Parkinsons sykdom: behandling

Parkinsons sykdom kan behandles ved å erstatte eller erstatte mangelen på dopamin i hjernen. I et tidlig stadium med det vanlige inntaket av dopaminreseptoragonister eller dopaminprecursor levodopa (L-DOPA), er det mulig å eliminere symptomer nesten fullstendig.

[1], [2], [3], [4], [5]

Symptomatisk behandling av Parkinsons sykdom

For tiden, for behandling av Parkinsons sykdom, brukes både standard levodopa-preparater og medholdende legemidler, forskjellig i oppløsningsgraden i magen. Å åpne gatekeeperens ventil åpner veien for at stoffet kommer inn i tynntarmen, hvor absorpsjonen finner sted. Absorption av levodopa i blodet gir et spesielt transportsystem for nøytrale og aromatiske aminosyrer. I denne forbindelse kan mat som er rik på protein, gjøre det vanskelig å absorbere levodopa fra tarmen. Blood-hjernebarrieren av levodopa blir også overvunnet av et spesielt transportsystem. Således, nøytrale aminosyrer, ikke bare i tynntarm, men også i blodet, reduserer akkumuleringen av levodopa i hjernen.

På et tidlig stadium av Parkinsons sykdom terapeutiske respons på levodopa avhenger lite av ankomstrate av levodopa i hjernen som dopamin, dannet fra tidligere mottatte levodopa, akkumuleres det hos de overlevende dopaminerge terminaler og fordeles etter behov. På et senere stadium pasienter som utvikler svingninger (svingninger) ved begynnelsen av denne handlingen doser forbedrer tilstanden til pasienten, og ved slutten av dens gyldighet symptomer øker på nytt (fenomenet "end of dose uttømming action"). Endringen i effekten av levodopa på et sent stadium synes å være forbundet med et progressivt tap av presynaptiske dopaminerge endinger. På et tidlig stadium av Parkinsons sykdom dopaminerge resterende avslutninger sannsynligvis nok til å akkumulere den nødvendige mengden av dopamin og fordele den til å passe til behovene til nerveceller. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, blir de dopaminerge endene for små, og de kan ikke sørge for akkumulering av dopamin. Derfor reflekterer den kliniske effekten bare umiddelbar virkning av levodopa. Fenomenet med "end of dose uttømming action" er karakterisert ved en reduksjon i varigheten av effekten av en enkel dose, som et resultat av effekten av den forrige dosen ikke er lagret til starten av den neste dose. Over tid, til overgangen fra en relativt velstående tilstand av immobilitet bli mer skarpe og plutselig (fenomenet "on-off"). Etter hvert som sykdommen utvikles synaptiske dopamin-nivået er mer avhengig av den momentane nivå av levodopa i hjernen, og følgelig nivået av levodopa i blodet og amino-oscillasjoner. Således forringelse ( "av") skjer mot utilstrekkelig konsentrasjon av medikament i blodet, og forbedring ( "på") - på en bakgrunn tilstrekkelig eller overdreven blodnivå av medikamentet. Som et resultat blir svingninger mer uttalt. Utvikling av dyskinesi angir den relative overdose av levodopa, som kan oppstå på grunn av det faktum at et lite antall overlevende avslutninger ikke kan takle oppgaven med å fjerne store mengder av dopamin fra den synaptiske spalten. En rolle kan også spille en økt sensitivitet av postsynaptiske reseptorer for dopamin og endringer i den funksjonelle tilstand av de postsynaptiske striatale neuroner.

Behandling med levodopa øker biotilgjengeligheten av dopamin i hjernen. Siden dopamin metaboliseres av MAO, kan det ledsages av økt dannelse av frie radikaler. Noen antyder at frie radikaler kan akselerere sykdomsprogresjonen, men det er ingen klinisk bekreftelse på dette fenomenet. En rekke spesialister mener at tidspunktet for utnevnelsen av levodopa skal utsettes for maksimalt mulig tid for å minimere mulig skadelig effekt av frie radikaler. Mens andre anbefaler tvert imot å injisere levodopa så raskt som mulig for å redusere funksjonshemning og dødelighet. Foreløpig gjennomføres prospektive kontrollerte forsøk for å løse dette problemet.

Dopamin D1 og D2 reseptorer spiller en nøkkelrolle i Parkinsons sykdom. Oppnåelse av den optimale antiparkinson effekten krever tilsynelatende samtidig stimulering av begge typer reseptorer. Men de fleste for tiden anvendte dopaminreseptoragonister - bromokriptin, pergolid, ropinirol, pramipexol - handle fortrinnsvis på D1-reseptorer. Selv om alle disse stoffene kan være effektive som monoterapi i de tidlige stadiene av Parkinsons sykdom, er det ifølge noen kilder også nødvendig med en stimulering av D1-reseptorer for å oppnå maksimal effekt.

Mens agonister av dopamin D-reseptoren øke dyskinesier i tilfeller hvor de har utviklet under påvirkning av levodopa hos pasienter bare tar dopaminagonister, har dyskinesi ikke blitt rapportert om utvikling eller fenomenet "on-off". Hvorvidt stimulering av D1-reseptorer er nødvendig for utvikling av dyskinesier, er fortsatt uklart. Det er mulig at pasientene som tolererer monoterapi med D2-reseptoragonist, har sykdommen ganske enkelt ikke kommet til scenen hvor dyskinesier utvikles. På samme tid har prospektive kontrollerte studier utført i de senere år vist at behandling med en dopamin-agonist, og deretter feste eventuelt et medikament levodopa, kan forsinke utbruddet av svingninger og dyskinesier.

Noen ganger mister pasienter sin reaksjon på levodopa. Mekanismen for utvikling av resistens mot levodopa forblir uklar, da levodopa kan omdannes til dopamin og utenfor dopaminerge ender. Oftere er behandlingen begrenset til alvorlige bivirkninger av levodopa.

Legemidler som øker frigivelsen av dopamin, blokkerer gjenopptaket eller dets metabolisme, kan også være nyttige i Parkinsons sykdom. I noen tilfeller brukes selv amfetamin. Som en ekstra terapi er trisykliske antidepressiva nyttige. Inhibitorer av monoaminoxidase B og katechol-O-metyltransferase brukes til å forbedre eller forlenge levodopas virkemåte, særlig i et sent stadium hos pasienter med svingninger.

Eksponering for andre (utmerket odde modererende) nevrotransmittersystemer kan også ha en effekt i Parkinsons sykdom. I mange år, muskarine antagonister var det primære middel for behandling av Parkinsons sykdom, og medikamenter slik som triteksifenidil og benzotropin, var de mest brukte antiparkinsonmidler. Bruk av disse legemidlene er vanligvis begrenset til bivirkningene (forvirring, tørr munn, urinretensjon), som er spesielt vanlig hos eldre.

Styrking av GABAergic girkasse med benzodiazepiner kan være nyttig for pasienter som opplever panikkanfall på bakgrunn av "utmattelse av doseavhengige handlinger" eller "off". For tiden utvikles en annen tilnærming, basert på bruk av glutamatreseptorantagonister. Da glutamat - en neurotransmitter i kortikostriarnyh, kortikosubtalamicheskih, subtalamofugalnyh måter kan antagonister av glutamatreseptorer redusere noen av symptomene på Parkinsons sykdom, svekke hyperaktivitet av disse kretsene. Av de brukte legemidlene er evnen til å blokkere NMDA-reseptorer besatt av amantadin. Selv om anvendelsen av den innledende fasen av dens effektivitet er begrenset, slik som vist ved nyere undersøkelser er det i stand til å redusere alvorlighetsgraden av dyskinesi hos pasienter med sent stadium av Parkinsons sykdom.

Forebyggende behandling av Parkinsons sykdom

Preventiv (neuroprotektiv) terapi tar sikte på å stanse eller redusere den videre døden av dopaminerge neuroner og deres slutt hos pasienter med klinisk tydelig Parkinsons sykdom eller dets prekliniske stadium. Flere kliniske tilnærminger har blitt eksperimentelt utviklet. En av dem planla blokkering av MAO, da det antas at dette enzymet er i stand til å konvertere eksogene stoffer til giftige metabolitter. En annen tilnærming var rettet mot å redusere innholdet av frie radikaler i hjernen, den tredje - på en potensiell begrensning indutsiruemoi glutamat eksitotoksisitet ved blokkering av NMDA-reseptorer. Tester Selegilin, en selektiv inhibitor av MAO-B, og alfa-tokoferol, antioksidasjonsmidler, nøytraliserer frie radikaler som ikke har bekreftet deres evne til å bremse utviklingen av sykdommen. For tiden blir andre antioksidantmidler testet, siden vitamin E ikke trenger godt inn i hjernen.

Bremse tap av dopaminerge terminaler som bruker forebyggende terapi gjør mulig en signifikant forlengelse av den tid under hvilken pasienten svarer godt til symptomatisk behandling. I de senere år ved bruk av fremgangsmåter for funksjonell avbildning av hjernen (PET, SPECT) viste at pasienter som mottar de dopamin-reseptor-agonister (for eksempel ropinirol, eller pramipexol), hastigheten for tap av dopaminerge terminaler markører i striatum lavere enn ved behandling med levodopa, men ytterligere studier er nødvendig for å bekreft denne konklusjonen og fastslå dens kliniske betydning.