Nye muligheter i behandlingen av infantile hemangiomer med propranolol

Infantilt hemangiom (IH) er en vanlig godartet vaskulær svulst som hovedsakelig forekommer hos premature og jentespedbarn, og er hovedsakelig lokalisert på hode og nakke. Forekomsten blant fullbårne nyfødte varierer ifølge ulike forfattere fra 1,1–2,6 % til 10–12 %. Infantilt hemangiom diagnostiseres ved fødselen eller kort tid etter. Et kjennetegn ved infantilt hemangiom er muligheten for rask vekst i løpet av de første ukene og månedene av livet, med dannelse av en grov kosmetisk defekt og forstyrrelse av vitale funksjoner.

Hemangiomer er en del av en stor gruppe vaskulære anomalier. I løpet av studiet av denne patologien har mange forskjellige klassifiseringer blitt utviklet. Dette arbeidet er basert på klassifiseringen som er akseptert i verdens praksis, foreslått av International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), ifølge hvilken alle vaskulære anomalier skal deles inn i vaskulære svulster og vaskulære misdannelser (utviklingsdefekter).

Infantilt hemangiom er den vanligste vaskulære svulsten. Medfødte hemangiomer (CH) ligner på infantilt hemangiom. Deres særegenhet er maksimal intrauterin tumorvekst, som ofte når store størrelser ved fødselen og kan ha nekrosefokus som en manifestasjon av spontan regresjon som allerede har begynt.

Sjeldne vaskulære svulster inkluderer tuftede angiomer og kaposiforme hemangioendoteliomer; de kan kombineres med konsumpsjonstrombocytopeni (Kazakh-Merritt syndrom).

Vaskulære misdannelser er vanligvis enten ikke synlige ved fødselen eller er kamuflert som hemangiomer. De er ikke karakterisert av verken spontan regresjon eller rask vekst. En økning i lesjonens volum er mulig i perioder med fysiologisk strekking.

Infantilt hemangiom går gjennom fire faser i sin utvikling. Den første fasen (rask proliferasjon) er preget av rask vekst, deretter avtar tumorveksten og en langsom proliferasjonsfase oppstår. I stabiliseringsfasen vokser ikke tumoren, og i involusjonsfasen gjennomgår den reversert utvikling.

Hos de fleste pasienter varer den raske proliferasjonsfasen fra 1 til 4 måneder, den langsomme proliferasjonsfasen varer opptil 6 måneder, stabiliseringsfasen varer opptil et år, og etter et år involusjonsfasen.

Patologisk vekst av endotelceller spiller en nøkkelrolle i patogenesen til infantilt hemangiom. Under embryogenesen dannes blodkar og blodceller fra mesodermen. Under påvirkning av spesifikke angiogeneseaktivatorer differensierer mesodermen til hemangioblaster og danner, ujevnt komprimert, angiogene grupper: endotelceller dannes fra de ytre cellene i den angiogene gruppen, og blodceller dannes fra de indre.

Infantilt hemangiom stammer fra hemangioblaster. Hemangiomceller uttrykker markører fra hematopoietiske og endotelceller. Deretter blir den differensierte angiogene gruppen til et primært vaskulært rør (vaskulogenese), og deretter skjer veksten av allerede dannede vaskulære rør, deres forening til et lukket vaskulært nettverk (angiogenese). Normal angiogenese avsluttes fullstendig ved fødselen og gjenopptas bare i perioder med rask vekst, ved noen sykdommer og tilstander (iskemi, traumer) som en kompenserende reaksjon, så vel som ved ulike patologiske tilstander (for eksempel svulster).

Regulering av angiogenese er en kompleks multifaktoriell prosess, men to faktorer kan identifiseres som hovedregulatorer: VEGF - vaskulær endotelvekstfaktor, avhengig av fasen, og FRF - fibroblastvekstfaktor, som øker i fasen med rask proliferasjon og avtar, og deretter forsvinner helt i fasene med stabilisering og involusjon.

I 85–90 % av tilfellene gjennomgår infantile hemangiomer spontan regresjon før skolealder, og i involusjonsfasen bestemmes apoptosemarkører i tumorceller. Mekanismen for reduksjon av infantile hemangiomer er uklar. Det er kjent at reduksjonen av disse er assosiert med en økning i antall mastceller og en femdobling av antall apoptotiske celler, hvorav en tredjedel er endotelceller.

I 10–15 % av tilfellene krever infantile hemangiomer intervensjon i den proliferative fasen på grunn av livstruende lokalisering (luftveiene), lokale komplikasjoner (sårdannelse og blødning), grov kosmetisk defekt og psykisk traume.

Frem til nå har behandlingen for infantilt hemangiom vært ganske standardisert – glukokortikoider (prednisolon eller metylprednisolon) har blitt brukt i ganske lang tid og i høye doser. Hvis hormonbehandling ikke er effektiv, foreskrives et andrelinjemedisin, interferon, og hvis det ikke er effektivt, vinkristin.

Glukokortikoider er spesielt effektive i den tidlige proliferasjonsfasen med høye nivåer av VEGF, som er hovedmålet for steroider. De hemmer tumorvekst og reduserer størrelsen. Hyppigheten av stabilisering og ufullstendig remisjon når 30–60 %, med de første tegnene på forbedring først i 2.–3. uke. Prednisolon per os foreskrives vanligvis i en dose på 5 mg/kg i 6–9 uker, deretter i en dose på 2–3 mg/kg i ytterligere 4 uker, med vekslende inntak de neste 6 ukene. Steroider med denne doseringsregimet bør seponeres gradvis for å unngå binyrebarkkrise og gjenopptakelse av hemangiomvekst.

Interferon alfa-2a eller 2b (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) induserer tidlig involusjon av store hemangiomer ved å blokkere migrasjonen av endotel- og glattmuskelceller, samt fibroblaster ved å redusere produksjonen av kollagen og basisk fibroblastvekstfaktor, med de første tegnene på regresjon etter 2–12 ukers behandling.

Effekten av vinkristin er nær 100 % ved en dosering på 0,05–1 mg/m² ^ved infusjon én gang i uken, med første tegn på involusjon etter 3 ukers behandling.

Imidlertid oppstår ofte alvorlige bivirkninger ved bruk av standardlegemidler. Ved behandling med prednisolon - katarakt, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati, diabetes, leversteatose; med interferon - feber, muskelsmerter, leukopeni, hemolytisk anemi, pulmonitt, interstitiell nefritt; med vinkristin - forstoppelse, smerter i underkjeven, perifer nevropati, myelotoksisitet.

Alternative metoder for behandling av infantile hemangiomer inkluderer laserkirurgi, skleroserende og emboliske midler, kryodestruksjon, kirurgi eller ulike kombinasjoner av disse. Selv i disse tilfellene er det imidlertid ikke alltid mulig å oppnå ønsket resultat.

Derfor ble det vekket stor interesse for ny informasjon om et lovende legemiddel for farmakoterapi av vaskulær hyperplasi - propranolol, som lenge har vært kjent som et antihypertensive legemiddel.

Propranolol er en ikke-selektiv betablokker med antianginøse, hypotensive og antiarytmiske effekter. Den blokkerer ikke-selektivt beta-adrenerge reseptorer og har en negativ krono-, dromo-, bathmo- og inotrop effekt (senker hjertefrekvensen, hemmer ledning og eksitabilitet, reduserer myokardiell kontraktilitet).

I mange år har propranolol blitt brukt ikke bare hos voksne for å behandle hypertensjon, men også hos barn med hjertesykdom for å korrigere medfødte hjertefeil og arytmier. I prosessen med behandling av hjertesykdom hos barn oppdaget ansatte ved Bordeaux sykehus (Frankrike), ledet av Dr. S. Leaute-Labreze, at propranolol kan hemme vekst og forårsake regresjon av hemangiomer. Hos et barn med en kombinert patologi - obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati og vedvarende nasal hemangiom, ble det dagen etter oppstart av behandling med propanol observert at svulsten ble mykere og mørkere.

Dosen med kortikosteroider, som hadde blitt brukt til å behandle hemangiomet med liten suksess, ble redusert, men svulsten fortsatte å krympe. Etter at kortikosteroidbehandlingen ble avsluttet, vokste ikke hemangiomet igjen, og overflaten ble helt flat innen barnets 14. levemåned.

Den andre observasjonen på samme sykehus ble gjort hos et barn med et overfladisk infantilt kapillærhemangiom lokalisert på høyre side av hodet, som forhindret åpning av høyre øye. Til tross for behandling med kortikosteroider fortsatte svulsten å vokse. I tillegg avdekket MR tilstedeværelsen av intracervikale lesjoner som forårsaket kompresjon av luftrøret og spiserøret. Ultralyd utført på pasienten viste en økning i hjertets minuttvolum, i forbindelse med hvilken behandling med propranolol ble startet med en dose på 2 mg/kg/dag. Syv dager senere kunne barnet åpne høyre øye, og massen nær parotis hadde blitt betydelig redusert i størrelse. Behandling med prednisolon ble avbrutt innen barnets fjerde levemåned, og det var ingen tilbakefall av vekst. Innen den niende måneden åpnet høyre øye seg tilfredsstillende, og ingen alvorlig synshemming ble observert.

Etter at skriftlig informert samtykke var innhentet fra foreldrene, ble propranololbehandling startet hos ni ytterligere barn med alvorlige eller vansirende infantile kapillære hemangiomer. Alle pasientene opplevde en fargeendring på hemangiomene fra intens rød til lilla og en merkbar mykgjøring av lesjonen innen 24 timer etter behandlingsstart. Hemangiomene fortsatte deretter å regredere til de var nesten flate, med gjenværende telangiektasi i huden. Ingen systemiske bivirkninger ble rapportert.

Personalet ved Barneklinikken i Zürich (Sveits) utførte en retrospektiv analyse av data fra desember 2008 til desember 2009 om effekten av propranolol som førstelinjebehandling for vaskulær hyperplasi, samt effekten på hemodynamikken. Evalueringen ble utført i en homogen gruppe barn med prolifererende problemhemangiomer behandlet med propranolol (2 mg/kg/dag). Problemhemangiomer ble definert som hemangiomer som uunngåelig fører til funksjonelle eller kosmetiske defekter i fravær av behandling. Studien inkluderte pasienter i alderen 9 måneder eller yngre, som hadde gjennomgått en fullstendig 2-dagers sykehusundersøkelse, og som ikke hadde fått kortikosteroidbehandling tidligere. Foreldrene til pasientene måtte gi samtykke til bruk av legemidlet til et off-label-formål. Bortsett fra propranololbehandling ble det ikke gitt noen alternativ eller adjuvant behandling (to spedbarn hadde tidligere blitt behandlet med laserterapi uten hell - svulstene deres fortsatte å øke i størrelse).

Resultatet ble vurdert ved hjelp av fotografier ved bruk av en visuell analog skala (VAS), ultralyddata og, om nødvendig, oftalmologisk undersøkelse. Respons på behandling og hemodynamiske parametere ble registrert fra behandlingsstart over en lang periode på faste tidspunkter. Tjuefem barn (gjennomsnittsalder 3,6 (1,5–9,1) måneder) ble inkludert i studien. Gjennomsnittlig oppfølgingstid var 14 (9–20) måneder, og 14 pasienter fullførte behandlingsforløpet i en gjennomsnittsalder på 14,3 (11,4–22,1) måneder med en gjennomsnittlig behandlingsvarighet på 10,5 (7,5–16) måneder. Alle pasienter viste etter 7 måneder en signifikant reduksjon i intensiteten av hemangiomfarging (til -9 i henhold til VAS) og en signifikant reduksjon i størrelsen på hyperplasi (til -10 i henhold til VAS). Gjennomsnittlig lesjonstykkelse påvist ved ultralyd ved behandlingsstart og etter 1 måned var henholdsvis 14 (7–28) mm og 10 (5–23) mm. Hos barn med lesjoner i de periokulære områdene forsvant astigmatisme og amblyopi innen 8 uker. Den generelle toleransen for legemidlet var god, ingen hemodynamiske endringer ble observert. Generelt er bivirkninger under behandling med propranolol svært små sammenlignet med de alvorlige bivirkningene av kortikosteroider og interferon-a (utvikling av spastisk diplegi med en sannsynlighet på opptil 25 %). Ingen signifikante forskjeller i følsomhet ble funnet mellom dype og overfladiske hemangiomer, men det var et visst inntrykk av at overfladiske hemangiomer etterlater telangiektatiske forandringer i huden, mens dype hemangiomer har større sannsynlighet for å forsvinne helt.

Hos to av de 14 pasientene som fullførte behandlingsforløpet, ble det observert svak gjenvekst og mørkfarging av hyperplasien 8 uker etter at behandlingen ble avsluttet. Disse pasientene ble behandlet på nytt med propranolol i henholdsvis 11 og 8,5 måneder, med vellykkede resultater. Tilbakefall forekom tilsynelatende i omtrent 20–40 % av tilfellene. Det er verdt å merke seg at gjenvekst av hemangiomer etter seponering av behandling også ble observert hos barn eldre enn 12–14 måneder, dvs. på det tidspunktet da den proliferative fasen av hyperplasien antas å allerede være fullført. Dette uventede fenomenet kan indikere at propranolol hemmer den naturlige veksten av hemangiomer. Tegn som indikerer muligheten for gjenvekst etter seponering av behandlingen er ennå ikke kjent. Tilbakefall av hemangiomer er imidlertid vanligvis milde, og pasientene responderer godt på gjentatt behandling.

Studiene utført av sveitsiske leger var preget av strenge utvalgskriterier, og beskrev pasientgrupper i ulike aldre, med ulike stadier og forløp av hemangiomer, og som fikk alternativ behandling sammen med propranolol. Den utmerkede effekten og gode toleransen av propranolol ble bekreftet, og det ble foreslått å bruke det som førstelinjebehandling for hemangiomer hos barn.

J. Goswamy et al. rapporterte bruk av propranolol (2 mg/kg/dag, fordelt på 3 doser) hos 12 barn (9 jenter) med en gjennomsnittsalder på 4,5 måneder i 1–9 uker (gjennomsnitt 4 uker) som tidligere ble behandlet med kortikosteroider som førstelinjebehandling. Det var ingen bivirkninger med propranololbehandling, bortsett fra forbigående bradykardi hos én pasient, som forsvant spontant. Forfatterne antyder at propranolol kan være et foretrukket alternativ for behandling av infantilt hemangiom som førstelinjebehandling.

Lignende resultater ble oppnådd av YBJin et al. i en prospektiv studie av propranolol som førstelinjebehandling for infantil hemangiom hos 78 barn med en gjennomsnittsalder på 3,7 måneder (1,1–9,2 måneder). Terapien varte i gjennomsnitt 7,6 måneder (2,1–18,3 måneder). Etter en ukes behandling ble det observert regresjon av hemangiom i 88,5 % av tilfellene, og etter 1 måned – i 98,7 %. Før behandling forekom sårdannelse av hemangiomer hos 14 pasienter, og det forsvant etter 2 måneders behandling med propranolol. Milde bivirkninger av propranolol ble observert i 15,4 % av tilfellene, og tilbakevendende hemangiomvekst etter avsluttet behandling – i 35,9 %.

A. Zvulunov et al. rapporterte om resultatene av behandling med propranolol (2,1 mg/kg/dag, varierende fra 1,5 til 3 mg/kg/dag, i 1–8 måneder, gjennomsnittlig 3,6 måneder) hos 42 pediatriske pasienter (alder fra 7 til 12 måneder) med hemangiomer i den postproliferative fasen. Skalaindeksen for visuell hemangiom sank fra 6,8 til 2,6 som et resultat av behandlingen (p < 0,001). Før behandling sank verdien av denne indeksen med 0,4 % per måned, og under behandling med propranolol – med 0,9 % (p < 0,001). Bivirkningene var mindre og ble observert hos 4 pasienter: 2 hadde forbigående søvnforstyrrelser, 1 hadde forbigående dyspné og 1 hadde døsighet. Det var ikke i noe tilfelle nødvendig å avbryte behandlingen med propranolol. Basert på disse resultatene trekker forfatterne en rimelig konklusjon om at propranolol har unik effekt i behandlingen av hemangiomer og kan anbefales som et førstelinjemedisin for behandling av infantilt hemangiom, ikke bare i den proliferative fasen, men også i den postproliferative fasen.

I følge litteraturen indikerer resultatene av bruk av propranolol ved infantil hemangiom i 3 år åpenbare fordeler med dette legemidlet sammenlignet med tidligere brukte prednisolon, interferon og vinkristin:

• stopper ikke bare veksten, men reduserer også størrelsen på svulsten med et 100% resultat;
• de første tegnene på forbedring (endring i farge og tetthet av svulsten) allerede på den første behandlingsdagen;
• betydelig reduksjon i det naturlige forløpet av infantilt hemangiom;
• muligheten for å seponere glukokortikoider;
• kortere behandlingsvarighet;
• sjeldne og behandlingsbare tilbakefall;
• færre og mildere bivirkninger;
• billigheten av stoffet;
• flerdireksjonell virkningsmekanisme.

La oss se nærmere på virkningsmekanismen til propranolol. Propranolol forårsaker vasokonstriksjon av hemangiomet. Som kjent reguleres det av ulike endogene faktorer, hvorav den viktigste rollen spilles av mediatoren i det autonome nervesystemet, adrenalin, som er i stand til å forårsake vasokonstriksjon ved å aktivere beta1-adrenoreseptorer, eller vasodilatasjon ved å aktivere beta2-adrenoreseptorer. Avhengig av partialtrykket av oksygen og karbondioksid øker eller reduseres den vaskulære tonusen tilsvarende. I tillegg reguleres denne tonusen av andre mediatorer som enten trekker sammen karene (endotelin-1, angiotensin II, vasopressin) eller utvider dem (prostacyklin, nitrogenoksid, dopamin).

Adrenalins vasodilaterende effekt, forårsaket av aktivering av beta2-adrenoreseptorer, formidles av en kaskade av biokjemisk signaloverføring. Beta2-reseptorer aktivert av adrenalin interagerer med Gs-proteinet i endotelceller. Dette trimeriske GTP-bindende proteinet, ved interaksjon med reseptoren, disintegrerer til α-subenheten, som aktiveres ved utveksling av GDP med GTP, og β-γ-subenheten (den kan ha sin egen aktivitet), α-subenheten interagerer med membranenzymet adenylatcyklase. Adenylatcyklase katalyserer omdannelsen av ATP til syklisk adenosinmonofosfat (cAMP), som fungerer som en sekundær budbringer og aktiverer proteinkinase A (cAMP-avhengig A-kinase). Deretter fosforylerer de aktiverte katalytiske subenhetene av A-kinase forskjellige proteiner som er dens substrater. I dette tilfellet overføres fosfatgruppen fra ATP til en spesifikk aminosyrerest (seri eller treonin). I endotelceller stimulerer aktivert A-kinase NO-syntase, noe som fører til en økning i dannelsen og frigjøringen av NO. NO diffunderer igjen inn i glatte muskelceller, hvor det aktiverer løselig guanylatcyklase, som katalyserer dannelsen av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP). Sistnevnte aktiverer proteinkinase G, som induserer vaskulær avslapning ved å fosforylere myosin.

Propranolol hemmer den vasodilaterende effekten av adrenalin ved å blokkere beta2-adrenoreseptorer. Som følge av vasokonstriksjon reduseres blodstrømmen til svulsten, fargen på svulsten og dens spenning endres (blir mykere) 1-3 dager etter behandlingsstart.

1. Vasodilatasjon. Beta-adrenerg agonist kontrollerer vasodilatasjon via NO-frigjøring. I motsetning til dette forårsaker beta-adrenerge antagonister som propranolol vasokonstriksjon (via hemming av NO-syntese og -frigjøring).
2. Angiogenese. Beta-adrenerge agonister stimulerer syntesen av proangiogene faktorer (vekstfaktorer (VEGF og bFGF) og matriksmetalloproteinaser (MMP-2 og MMP-9)) og aktiverer proangiogene kaskader (ERK/MAPK), som er ledsaget av økt angiogenese. Propranolol reduserer nivået av proangiogene proteiner og hemmer ERK/MAPK-kaskaden, som er ledsaget av en reduksjon i angiogenese.
3. Apoptose. Beta-adrenerge agonister hemmer apoptose via src. I motsetning til dette induserer betablokkere apoptose.

Propranolol reduserer også VEGF-ekspresjon. I den proliferative fasen av hemangiom øker dannelsen av kollagenase IV, og proangiogene faktorer øker: vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF) og, i mindre grad, fibroblastvekstfaktor. Under hemangiom-involusjon avtar dannelsen av disse. Vevshemmer av metalloproteinase (TIMP) uttrykkes kun i involusjonsfasen av hemangiom. Under hypoksi øker VEGF-ekspresjon på grunn av økt transkripsjon av den hypoksi-induserbare faktoren HIF-la: oksygenmangel fører til en økning i den intracellulære konsentrasjonen av HIF-la i sin aktive form. HIF-la induserer transkripsjon av VEGF-genet, noe som resulterer i økt proliferasjon av nærliggende endotelceller og utskillelse av proteaser (metalloproteinaser), som er nødvendige for reorganisering av den ekstracellulære matrisen, koordinering av vaskulær celledifferensiering (endotelceller, glatte muskelceller, pericytter) og angiogenese. Nydannede kar øker oksygentilførselen, noe som fører til en reduksjon i nivået av den aktive formen av HIF-la og påfølgende uttrykk av VEGF. Derfor finnes det fysiologiske mekanismer som regulerer angiogenese med endringer i oksygenets partialtrykk.

Det er viktig å merke seg at VEGF-ekspresjon ikke bare kontrolleres av oksygenpartialtrykk (via HIF-la), men også av adrenerg stimulering. Det har blitt vist at adrenalin og noradrenalin kan indusere VEGF-ekspresjon. Src er en mediator av proteinkinase A, som tilhører familien av cytoplasmatiske tyrosinkinaser involvert i den ekstracellulære signalavhengige kinase (ERK)/mitogenstimulert proteinkinase (MAPK) signaltransduksjonskaskaden. ERK og MAPK er serin/treoninkinaser som fosforylerer kjernetranskripsjonsfaktorer som regulerer uttrykket av mange gener involvert i kontrollen av proliferasjon. VEGF i seg selv har proangiogene effekter, i det minste delvis på grunn av aktivering av ERK/MAPK-kaskaden. Dermed kan stimulering av beta2-adrenerge reseptorer aktivere endotelcelleproliferasjon via to forskjellige mekanismer: oppregulering av ERK/MAPK-signalveien (sannsynligvis via src, som ikke er assosiert med en cellereseptor) og induksjon av VEGF-frigjøring, som i seg selv kan aktivere ERK/MAPK-kaskaden. Derfor hemmer betablokkere som propranolol angiogenese ved å redusere VEGF-ekspresjon. Tatt i betraktning at svekket endotelcelleproliferasjon er av sentral betydning i patogenesen til hemangiomer, kan betablokkeres evne til å undertrykke VEGF-aktivitet forklare deres uttalte effekt på hemangiomproliferasjon. Interessant nok har en lignende effekt blitt funnet for kortikosteroider, som fortsatt brukes til å behandle hemangiomer.

En annen egenskap ved betablokkere er deres effekt på aktiviteten til matriksmetalloproteinaser (MMP-er), som er løselige og membranbundne proteinaser som katalyserer nedbrytningen og transformasjonen av ekstracellulære matriksproteiner. De spiller en nøkkelrolle i fysiologiske og patofysiologiske prosesser som celleproliferasjon, migrasjon og adhesjon, embryogenese, sårheling og angiogeneseprosesser involvert i tumorvekst og metastase. Under fysiologiske forhold reguleres MMP-aktivitet på ulike nivåer: transkripsjon, aktivering av inaktive forløpere (cymogener), interaksjon med ekstracellulære matrikskomponenter og hemming av endogene hemmere som TIMP.

Barn med hemangiomer i den proliferative fasen har forhøyede nivåer av MMP-2- og MMP-9-isoenzymer i blod- og vevsprøver. MMP-9 er involvert i endotelcellemigrasjon og tubulogenese (den første fasen av angiogenese). Hemming av MMP-9 har vist seg å bremse angiogenese i humane mikrovaskulære endotelceller.

Det finnes bevis for at uttrykket av MMP-9 og MMP-2 reguleres av beta-adrenerge reseptorer. Økningen i MMP-2- og MMP-9-uttrykk forårsaket av agonister (adrenalin og noradrenalin) hemmes av propranolol. Reduksjonen i MMP-9-uttrykk av propranolol fører til hemming av endotelcelletubulogenese, som er mekanismen bak den antiangiogene effekten av propranolol.

Apoptotiske prosesser reguleres av en rekke kapsaser, prokapsaser og proteiner i B-celle lymfom 2 (bcl-2)-familien. I den proliferative fasen observeres et lavt nivå av apoptose i hemangiomer. I involusjonsfasen øker imidlertid hyppigheten av apoptose fem ganger, og uttrykket av bcl-2-proteinet, som hemmer apoptose, avtar parallelt. Blokkering av beta-adrenerge reseptorer med propranolol kan indusere apoptose i forskjellige celler: i endotel- eller bukspyttkjertelkreftceller. Interessant nok har den beta1-selektive blokkeren metoprolol en betydelig mindre uttalt apoptotisk effekt, og den beta2-selektive blokkeren butoksamin induserer apoptose sterkere enn propranolol. Derfor kan induksjon av apoptose være en annen mulig mekanisme for den terapeutiske effekten av propranolol på infantile hemangiomer.

Med alle fordelene med propranolol, er det, som alle medisiner, ikke uten ulemper - bivirkninger. Disse er den velkjente bradykardi, hypotensjon, AV-blokk, bronkospasme (vanligvis hos barn med atopi), Raynauds syndrom, og sjelden - hudallergiske reaksjoner.

Hvis slike abnormaliteter er tilstede i starten, er dette en kontraindikasjon for bruk av propranolol. Derfor er det viktig å nøye utvelge pasienter før behandling med dette legemidlet startes. Bruk av betablokkere bør unngås i løpet av den første uken av livet, når nyfødte gradvis oppnår optimalt melkeinntak og sjansene for å utvikle spontan hypoglykemi er høye. De fleste spedbarn med hemangiomer som får behandling er eldre og har tilstrekkelig ernæring.

Propranolol brukes hos små barn for ulike indikasjoner (hypertensjon, medfødte hjertefeil, supraventrikulær takykardi, langt QT-syndrom, tyreotoksikose) i en dose på opptil 8 mg/kg/dag. Komplikasjoner som hypotensjon, sinusbradykardi og hypoglykemi har blitt observert under propranololbehandling av hemangiomer og var ikke av alvorlig klinisk betydning, men indikerte behovet for nøye observasjon og overvåking av alle spedbarn med hemangiomer behandlet med propranolol. Mulige bivirkninger av propranolol er av mye mindre klinisk betydning sammenlignet med den alvorlige bivirkningen (spastisk diplegi) av tidligere brukte antiangiogene legemidler som interferon-a. Bivirkningene som er forbundet med kortikosteroidbehandling er også velkjente.

Det foreslåtte doseringsregimet for propranolol – 2–3 mg/kg fordelt på 2–3 doser – tar ikke hensyn til pasientenes individuelle egenskaper. Graden av propranolol-biotransformasjon varierer betydelig mellom pasienter, og derfor kan konsentrasjonene avvike 10–20 ganger når man forskriver samme dose av legemidlet. Dette skyldes at propranolol metaboliseres ved hjelp av cytokrom B-450 CYP2D6-isoenzymet, som har genetisk polymorfisme. Hele populasjonen er delt inn i langsomme, raske og normale metaboliserere. En mutasjon i CYP2D6-genet kan føre til fravær av syntese av dette enzymet, syntese av et defekt protein som ikke har aktivitet eller redusert aktivitet. Forekomsten av langsomme metaboliserere blant ulike etniske grupper varierer sterkt. Det er kjent at de i den europeiske befolkningen, inkludert russere, utgjør 5–10 %.

Den kliniske betydningen av langsom metabolisme ligger i forsterkningen av effekten av propranolol foreskrevet i normale terapeutiske doser og den mye hyppigere og tidlige (på grunn av redusert clearance) utviklingen av bivirkninger som hypotensjon, bradykardi, atrioventrikulær blokk og bronkospasme.

CYP2D6-ekstensive metaboliserere er bærere av et mutant allel som er en duplikat av CYP2D6-genet.

Hos slike pasienter bør man forvente en reduksjon i den terapeutiske effekten på grunn av akselerert biotransformasjon og eliminasjon av legemidlet, så propranolol bør foreskrives til dem i en økt dose på 3 mg/kg eller oftere - 4 ganger daglig.

Selv med et normalt nivå av propranololmetabolisme fører langvarig bruk til en reduksjon i biotransformasjonen av legemidlet, som er ledsaget av en økning i halveringsperioden. Følgelig bør hyppigheten av legemiddeladministrasjon reduseres eller dosen reduseres til 1/4-1/2 av den opprinnelige. Derfor vil det være tilrådelig å bestemme den initiale aktiviteten til CYP2D6 hos pasienter med infantilt hemangiom før propranolol forskrives, noe som vil gjøre det mulig å identifisere grupper av personer med langsom, rask og normal propranololmetabolisme for å velge et doseringsregime som er passende for en gitt pasient for å optimalisere dosen av propranolol og dens terapeutiske effekt. Samtidig, hvis det er umulig å bestemme cytokrom P450-isoenzymer, kan propranololbehandling startes med en startdose på 1 mg/kg med en administreringsfrekvens 2 ganger daglig, og i fravær av en signifikant endring i hjertefrekvens, blodtrykk eller andre bivirkninger, kan den økes til det anbefalte nivået på 2 mg/kg 3 ganger daglig.

Med tanke på det ovennevnte foreslår forfatterne følgende taktikker for å overvåke pasienter som får forskrevet propranolol.

I de første 6 timene etter administrering av propranolol overvåkes blodtrykk og puls hver time. Hvis det ikke er noen bivirkninger, skrives barnet ut til hjemmebehandling og undersøkes deretter etter 10 dager, deretter én gang i måneden - for å vurdere toleransen for legemidlet. Samtidig måles blodtrykk og puls, vekt (for å justere dosen). Om mulig utføres en ultralydmåling av svulsten på den 60. behandlingsdagen. Ved hvert besøk fotograferes svulsten. Et vanlig målebånd kan også brukes til å måle svulsten.

Kliniske studier av bruk av propranolol for behandling av infantilt hemangiom ble utført ved det russiske barneklinikken (Moskva).

Målet med studien er å bestemme indikasjoner, utvikle behandlingsregimer, overvåke medikamentell behandling og kriterier for effektivitet i behandlingen av infantilt hemangiom med angiogeneseblokkere.

Pasienter med infantilt hemangiom i proliferativt stadium ble utvalgt (45 pasienter fra 2 måneder til 1,5 år). Studien inkluderte ikke pasienter med kontraindikasjoner for administrering av betablokkere.

Alle pasienter som var inkludert i studien fikk foreskrevet propranolol i en periode på 6 måneder. Startdosen var 1 mg/kg/dag. Ved mild tumorregresjon ble dosen økt til 3 mg/kg/dag, eller prednisolon ble foreskrevet i tillegg, og hos pasienter over 1 år ble endovaskulær okklusjon utført.

Før behandlingen ble det utført en detaljert beskrivelse av den lokale tilstanden og fotografering. Etter at behandlingen var foreskrevet, ble den lokale tilstanden vurdert daglig i 7 dager, deretter én gang i måneden.

For å fastslå sikkerheten ved behandlingen, gjennomgikk pasientene elektrokardiografi med vurdering av hjertefrekvens og atrioventrikulær ledning før behandling ble foreskrevet. I løpet av de første 7 dagene ble hjertefrekvensen målt daglig, og på den syvende dagen ble det utført elektrokardiografi (deretter månedlig). Hos pasienter over 10 år ble også blodtrykket overvåket og den ytre respirasjonsfunksjonen vurdert.

Ved bradykardi, atrioventrikulære blokker grad II-III, arteriell hypotensjon og bronkoobstruksjon, ble behandlingen seponert.

Resultatene ble vurdert ved opphør av vekst og reduksjon i hemangiomets størrelse, ved reduksjon i tetthet og fargestyrke, samt ved helbredelse av trofiske lidelser på svulstens overflate og fravær av negativ klinisk dynamikk.

Seks måneders behandling ble fullført hos 10 pasienter, behandlingen ble seponert hos 6 pasienter på grunn av bivirkninger, og behandlingen fortsetter hos 29 pasienter. Alle som fullførte behandlingen viste fullstendig regresjon av hemangiom, men tre pasienter krevde en økning i propranololdosen, og én pasient gjennomgikk endovaskulær okklusjon. Hos de som fortsatte behandlingen, var hemangiomene i forskjellige stadier av regresjon, men regresjonsraten varierer. Hos 11 pasienter var den utilstrekkelig, noe som krevde behandlingsjusteringer: en økning i propranololdosen (10 pasienter), tillegg av andre behandlingsmetoder, inkludert administrering av kortikosteroider (3 pasienter) og endovaskulær okklusjon (5 pasienter).

Våre studier viser at propranolol er effektivt og trygt nok for behandling av infantilt hemangiom, og kan brukes som førstelinjebehandling. Den uttalte terapeutiske effekten av propranolol på hemangiomvekst kan skyldes tre molekylære mekanismer: vasokonstriksjon, hemming av angiogenese og induksjon av apoptose. Alle disse kan være involvert i alle stadier av behandlingen: tidlig (endring i hemangiomoverflatefarge), intermediær (opphør av hemangiomvekst) og sen (tumorregresjon). Apoptose resulterer ikke alltid i fullstendig regresjon av hemangiom, og veksten kan gjenopptas etter seponering av propranololbehandling. Behandlingen bør fortsette inntil den proliferative fasen av hemangiom er fullført. Ytterligere studier er nødvendige for å utvikle en optimal doseringsprotokoll for hver pasient.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. SS Postnikov, ph.DAA Mylnikov, ph.DRV Garbuzov, AG Narbutov. Nye muligheter i behandlingen av infantile hemangiomer med propranolol // Praktisk medisin. 8 (64) desember 2012 / bind 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]