Parkinsons sykdom - behandling

Parkinsons sykdom kan behandles ved å erstatte eller kompensere for dopaminmangelen i hjernen. I tidlige stadier, med regelmessig bruk av dopaminreseptoragonister eller dopaminforløperen levodopa (L-DOPA), er nesten fullstendig eliminering av symptomer mulig.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Symptomatisk behandling av Parkinsons sykdom

For tiden brukes både standard levodopapreparater og depotpreparater, som varierer i oppløsningshastigheten i magen, til å behandle Parkinsons sykdom. Åpning av pylorusklaffen baner vei for at legemidlet kan komme inn i tynntarmen, hvor det absorberes. Absorpsjonen av levodopa i blodet sikres av et spesielt transportsystem for nøytrale og aromatiske aminosyrer. I denne forbindelse kan proteinrik mat hindre absorpsjonen av levodopa fra tarmen. Levodopa overvinner også blod-hjerne-barrieren ved hjelp av et spesielt transportsystem. Dermed bremser nøytrale aminosyrer, ikke bare i tynntarmen, men også i blodet, opphopningen av levodopa i hjernen.

I de tidlige stadiene av Parkinsons sykdom avhenger den terapeutiske responsen på levodopa lite av hastigheten på levodopa-tilførselen til hjernen, siden dopamin dannet fra tidligere administrert levodopa akkumuleres i de gjenværende dopaminerge endene og frigjøres etter behov. På et senere stadium utvikler pasientene fluktuasjoner, der pasientenes tilstand forbedres ved begynnelsen av dosen, og symptomene øker igjen ved slutten av virkningen (fenomenet "end-of-dose exhaustment"). Endringen i effekten av levodopa på et sent stadium er tilsynelatende assosiert med et progressivt tap av presynaptiske dopaminerge ender. I det tidlige stadiet av Parkinsons sykdom er de gjenværende dopaminerge endene sannsynligvis tilstrekkelige til å akkumulere den nødvendige mengden dopamin og frigjøre den i samsvar med nevronenes behov. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, blir dopaminerge endene for få, og de er ikke i stand til å sikre akkumulering av dopamin. Derfor gjenspeiler den kliniske effekten bare den umiddelbare virkningen av levodopa. Fenomenet «end-of-dose wear-off» kjennetegnes av en reduksjon i varigheten av effekten av en enkelt dose, som et resultat av at effekten av den forrige dosen ikke vedvarer før neste dose. Over tid blir overgangene fra en relativt gunstig tilstand til en tilstand av immobilitet stadig mer brå og plutselige («on-off»-fenomenet). Etter hvert som sykdommen utvikler seg, avhenger det synaptiske nivået av dopamin i økende grad av det øyeblikkelige nivået av levodopa i hjernen, og dermed av svingninger i nivået av levodopa og aminosyrer i blodet. Dermed skjer forverring av tilstanden («off») mot bakgrunn av utilstrekkelig legemiddelkonsentrasjon i blodet, og forbedring («on») - mot bakgrunn av tilstrekkelige eller for høye legemiddelnivåer i blodet. Som et resultat blir svingningene stadig mer uttalte. Utviklingen av dyskinesier indikerer en relativ overdose av levodopa, som kan oppstå på grunn av det faktum at et lite antall overlevende ender ikke kan takle oppgaven med å fjerne overflødig dopamin fra den synaptiske kløften. En økning i følsomheten til postsynaptiske reseptorer for dopamin og en endring i den funksjonelle tilstanden til postsynaptiske striatale nevroner kan også spille en viss rolle.

Levodopabehandling øker biotilgjengeligheten av dopamin i hjernen. Siden dopamin metaboliseres av MAO, kan dette være ledsaget av økt dannelse av frie radikaler. Noen antyder at frie radikaler kan akselerere sykdomsprogresjonen, men det finnes ingen kliniske bevis for dette fenomenet. Noen eksperter mener at tidspunktet for forskrivning av levodopa bør utsettes så lenge som mulig for å minimere den mulige skadelige effekten av frie radikaler. Mens andre tvert imot anbefaler å administrere levodopa så snart som mulig for å redusere uførhet og dødelighet. Prospektive kontrollerte studier gjennomføres for tiden for å løse dette problemet.

Dopamin D1- og D2-reseptorer spiller en nøkkelrolle ved Parkinsons sykdom. For å oppnå optimal antiparkinson-effekt kreves det tilsynelatende samtidig stimulering av begge typer reseptorer. Imidlertid virker de fleste dopaminreseptoragonistene som brukes i dag – bromokriptin, pergolid, ropinirol, pramipeksol – primært på D1-reseptorer. Selv om alle disse legemidlene kan være effektive som monoterapi ved tidlig Parkinsons sykdom, tyder noen data på at noe stimulering av D1-reseptorer også er nødvendig for å oppnå maksimal effekt.

Selv om dopamin D-reseptoragonister forverrer dyskinesier som allerede har utviklet seg under påvirkning av levodopa, er det ikke rapportert om dyskinesier eller «on-off»-fenomenet hos pasienter som kun får en dopaminreseptoragonist. Hvorvidt stimulering av D1-reseptorer er nødvendig for utvikling av dyskinesier er fortsatt uklart. Det er mulig at hos pasienter som tolererer monoterapi med en D2-reseptoragonist, har sykdommen rett og slett ikke nådd det stadiet der dyskinesier utvikler seg. Samtidig har prospektive kontrollerte studier utført de siste årene vist at ved å starte behandling med en dopaminreseptoragonist og deretter legge til et levodopa-legemiddel om nødvendig, er det mulig å forsinke utviklingen av fluktuasjoner og dyskinesier.

I sjeldne tilfeller mister pasienter responsen på levodopa. Mekanismen for utvikling av resistens mot levodopa er fortsatt uklar, siden levodopa kan omdannes til dopamin utenfor de dopaminerge endene. Oftere er behandlingen begrenset av de alvorlige bivirkningene av levodopa.

Legemidler som øker dopaminfrigjøring, blokkerer gjenopptak eller blokkerer metabolismen kan også være nyttige ved Parkinsons sykdom. I noen tilfeller brukes til og med amfetamin. Trisykliske antidepressiva er nyttige som adjuvant behandling. Monoaminoksidase B og katekol-O-metyltransferasehemmere brukes til å forsterke eller forlenge virkningen av levodopa, spesielt hos pasienter i sent stadium med fluktuasjoner.

Å målrette andre (ikke-dopaminerge) nevrotransmittersystemer kan også være effektivt ved Parkinsons sykdom. I mange år har muskariniske kolinerge reseptorantagonister vært hovedbehandlingen for Parkinsonisme, og legemidler som tritexyphenidyl og benzotropin har vært de mest brukte antiparkinsonmidlene. Bruken av disse legemidlene er vanligvis begrenset av bivirkningene deres (forvirring, munntørrhet, urinretensjon), som er spesielt vanlige hos eldre.

Forbedring av GABAergisk transmisjon med benzodiazepiner kan være nyttig hos pasienter som opplever panikkanfall assosiert med "end-of-dose wear-off" eller "switch-off". En annen tilnærming som for tiden er under utvikling er glutamatreseptorantagonister. Siden glutamat er en nevrotransmitter i kortikostriatale, kortikosubthalamiske og subthalamofugale signalveier, kan glutamatreseptorantagonister redusere noen symptomer på parkinsonisme ved å redusere hyperaktivitet i disse kretsene. Blant de legemidlene som brukes i dag, har amantadin evnen til å blokkere NMDA-reseptorer. Selv om effektiviteten er begrenset når den brukes i den innledende fasen, har nyere studier vist at det kan redusere alvorlighetsgraden av dyskinesier hos pasienter med Parkinsons sykdom i sent stadium.

Forebyggende behandling av Parkinsons sykdom

Forebyggende (nevrobeskyttende) behandling tar sikte på å stoppe eller bremse ytterligere tap av dopaminerge nevroner og deres avslutninger hos pasienter med klinisk tydelig Parkinsons sykdom eller preklinisk stadium. Flere kliniske tilnærminger har blitt utviklet eksperimentelt. Én involverte blokkering av MAO, siden det ble antatt at dette enzymet er i stand til å omdanne eksogene forbindelser til giftige metabolitter. En annen tilnærming hadde som mål å redusere innholdet av frie radikaler i hjernen, og en tredje å begrense potensiell glutamatindusert eksitotoksisitet ved å blokkere NMDA-reseptorer. Forsøk med selegilin, en selektiv MAO type B-hemmer, og alfa-tokoferol, en antioksidant som nøytraliserer frie radikaler, bekreftet ikke deres evne til å bremse sykdomsprogresjon. Andre antioksidantmedisiner testes for tiden, siden vitamin E ikke trenger godt nok inn i hjernen.

Å bremse tapet av dopaminerge terminaler ved forebyggende behandling vil gjøre det mulig å forlenge tiden pasienten responderer godt på symptomatisk behandling betydelig. I de senere år har funksjonelle nevroavbildningsmetoder (PET, SPECT) vist at tapsraten av dopaminerge terminale markører i striatum er lavere med dopaminreseptoragonister (f.eks. ropinirol eller pramipeksol) enn med levodopa, men det er behov for ytterligere studier for å bekrefte dette funnet og bestemme dets kliniske betydning.