Mukopolysakkaridose type I: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Mukopolysakkaridose type I (synonymer: lysosomal aL-iduronidase-mangel, Hurler-, Hurler-Scheie- og Scheie-syndromer).

Mukopolysakkaridose type I er en autosomal recessiv lidelse som skyldes redusert aktivitet av lysosomal alfa-iduronidase, som er involvert i metabolismen av glykosaminoglykaner. Sykdommen er karakterisert av progressive forstyrrelser i indre organer, skjelettsystemet, psykonevrologiske og kardiopulmonale lidelser.

ICD-10-kode

• E76 Forstyrrelser i glykosaminoglykanmetabolismen.
• E76.0 Mukopolysakkaridose, type I.

Epidemiologi

Mukopolysakkaridose I er en panetnisk sykdom med en gjennomsnittlig populasjonsinsidens på 1 av 90 000 levendefødte. Den gjennomsnittlige insidensen av Hurlers syndrom i Canada er 1 av 100 000 levendefødte, Hurler-Scheie syndrom er 1 av 115 000, og Scheie syndrom er 1 av 500 000.

Klassifikasjon

Avhengig av alvorlighetsgraden av de kliniske symptomene på sykdommen, skilles det mellom tre former for mukopolysakkaridose I: Hurler-, Hurler-Scheie- og Scheie-syndromer.

Årsaker til mukopolysakkaridose type I

Mukopolysakkaridose I er en autosomal recessiv sykdom som skyldes mutasjoner i det strukturelle genet til lysosomal alfa-L-iduronidase.

Alfa-L-iduronidase-genet – IDUA – er lokalisert på den korte armen til kromosom 4 ved lokus 4p16.3. Mer enn 100 forskjellige mutasjoner i IDUA-genet er for tiden kjent . Det overveiende antallet kjente mutasjoner er punktmutasjoner i forskjellige eksoner av IDUA-genet . To vanlige mutasjoner er karakteristiske for kaukasiere: Q70X og W402X.

Den vanligste mutasjonen blant pasienter fra den russiske befolkningen er Q70X-mutasjonen. Frekvensen er 57 %, noe som er sammenlignbart med Q70X- frekvensen i den skandinaviske befolkningen (62 %). Frekvensen av W402X-mutasjonen, som forekommer i 48 % av tilfellene av mukopolysakkaridose I i en rekke europeiske befolkninger, er 5,3 % i den russiske befolkningen.

Patogenesen av mukopolysakkaridose type I

Enzymet aL-iduronidase er involvert i metabolismen av to glykosaminoglykaner – dermatansulfat og heparansulfat. Siden iduronsyre er en del av dermatansulfat og heparansulfat, er den intralysosomale nedbrytningen av disse glykosaminoglykanene svekket ved denne sykdommen. Disse glykosaminoglykanene akkumuleres i lysosomer overalt: i brusk, sener, periosteum, endokard og karvegg, lever, milt og nervevev. Ødem i pia mater forårsaker delvis okklusjon av subaraknoidale rommene, noe som fører til progressiv intern og ekstern hydrocephalus.

Cellene i hjernebarken, thalamus, stammen og forhornene påvirkes. Leddstivhet er et resultat av metafysær deformasjon, og fortykkelsen av leddkapselen er sekundær til avsetning av glykosaminoglykaner og fibrose. Luftveisobstruksjon er et resultat av innsnevring av luftrøret, fortykkelse av stemmebåndene og overflødig ødematøst vev i de øvre luftveiene.

Symptomer på mukopolysakkaridose type I

Mukopolysakkaridose, type IH (Hurler syndrom)

Hos pasienter med Hurlers syndrom oppstår de første kliniske tegnene på sykdommen i løpet av det første leveåret, med en manifestasjonstopp fra 6 til 12 måneder. I noen tilfeller observeres en liten forstørrelse av leveren, navlebrokk eller lyskebrokk fra fødselen av. Diagnosen stilles vanligvis mellom 6 og 24 måneder. Karakteristiske endringer i ansiktstrekk i henhold til gargoyilisme-typen blir tydelige innen utgangen av det første leveåret: et stort hode, fremtredende frontale tuberkler, en bred neserygg, korte nesepassasjer med utovervendte nesebor, en halvåpen munn, en stor tunge, tykke lepper, gingival hyperplasi, uregelmessige tenner. Andre hyppige manifeste symptomer er stivhet i små og store ledd, kyfose i korsryggen (lumbal gibbus), kronisk mellomørebetennelse og hyppige infeksjonssykdommer i øvre luftveier. Nesten alle pasienter med Hurlers syndrom, så vel som med andre typer mukopolysakkaridose, har tett hud å ta på. Hypertrikose er vanlig. Hos isolerte pasienter under 1 år debuterte sykdommen med utvikling av akutt hjertesvikt forårsaket av endokardiell fibroelastose. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, legges det til symptomer som indikerer involvering av indre organer, hjerte-lunge-systemet, sentralnervesystemet og det perifere nervesystemet i den patologiske prosessen. De viktigste nevrologiske symptomene er redusert intelligens, forsinket taleutvikling, endringer i muskeltonus, senereflekser, skade på kranialnervene, kombinert konduktivt og sensorinevralt hørselstap. Progressiv ventrikulomegali fører ofte til utvikling av kommuniserende hydrocephalus. Ved slutten av det første og begynnelsen av det andre leveåret oppstår hjertebilyd, og senere dannes ervervede aorta- og mitralhjertefeil. Ved slutten av det andre leveåret oppdages hepatosplenomegali og karakteristiske skjelettavvik av typen multippel dysostose: kort nakke, veksthemming, total platyspondyli, lumbal gibbus, stivhet i små og store ledd, hoftedysplasi, valgusdeformitet i leddene, forandringer i hendene som en "klopote", deformasjon av brystet i form av en tønne eller klokkeformet form. Progressiv hornhinneopasitet, megalocornea, glaukom, kongestive synsskiver og/eller deres delvise atrofi observeres ofte.

Tidlige radiologiske tegn er ribbeinsdeformasjon (av "åre"-typen) og oval deformasjon av virvellegemene, overdreven trabekulering av diafysene i lange rørformede bein i kombinasjon med insuffisiens i området rundt metafysene og epifysene. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, dannes makrocefali med fortykkelse av beinene i kraniehvelvet, for tidlig lukking av lambdoid- og sagittalsuturene i skallen, reduksjon av øyehulene og utvidelse av baksiden av sella turcica. Pasienter dør vanligvis før fylte 10 år av luftveisobstruksjon, luftveisinfeksjoner og hjertesvikt.

Mukopolysakkaridose, type IH/S (Hurler-Scheie syndrom) Den kliniske fenotypen til Hurler-Scheie syndrom ligger mellom Hurler- og Scheie syndromer, karakterisert ved sakte progressive lidelser i indre organer, skjelettsystemet, mild intellektuell funksjonshemming eller fravær av slik. Sykdommen debuterer vanligvis i alderen 2–4 år. De viktigste kliniske lidelsene er hjerteskade og utvikling av obstruktivt øvre luftveissyndrom. Noen pasienter har total spondylolistese, som kan føre til kompresjon av ryggmargen. De fleste pasienter overlever inn i sitt tredje tiår av livet. Hovedårsaken til død er akutt kardiovaskulær og lungesvikt.

Mukopolysakkaridose, type IS (Scheies syndrom)

I den første klassifiseringen av mukopolysakkaridose, før oppdagelsen av den primære biokjemiske defekten i Scheie syndrom, ble den klassifisert som en egen type - mukopolysakkaridose V. Scheie syndrom er den mildeste i sykdomsforløpet blant andre former for mukopolysakkaridose I, det er karakterisert av leddstivhet, aorta hjertefeil, hornhinneuklarhet og tegn på multippel bendysostose. De første symptomene oppstår vanligvis mellom 5 og 15 år. De viktigste kliniske symptomene er skjelettlidelser i form av leddstivhet med utvikling av karpaltunnelsyndrom. Oftalmologiske lidelser inkluderer hornhinneuklarhet, glaukom og pigmentdegenerasjon av netthinnen. Sensorinevralt hørselstap er en sen komplikasjon av sykdommen. Obstruktivt syndrom i øvre luftveier fører ofte til utvikling av søvnapné, som i noen tilfeller krever installasjon av trakeostomi. Cervikal myelopati er mindre vanlig enn ved Hurler-Scheie syndrom. Aortastenose med sirkulasjonssvikt og hepatosplenomegali observeres ofte. Intelligensen påvirkes ikke ved dette syndromet, eller det observeres mild kognitiv svikt.

Diagnose av mukopolysakkaridose type I

Laboratorieforskning

Bekreftende biokjemisk diagnostikk av mukopolysakkaridose I innebærer å bestemme nivået av glykosaminoglykanutskillelse i urinen og måle aktiviteten til lysosomal aL-iduronidase. Total utskillelse av glykosaminoglykaner i urin øker. Hyperutskillelse av dermatansulfat og heparansulfat observeres også. Aktiviteten til aL-iduronidase måles i leukocytter eller hudfibroblastkultur ved bruk av kunstige fluorogene eller kromogene substrater.

Prenatal diagnostikk er mulig ved å måle aktiviteten til aL-iduronidase i chorionvillusbiopsi i uke 9–11 av svangerskapet og/eller bestemme GAG-spekteret i fostervann i uke 20–22 av svangerskapet. For familier med kjent genotype er DNA-diagnostikk mulig.

Funksjonelle studier

Røntgenundersøkelse av pasienter med Hurlers syndrom avslører typiske tegn på såkalt multippel bendysostose. MR av hjernen avslører flere cyster i de periventrikulære områdene av hjernens hvite substans, corpus callosum og sjeldnere basalgangliene, tegn på hydrocephalus; i sjeldne tilfeller hjernedefekter som lissensfali og Dandy-Walker-misdannelse.

Differensialdiagnostikk

Differensialdiagnostikk utføres både innenfor gruppen mukopolysakkaridoser og med andre lysosomale lagringssykdommer: mukolipidoser, galaktosialidose, sialidose, mannosidose, fukosidose, GM1-gangliosidose.

Behandling av mukopolysakkaridose type I

Ved Hurlers syndrom er benmargstransplantasjon indisert, noe som kan endre sykdomsforløpet radikalt og forbedre prognosen. Denne prosedyren har imidlertid mange komplikasjoner og utføres i de tidlige stadiene av sykdommen, hovedsakelig i alderen opptil 1,5 år. For tiden er det utviklet et legemiddel for enzymerstatningsterapi ved mukopolysakkaridose I - aldurazym (Aldurazyme, Genzyme), som er registrert i Europa, USA og Japan. Det brukes til å behandle ekstranevrale lidelser ved mukopolysakkaridose I. Legemidlet er indisert for korrigering av milde former for mukopolysakkaridose I (Hurler-Scheie og Scheie syndromer). Legemidlet administreres ukentlig, intravenøst, drypp, sakte, i en dose på 100 U/kg. For behandling av Hurlers syndrom med alvorlige nevrologiske komplikasjoner er legemidlet mindre effektivt, siden enzymet ikke trenger inn i blod-hjerne-barrieren.

[ 1 ], [ 2 ]