Dagens syn på de patogenetiske mekanismene ved hyperurikemi

Urinsyregikt er en systemisk tofaøs sykdom karakterisert ved avsetning av natriummonouratkrystaller i ulike organer og vev og den resulterende betennelsen hos personer med hyperurikemi forårsaket av miljømessige og/eller genetiske faktorer. Patogenesen til urinsyregikt er basert på en forstyrrelse i urinsyremetabolismen (purinmetabolismen) og en økning i innholdet av urinsyre (UA) i blodet. Grunnlaget for urinsyremetabolismen er hyperproduksjon og redusert utskillelse av nyrene. Samtidig har bare 10 % av pasienter med primær urinsyregikt forstyrrelser i kun endogen urinsyredannelse. Hos andre pasienter er hovedfaktoren i dannelsen av hyperurikemi en forstyrrelse i urinsyreutskillelsen av nyrene.

I tillegg til skade på muskel- og skjelettsystemet, er gikt karakterisert ved tilstedeværelsen av viscerale manifestasjoner, hvorav en er uratnefropati. Uratnefropati er en variant av kronisk tubulointerstitiell nefritt, karakterisert ved akkumulering av urinsyrekrystaller i interstitiet med utvikling av en sekundær inflammatorisk prosess i det og skade på epitelet i det rørformede apparatet med et brudd på dets funksjon og reabsorpsjonsprosesser.

Transport av urinsyre via nyrene er en kaskade av fire prosesser: glomerulær filtrasjon, nesten fullstendig reabsorpsjon av filtrert urinsyre, sekresjon og postsekretorisk reabsorpsjon i den proksimale tubuli. Urat er ikke proteinbundet og filtreres derfor fritt i glomeruli. Hastigheten for tubulær sekresjon er mye lavere enn hastigheten for tubulær reabsorpsjon, og derfor er bidraget fra utskilt urat til den totale mengden utskilt urat lite. Nesten 98–100 % av filtrert urinsyre reabsorberes i den proksimale tubuli, hvoretter 50 % av den filtrerte uraten resekreres, og deretter reabsorberes nesten 80 % av den utskilte uraten, og til slutt skilles omtrent 7–10 % av den filtrerte uraten ut. Reabsorpsjons-, sekresjons- og postsekretorisk reabsorpsjonsfasene skjer i den proksimale tubuli. Prosessene med reabsorpsjon og sekresjon utføres av spesifikke molekyler (transportører) som ligger på børstegrensen til epitelet i de proksimale tubuli.

De fleste urattransportører tilhører OAT-familien. Tubulær reabsorpsjon av urat utføres av en organisk aniontransportør (urat-anionbytter) identifisert som URAT1 (kodet av SLC22A12-genet). Denne transportøren finnes kun hos mennesker. Tallrike studier, inkludert de på individer med familiær hypourisemi, indikerer en mutasjon i SLC22A12-genet som koder for URAT1-transportøren. Det ble funnet at disse pasientene har praktisk talt ingen effekt av probenecid og pyridinamid (et antituberkulosemiddel med en antiurikosurisk effekt) på urinsyreutskillelse.

I tillegg til URAT1 finnes det andre transportører: URATv1, SLC5A8-kodet natriumavhengig mottransportør, organiske aniontransportører i OAT-familien (OAT1 og OAT3, OAT2 og OAT4), ABCG2 (urattransportør i samlende tubuli), SLC2A3 (natrium/fosfat-mottransportør i proksimale tubuli). OAT2 og OAT4 er lokalisert på den apikale membranen til de proksimale tubuli OAT1 og OAT3 på dens basolaterale del. Hovedfunksjonen deres er utveksling av organiske anioner og bikarboksylat, men samtidig finnes det data om deres effekt på transport av urater.

URATv1 (OATv1), som senere ble kalt GLUT9, kodet av SLC2A9-genet, er en spenningsavhengig transportør av organiske ioner, hovedsakelig glukose og fruktose, samt en urattransportør. Polymorfisme av dette genet er assosiert med hypourikemi, noe som har blitt bekreftet i genetiske studier.

Mekanismene som påvirker utskillelsen av urinsyre er mindre studert. Nedsatt utskillelse er assosiert med endringer i den ATP-avhengige pumpen, mutasjoner i MRP4-genet som koder for dannelsen av uromodulin (Tamm-Horsfall-protein, ABSG2-gen). Den nøyaktige mekanismen som uromodulin påvirker utskillelsen av urater med er fortsatt ukjent, kanskje er den assosiert med en økning i reabsorpsjonen av natrium i de proksimale tubuli og urinsyre samtidig.

Nedsatte nyretransportører med økt urinsyrereabsorpsjon kan føre til hyperurikemi og til slutt gikt. En rekke studier på urattransportørdysfunksjon har identifisert genetiske mutasjoner, mens de fleste av disse studiene fokuserte på tilstedeværelsen av genetiske mutasjoner i urattransportører hos pasienter med hypourikemi, mens spørsmålet om tilstedeværelsen av mutasjoner hos pasienter med hyperurikemi fortsatt er mindre studert. Det er verdt å merke seg data om aktivering av URAT1- og GLUT9-transportører med et purinrikt kosthold, arteriell hypertensjon og lokal iskemi, som igjen forårsaker en økning i urinsyrereabsorpsjon. Det finnes bevis for at apikal tubulær reabsorpsjon av urater og natrium via URAT1 er svekket, med påfølgende utvikling av hyperurikemi under påvirkning av diabetisk ketoacidose, etanolaminforgiftning, pyrazinamidbehandling, hyperinsulinemi og metabolsk syndrom. Dermed kan nedsatt renal urinsyreutskillelse være en sekundær prosess på grunn av skade på det renale tubulære apparatet.

Det rørformede apparatets arbeid hos pasienter med gikt kan vurderes ved daglig utskillelse, clearance, utskilt fraksjon (EF), reabsorpsjon av urinsyre, kalsium (Ca), fosfor (P) og ammoniakkutskillelse. Dessuten tillater ikke en "standard" undersøkelse av pasienten å identifisere tegn på nyresvikt. Den enkleste og mest tilgjengelige metoden er å vurdere clearance av urinsyre med påfølgende omregning til kroppsoverflateareal. Våre studier på pasienter med gikt viste et ganske høyt informasjonsinnhold i denne testen for å identifisere tegn på uratnefropati, slik at verdien av urinsyreclearance mindre enn 7 ml / min / 1,73 m2 har en sensitivitet på 90 % og en spesifisitet på 66 %.

Doktorgradsstudent ved Institutt for sykehusterapi Khalfina Tamila Nilovna. Moderne syn på de patogenetiske mekanismene for hyperurikemi // Praktisk medisin. 8 (64) desember 2012 / Bind 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]