Myasthenia gravis - Behandling

Behandling av myasteni inkluderer symptomatisk behandling med acetylkolinesterasehemmere og behandling som tar sikte på å modifisere sykdommens naturlige forløp (thymektomi, immunsuppresjon med kortikosteroider, azatioprin og/eller ciklosporin, plasmaferese, intravenøs immunglobulin). Selv om kunnskap om patogenesen til myasteni utvilsomt bidrar til å forklare de gunstige effektene av disse behandlingene, finnes det dessverre ingen store, dobbeltblinde, kontrollerte studier som kan avgjøre hvilken behandling som er mest passende for en bestemt pasient på et bestemt tidspunkt. Som et resultat anbefaler forskjellige spesialister forskjellige behandlingsregimer for myasteni.

Antikolinesterase-legemidler kan øke muskelstyrken ved å forlenge halveringstiden til AChR ved den nevromuskulære overgangen, noe som øker sannsynligheten for at nevrotransmitteren vil kunne krysse den utvidede synaptiske kløften og interagere med det reduserte antallet AChR på muskelmembranen. Pyridostigmin er den mest brukte acetylkolinesterasehemmeren. Behandlingen startes vanligvis med en dose på 60 mg gitt opptil 4 til 6 ganger daglig. En depotform av pyridostigmin som inneholder 180 mg er tilgjengelig og gis vanligvis ved sengetid for å opprettholde muskelstyrken tidlig om morgenen og for å la pasienten svelge morgendosen. Den farmakologiske virkningen av en dose på 60 mg begynner etter 30–60 minutter og når en topp etter 2–3 timer, og svekkes deretter innen 2–3 timer. Muskelfølsomheten for legemidlet er variabel, og for å øke styrken må dosen og administreringsfrekvensen av legemidlet økes. Imidlertid forekommer det sjelden behov for å ta legemidlet i en dose som overstiger 120 mg oftere enn hver 3. time. Det er viktig å merke seg at med en økning i dosen av en acetylkolinesterasehemmer kan styrken øke i noen muskler, mens den kan avta i andre. I løpet av behandlingsperioden er det nødvendig å nøye overvåke at forbedringen i funksjonen til visse muskelgrupper ikke ledsages av en forverring av respirasjonsfunksjonen, noe som bør overvåkes spesielt nøye. Bivirkninger av acetylkolinesterasehemmere inkluderer diaré, smertefulle spasmer, økt bronkial sekresjon, hvorav de fleste lett kan korrigeres. Fordi acetylkolinesterasehemmere kun gir symptomatisk forbedring, kombineres de ofte med immunsuppressiv behandling, noe som påvirker sykdomsforløpet.

Kortikosteroider har utvilsomt en positiv effekt ved myasteni, men det er ingen enighet blant spesialister om det optimale bruksregimet. Den terapeutiske effekten av kortikosteroider er sannsynligvis assosiert med deres innflytelse på immunprosesser, men de spesifikke virkningsmekanismene ved myasteni er fortsatt uklare. Som med andre autoimmune sykdommer, kan det å starte behandling med høye doser kortikosteroider oppnå en raskere effekt enn å foreskrive lavere doser. Bivirkninger er hovedfaktoren som begrenser varigheten av kortikosteroidbehandling. Disse bivirkningene inkluderer diabetes mellitus, magesår, arteriell hypertensjon, vektøkning, væskeretensjon, aseptisk bennekrose, osteoporose, grå stær. Bekymringer reises også på grunn av muligheten for tilbakevendende infeksjoner, som ofte oppstår ved bruk av ethvert behandlingsregime. Hvis pasienten har en av disse tilstandene (for eksempel diabetes mellitus, magesår), er kortikosteroider kontraindisert før behandling.

Bruk av kortikosteroider ved myasteni er forbundet med spesiell risiko, siden høye doser kan provosere frem en rask økning i svakhet, spesielt i respirasjonsmusklene. Avhengig av dose og administrasjonsvei, kan denne komplikasjonen oppstå 4–7 dager etter behandlingsstart. Derfor bør høye doser kortikosteroider kun foreskrives med mulighet for nøye overvåking av pasientens tilstand. Ved alvorlig svakhet i orofaryngeale eller respirasjonsmuskler er sykehusinnleggelse vanligvis indisert for å sikre overvåking av nevrologisk status, respirasjonsfunksjon og respons på behandling. Ved alvorlig generalisert myasteni hos pasienter med svelgevansker og mild til moderat respirasjonssvikt, kan høye doser intravenøs metylprednisolon (1000 mg/dag i 5 dager) brukes med nøye overvåking av blodsukker, blodtrykk og respirasjonsfunksjon, i fravær av kontraindikasjoner. Kalsiumpreparater og H2-reseptorantagonister bør foreskrives samtidig. Hvis respirasjonsfunksjonen forverres, bør pasienten overføres til intensivavdelingen, og andre immunterapimetoder, som plasmaferese og intravenøs immunglobulin, bør vurderes. Etter hvert som symptomene avtar, byttes pasienten til oral prednisolon annenhver dag. Noen sentre har med hell administrert intravenøs metylprednisolon med litt forskjellige regimer.

Ved mild svakhet kan pasienter behandles poliklinisk. I utgangspunktet foreskrives prednisolon med en dose på 60 mg/dag daglig, og etter flere uker byttes legemidlet gradvis til annenhver dag. Deretter reduseres prednisolondosen med 10 mg per måned til minimumsdosen som sikrer opprettholdelse av den kliniske effekten. Vanligvis er vedlikeholdsdosen 15–20 mg annenhver dag. Men selv ved en dose på 60 mg/dag opplever noen pasienter plutselig økende svakhet. I denne forbindelse starter noen spesialister behandlingen med en dose på 20 mg/dag, og øker deretter dosen med 10 mg ukentlig til en dose på 60 mg/dag er nådd. Deretter går de gradvis over til å ta legemidlet annenhver dag. Ved å sakte øke dosen av kortikosteroidet er det mulig å unngå en plutselig forverring av respirasjonsfunksjonen, men med denne ordningen utvikler den terapeutiske effekten seg saktere, og sannsynligheten for andre bivirkninger reduseres ikke. Behovet for en gradvis reduksjon av kortikosteroiddosen dikteres av ønsket om å balansere klinisk forbedring i form av økt muskelstyrke med den økende risikoen for bivirkninger. Men hvis kortikosteroiddosen reduseres for raskt, kan myastenisymptomene øke.

Azatioprin i en dose på 2–3 mg/kg/dag har en positiv effekt hos en betydelig andel (70–90 %) av pasienter med myasteni. Som kliniske studier viser, er det ingen signifikant forskjell i effektiviteten av monoterapi med prednisolon eller azatioprin, samt kombinasjonen av disse. I alvorlige tilfeller med resistens mot prednisolon kan imidlertid en kombinasjon av prednisolon og azatioprin være effektiv. Ulempene med azatioprin inkluderer den langsomme utviklingen av den kliniske effekten (den inntreffer først etter 3–6 måneder). Behandling med azatioprin startes vanligvis med en dose på 50 mg/dag, deretter økes den med 50 mg hver 3. dag inntil en daglig dose på 150–200 mg er nådd. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot muligheten for å utvikle hematologiske komplikasjoner og leverskade. Den irriterende effekten på mage-tarmkanalen kan svekkes hvis azatioprin tas fraksjonert etter måltider. Muligheten for en mutagen effekt utelukker bruk av azatioprin hos fertile kvinner. Bruken av azatioprin er også begrenset av den relativt høye kostnaden.

Ifølge noen data forårsaker ciklosporin betydelig forbedring hos pasienter med myasthenia gravis som ikke tidligere har blitt behandlet med immunsuppressive midler. Behandling med ciklosporin starter med en dose på 5 mg/kg/dag, som foreskrives i 2 doser med 12-timers intervaller under kontroll av legemiddelnivået i serum. Bruken av ciklosporin er begrenset av høye kostnader og mulige bivirkninger, inkludert toksiske effekter på nyrer og lever, arteriell hypertensjon, som imidlertid kan korrigeres ved å redusere dosen av legemidlet. På grunn av de høye kostnadene og risikoen for bivirkninger anser de fleste klinikere imidlertid ikke ciklosporin som det foretrukne legemidlet for myasthenia gravis.

Plasmaferese er hovedsakelig indisert ved plutselig økning i myastenisymptomer, når det er nødvendig å øke muskelstyrken som forberedelse til kirurgi, når bivirkninger av kortikosteroider utvikler seg, og når andre behandlinger er ineffektive. Plasmaferese forårsaker en forbedring som kan vare bare noen få dager, men noen ganger varer i mange uker. Oftest utføres 6 økter med en erstatning av 2 liter over 9 dager. Etter prosedyren foreskrives 30 mg prednisolon og 100 mg cyklofosfamid daglig for å unngå en rebound-økning i symptomene. Etter slutten av plasmaferesekuren endres prednisolonregimet - pasienten veksler doser på 50 mg og 10 mg av legemidlet annenhver dag, cyklofosfamid foreskrives i 1 måned, og deretter seponeres. Kombinasjonen av plasmaferese med de to indikerte immunsuppressive midlene gjør det mulig å forlenge den vanligvis tidsbegrensede effekten i flere måneder. Som et resultat trenger mange pasienter som behandles med dette regimet ikke gjentatt plasmaferese før etter 1 år. Bivirkningene med dette regimet er vanligvis minimale. Bruken av plasmaferese er hovedsakelig begrenset av høye kostnader og mulige komplikasjoner, som smerte og infeksjon, forbundet med plassering av en shunt for å gi tilgang til karsystemet.

Intravenøs immunglobulin brukes også med hell ved myasteni. I gjennomsnitt viser effekten av immunglobulin seg etter noen dager og varer i flere uker, men reaksjonen varierer mye mellom pasienter. Hvis det er kontraindikasjoner for bruk av kortikosteroider og plasmaferese, kan intravenøs administrering av immunglobulin være den foretrukne metoden. Ved myasteni foreskrives immunglobulin i samme dose som ved andre nevromuskulære sykdommer, nemlig 2 g/kg. Det administreres intravenøst i flere doser over 2–5 dager. For å opprettholde effekten brukes "pulsterapi" med intravenøs administrering av 600 mg/kg immunglobulin én gang i måneden. Selv om virkningsmekanismen til immunglobulin ved myasteni ikke er nøyaktig kjent, er den sannsynligvis den samme som ved andre sykdommer: på grunn av tilstedeværelsen av antiidiotypiske antistoffer som blokkerer Fc-komponentene i antistoffene, forhindrer immunglobulin komplementavsetning, utvikling av en immunreaksjon og produksjon av cytokiner. Bivirkningene av immunglobulin – frysninger, hodepine, feber – er beskrevet tidligere. Hovedfaktoren som begrenser bruken av intravenøst immunglobulin er den høye kostnaden. I en nylig studie ble 87 pasienter med myasthenia gravis med forverrede symptomer randomisert til to grupper, som ble behandlet med tre økter med plasmaferese eller intravenøst immunglobulin (400 mg/kg) i 3–5 dager. Effekten ble observert ved bruk av begge metodene, men ved bruk av immunglobulin var bivirkningene noe mindre vanlige. Utvalgsstørrelsen i denne studien var ganske liten, og større, veldesignede, kontrollerte studier er nødvendige for å sammenligne effekten av plasmaferese og intravenøst immunglobulin og bestemme det optimale regimet for bruken av dem.

Thymektomi har utvilsomt også en positiv effekt på myasteni. Effekten fortsetter å øke selv 7–10 år etter operasjonen, med en remisjonsrate på omtrent 50 %. Forbedring observeres hos både menn og kvinner og er langvarig. Hos kvinner med tidlig sykdomsdebut, hyperplasi av tymuskjertelen og høy titer av antistoffer mot AChR, viser effekten seg tidligere, men den er ikke alltid mer signifikant. Hos pasienter over 60 år er det fungerende tymusvevet svært begrenset i størrelse, og derfor kan effektiviteten av tymektomi være lavere. Optimal forberedelse til kirurgi hos pasienter med alvorlig svakhet kan kreve foreløpig plasmaferese eller immunsuppressiv behandling. I hendene på en erfaren kirurg skaper transstern transthorakal tilgang de beste forholdene for maksimal fjerning av tymusvev. Postoperativ behandling, utført på intensivavdelingen av erfarne spesialister, sikrer et godt sluttresultat. Tilstedeværelsen av et tymom i fremre mediastinum, oppdaget ved computertomografi, krever kirurgisk inngrep. I den postoperative perioden øker pasientenes følsomhet for acetylkolinesterasehemmere kraftig, derfor er forsiktighet nødvendig ved bruk av disse legemidlene de første 24-36 timene etter operasjonen.

Utvikling av en myastenisk krise med puste- og svelgevansker krever akutt sykehusinnleggelse. En reduksjon i lungenes vitalkapasitet til under 2 liter er en indikasjon for overføring til en intensivavdeling med erfaring i behandling av respirasjonssvikt. Ved ytterligere forverring av respirasjonsfunksjonen og en reduksjon i lungenes vitalkapasitet til under 1 liter eller 25 % av forventet verdi, er intubasjon og kunstig ventilasjon indisert. Spesiell oppmerksomhet bør også rettes mot vann-elektrolyttbalansen og mulig utvikling av infeksjon. På intensivavdelingen, i fravær av infeksjon, er plasmaferese indisert for å akselerere rekonvalesensen. Ved infeksjon er intravenøs immunoglobulin å foretrekke i kombinasjon med tilstrekkelig antibakteriell behandling. Selv om immunsuppressiv behandling også kan være effektiv, er en viktigere faktor som bestemmer utfallet av krisen tilsynelatende tilstrekkelig støttende og fremfor alt respiratorisk behandling, utført av erfarne spesialister. I dag har prognosen for myastenipasienter blitt dramatisk forbedret, med mer enn 90 % av dem i stand til å vende tilbake til et fullverdig, produktivt liv.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]