes cyklooksygenase-veien for arakidonsyremetabolismen, noe som fører til en reduksjon i dannelsen av PgE (utvider bronkiene) og en økning i PgF2 (sammentrekning av bronkiene). "Aspirin"-astma er forårsaket av aspirin, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (indometacin, brufen, voltaren, etc.), baralgin, andre medisiner som inneholder acetylsalisylsyre (teofedrin, citramon, asfen, askofen), samt produkter som inneholder salisylsyre (agurker, sitrusfrukter, tomater, forskjellige bær) eller gule fargestoffer (tartrazin).

Blodplater spiller en viktig rolle i utviklingen av «aspirinastma». Pasienter med «aspirin»-astma har økt blodplateaktivitet, noe som forverres av tilstedeværelsen av acetylsalisylsyre.

Aktivering av blodplater ledsages av økt aggregering, økt frigjøring av serotonin og tromboksan fra dem. Begge disse stoffene forårsaker utvikling av bronkial spasme. Under påvirkning av overskudd av serotonin øker utskillelsen av bronkialkjertler og ødem i bronkialslimhinnen, noe som bidrar til utvikling av bronkial obstruksjon.

Primær endret bronkial reaktivitet

Primær endret bronkial reaktivitet er en klinisk og patogenetisk variant av bronkial astma som ikke er relatert til de ovennevnte variantene og er preget av forekomsten av astmaanfall under fysisk anstrengelse, innånding av kald luft, værendringer og fra sterke lukter.

Som regel er et anfall av bronkial astma, som oppstår ved innånding av kald luft, irritanter og sterkt luktende stoffer, forårsaket av eksitasjon av ekstremt reaktive irritasjonsreseptorer. Ved utvikling av bronkial hyperreaktivitet er en økning i interepiteliale rom av stor betydning, noe som letter passasjen av forskjellige kjemiske irritanter fra luften gjennom dem, noe som forårsaker degranulering av mastceller, frigjøring av histamin, leukotriener og andre bronkospastiske stoffer fra dem.

Patogenesen til treningsindusert astma

Treningsutløst astma er en klinisk og patogenetisk variant av bronkial astma som er karakterisert ved forekomst av astmaanfall under påvirkning av submaksimal fysisk anstrengelse; i dette tilfellet er det ingen tegn på allergi, infeksjon eller dysfunksjon i det endokrine og nervesystemet. VI Pytsky et al. (1999) indikerer at det er mer korrekt å ikke snakke om treningsindusert astma, men om "post-anstrengelsesbronkospasme", fordi denne varianten av bronkoobstruksjon sjelden forekommer isolert og observeres som regel ikke under, men etter at fysisk anstrengelse er avsluttet.

De viktigste patogenetiske faktorene for treningsindusert astma er:

• hyperventilering under fysisk anstrengelse; som et resultat av hyperventilering oppstår det tap av respirasjonsvarme og væske, bronkialslimhinnen avkjøles, hyperosmolaritet av bronkialsekresjoner utvikles; mekanisk irritasjon av bronkiene oppstår også;
• irritasjon av vagusnervereseptorene og en økning i tonen, utvikling av bronkokonstriksjon;
• degranulering av mastceller og basofiler med frigjøring av mediatorer (histamin, leukotriener, kjemotaktiske faktorer og andre), noe som forårsaker spasmer og betennelse i bronkiene.

Sammen med de ovennevnte bronkokonstriktormekanismene fungerer også en bronkodilaterende mekanisme - aktivering av det sympatiske nervesystemet og frigjøring av adrenalin. Ifølge S. Godfrey (1984) har fysisk aktivitet to motsatte effekter rettet mot den glatte muskulaturen i bronkiene: utvidelse av bronkiene som følge av aktivering av det sympatiske nervesystemet og hyperkatekolaminemi og innsnevring av bronkiene som følge av frigjøring av mediatorer fra mastceller og basofiler. Under fysisk aktivitet dominerer de sympatiske bronkodilaterende effektene. Den bronkodilaterende effekten er imidlertid kortvarig - 1-5 minutter, og kort tid etter at belastningen er avsluttet, kommer mediatorenes virkning i forgrunnen, og bronkospasme utvikles. Inaktivering av mediatorer skjer omtrent etter 15-20 minutter.

Når mediatorer frigjøres, reduserer mastcellene kraftig evnen til å frigjøre dem ytterligere – mastcellenes ildfasthet setter inn. Halveringstiden for mastceller for å syntetisere halvparten av mengden mediatorer i dem er omtrent 45 minutter, og fullstendig forsvinning av ildfasthet skjer etter 3–4 timer.

Patogenesen til den autoimmune varianten av bronkial astma

Autoimmun bronkial astma er en form for sykdommen som utvikler seg som følge av sensibilisering for antigener i det bronkopulmonale systemet. Som regel er denne varianten et stadium med videre progresjon og forverring av forløpet av allergisk og infeksjonsavhengig bronkial astma. Autoimmune reaksjoner legges til de patogenetiske mekanismene til disse formene. Ved autoimmun bronkial astma oppdages antistoffer (antinukleære, antipulmonale, mot glatt muskulatur i bronkiene, mot beta-adrenerge reseptorer i bronkialmuskulaturen). Dannelsen av immunkomplekser (autoantigen + autoantistoff) med aktivering av komplement fører til immunkompleksskade i bronkiene (allergisk reaksjon type III i henhold til Cell og Coombs) og beta-adrenerg blokade.

Det er også mulig å utvikle type IV allergiske reaksjoner - samspillet mellom et allergen (autoantigen) og sensibiliserte T-lymfocytter som utskiller lymfokiner med eventuell utvikling av betennelse og bronkial spasme.

Mekanismer for bronkospasme

Bronkialmuskulaturen er representert av glatte muskelfibre. Myofibriller inneholder proteiner som aktin og myosin; når de samhandler med hverandre og danner et aktin+myosin-kompleks, trekker bronkialmyofibriller seg sammen - bronkospasme. Dannelse av aktin+myosin-komplekset er bare mulig i nærvær av kalsiumioner. Muskelceller inneholder den såkalte "kalsiumpumpen", som gjør at Ca ^++- ioner kan bevege seg fra myofibriller til det sarkoplasmatiske retikulum, noe som fører til utvidelse (avslapning) av bronkiene. "Kalsiumpumpens" arbeid reguleres av konsentrasjonen av to intracellulære nukleotider som virker antagonistisk:

• syklisk adenosinmonofosfat (cAMP), som stimulerer den reverserte strømmen av Ca ^++- ioner fra myofibriller inn i det sarkoplasmatiske retikulum og forbindelsen med det, som et resultat av at aktiviteten til calmodulin hemmes, aktin+myosin-komplekset ikke kan dannes, og avslapning av bronkiene oppstår;
• syklisk guanosinmonofosfat (cGMP), som hemmer arbeidet til «kalsiumpumpen» og tilbakeføringen av Ca ^++- ioner fra myofibriller til det sarkoplasmatiske retikulum, mens aktiviteten til kalmodulin øker, strømmen av Ca ⁺⁺ til aktin og myosin øker, aktin+myosin-komplekset dannes, og bronkiene trekker seg sammen.

Dermed avhenger tonusen i bronkialmusklene av tilstanden til cAMP og cGMP. Dette forholdet reguleres av nevrotransmittere (nevromediatorer) i det autonome nervesystemet, aktiviteten til de tilsvarende reseptorene på membranen til bronkiale glatte muskelceller og enzymene adenylatcyklase og guanylatcyklase, som stimulerer dannelsen av henholdsvis cAMP og cGMP.

Det autonome nervesystemets rolle i reguleringen av bronkial tonus og utviklingen av bronkospasme

Følgende deler av det autonome nervesystemet spiller en viktig rolle i reguleringen av bronkial tonus og utviklingen av bronkospasme:

• det kolinerge (parasympatiske) nervesystemet;
• adrenergt (sympatisk) nervesystem;
• ikke-adrenerg ikke-kolinerg nervesystem (NANC).

Rollen til det kolinerge (parasympatiske) nervesystemet

Vagusnerven spiller en viktig rolle i utviklingen av bronkospasme. Nevrotransmitteren acetylkolin frigjøres i endene av vagusnerven, som samhandler med de tilsvarende kolinerge (muskariniske) reseptorene, guanylatcyklase aktiveres, og glatte muskler trekker seg sammen, og bronkospasme utvikles (mekanismen er beskrevet ovenfor). Bronkokonstriksjon forårsaket av vagusnerven er av største betydning for store bronkier.

Rollen til det adrenerge (sympatiske) nervesystemet

Det er kjent at sympatiske nervefibre hos mennesker ikke finnes i den glatte muskulaturen i bronkiene, men i blodårene og kjertlene i bronkiene. Nevrotransmitteren til adrenerge (sympatiske) nerver er noradrenalin, som dannes i adrenerge synapser. Adrenerge nerver kontrollerer ikke direkte den glatte muskulaturen i bronkiene. Det er generelt akseptert at katekolaminer som sirkulerer i blodet - adrenomimetika (noradrenalin og adrenalin dannet i binyrene) spiller en betydelig rolle i reguleringen av bronkial tonus.

De utøver sin innflytelse på bronkiene gjennom alfa- og beta-adrenerge reseptorer.

Aktivering av alfa-adrenerge reseptorer forårsaker følgende effekter:

• sammentrekning av glatte muskler i bronkiene;
• reduksjon av hyperemi og hevelse i bronkialslimhinnen;
• innsnevring av blodårer.

Aktivering av beta2-adrenerge reseptorer fører til:

• avslapning av glatte bronkialmuskulatur (gjennom økt adenylatcyklaseaktivitet og økt cAMP-dannelse, som angitt ovenfor);
• økning i mukociliær clearance;
• utvidelse av blodårer.

Sammen med den viktige rollen adrenerge mediatorer spiller i bronkial dilatasjon, er det adrenerge nervesystemets egenskap til å hemme den presynaptiske frigjøringen av acetylkolin og dermed forhindre vagal (kolinerg) sammentrekning av bronkiene av stor betydning.

Rollen til det ikke-adrenerge ikke-kolinerge nervesystemet

I bronkiene, sammen med det kolinerge (parasympatiske) og adrenerge (sympatiske) nervesystemet, finnes det et ikke-adrenergt ikke-kolinergt nervesystem (NANC), som er en del av det autonome nervesystemet. Fibrene i NANC-nervene passerer gjennom vagusnerven og frigjør en rekke nevrotransmittere som påvirker tonusen i bronkialmusklene gjennom aktivering av de tilsvarende reseptorene.

Reseptorer i bronkiene	Effekt på glatt muskulatur i bronkiene
Strekkreseptorer (aktivert ved dyp innånding)	Bronkodilatasjon
Irriterende reseptorer (hovedsakelig i store bronkier)	Bronkokonstriksjon
Kolinerge reseptorer	Bronkokonstriksjon
Beta2-adrenerge reseptorer	Bronkodilatasjon
Alfa-adrenerge reseptorer	Bronkokonstriksjon
H1-histaminreseptorer	Bronkokonstriksjon
VIP-reseptorer	Bronkodilatasjon
Peptid-histidin-metionin-reseptorer	Bronkodilatasjon
Nevropeptid P-reseptorer	Bronkokonstriksjon
Neurokinin A-reseptorer	Bronkokonstriksjon
Neurokinin B-reseptorer	Bronkokonstriksjon
Kalsitoninlignende peptidreseptorer	Bronkokonstriksjon
Leukotrienreseptorer	Bronkokonstriksjon
PgD2- og PgF2a-reseptorer	Bronkokonstriksjon
PgE-reseptorer	Bronkodilatasjon
PAF-reseptorer (blodplateaktiverende faktorreseptorer)	Bronkokonstriksjon
Serotonerge reseptorer	Bronkokonstriksjon
Adenosinreseptorer type I	Bronkokonstriksjon
Adenosinreseptorer type II	Bronkodilatasjon

Tabellen viser at den viktigste bronkodilaterende mediatoren i NANH-systemet er vasoaktivt intestinalt polypeptid (VIP). Den bronkodilaterende effekten av VIP oppnås ved å øke nivået av cAMP. Murray (1997) og Gross (1993) tillegger den viktigste betydningen til forstyrrelsen av reguleringen på NANH-systemets nivå i utviklingen av bronkial obstruksjonssyndrom.