Metastatisk prostatakreft - Behandling

Per definisjon er lokalt avansert og metastatisk prostatakreft ikke egnet for radikal behandling. Historisk sett har de fleste pasienter blitt presentert for denne formen av sykdommen. Med PSA-screeningens fremvekst har imidlertid situasjonen endret seg til det bedre. Til tross for dette er det fortsatt mange menn i verden som får diagnosen på et sent stadium.

Lokalt avansert prostatakreft betyr at den har spredt seg utover kapselen uten fjernmetastaser eller regionale lymfeknutemetastaser. Metastatisk prostatakreft betyr lymfeknutemetastaser, benmetastaser eller bløtvevsmetastaser.

Den viktigste behandlingsmetoden for pasienter med lokalt avanserte og metastatiske former for prostatakreft er hormonbehandling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hormonbehandling for prostatakreft

Effektiviteten av hormonbehandling (kirurgisk kastrering og østrogenadministrasjon) hos pasienter med metastatisk prostatakreft ble først demonstrert i 1941.

Siden den gang har hormonbehandling vært en av hovedmetodene for behandling av pasienter med avanserte former for prostatakreft. For tiden er bruken av hormonbehandling ikke begrenset til en gruppe pasienter med metastatiske former av sykdommen; bruken som monoterapi eller som en del av multimodal behandling diskuteres også for ikke-metastatisk prostatakreft.

Molekylært grunnlag for hormonell kontroll av prostata

Vekst, funksjonell aktivitet og proliferasjon av prostataceller er mulig med tilstrekkelig stimulering av androgener. Det viktigste androgenet som sirkulerer i blodet er testosteron. Selv om det ikke har onkogene egenskaper, er det nødvendig for vekst av tumorceller.

Hovedkilden til androgener i den mannlige kroppen er testiklene, omtrent 5–10 % av androgener syntetiseres av binyrene. Mer enn halvparten av testosteronet i blodet er bundet til kjønnshormonet, omtrent 40 % til albumin. Den funksjonelt aktive, ubundne formen av testosteron er bare 3 %.

Etter passiv diffusjon gjennom cellemembranen omdannes testosteron til dihydrotestosteron av enzymet 5-α-reduktase. Selv om de fysiologiske effektene av testosteron og dihydrotestosteron er like, er sistnevnte 13 ganger mer aktiv. Den biologiske effekten av begge stoffene oppnås ved å binde seg til androgenreseptorer som ligger i cellenes cytoplasma. Deretter beveger ligand-reseptorkomplekset seg til cellekjernen, hvor det fester seg til spesifikke promotorsoner i gener.

Testosteronsekresjon er under regulatorisk påvirkning av hypothalamus-hypofyse-gonadale aksen. LHRH utskilt av hypothalamus stimulerer utskillelsen av LH og FSH i den fremre hypofysen. LHs virkning er rettet mot å stimulere utskillelsen av testosteron fra de interstitielle Leydig-cellene i testiklene.

Negativ tilbakemelding med hypothalamus gis av androgener og østrogener som sirkulerer i blodet, dannet fra androgener som et resultat av biotransformasjon.

Regulering av androgensyntese i binyrene skjer gjennom aksen «hypothalamus (kortikotropinfrigjørende faktor) hypofyse (adrenokortikotrop hormon) - binyrene (androgener)» via en tilbakekoblingsmekanisme. Nesten alle androgener som skilles ut av binyrene er i en albuminbundet tilstand, deres funksjonelle aktivitet er ekstremt lav sammenlignet med testosteron og dihydrotestosteron. Nivået av androgener som skilles ut av binyrene forblir på samme nivå etter bilateral orkiektomi.

Androgendeprivasjon av prostataceller ender med apoptose (programmert celledød).

Opprettelse av androgenblokkade

For tiden brukes to hovedprinsipper for å opprette androgenblokkade:

• undertrykkelse av androgensekresjon fra testiklene gjennom medisinsk eller kirurgisk kastrering;
• hemming av virkningen av androgener som sirkulerer i blodet på nivået av reseptorinteraksjon i prostataceller (antiandrogener).

Kombinasjonen av disse to prinsippene gjenspeiles i konseptet «maksimal (eller fullstendig) androgenblokkade»

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Reduserte testosteronnivåer i blodet (kastrering)

Bilateral orkiektomi

Bilateral orkiektomi fører til en reduksjon i testosteronnivåene til under 50 ng/dl i løpet av kort tid (basert på resultatene av operasjonene regnes dette nivået som kastrering). 24 timer etter kirurgisk kastrering synker testosteronkonsentrasjonen med 90 %. Gitt dette regnes bilateral orkiektomi som "gullstandarden" for å skape androgenblokade, og effektiviteten av alle andre metoder vurderes i sammenligning med denne operasjonen.

Denne operasjonen kan utføres poliklinisk under lokalbedøvelse ved hjelp av en av to metoder: total orkiektomi eller subkapsulær orkiektomi med bevaring av bitestikkelen og det viscerale laget av vaginalmembranen. Subkapsulær orkiektomi lar pasienter unngå den negative psykologiske effekten av en "tom" pung, men krever tilsyn fra en urolog for å fullstendig fjerne intratestikulært vev som inneholder Leydig-celler. Hvis operasjonen utføres teknisk riktig, er resultatene av propoi- og subkapsulær orkiektomi identiske.

Nylig kan man se en nedgang i forekomsten av kirurgisk kastrering, assosiert med sykdommens diatoniske natur i tidlige stadier, samt bruken av farmakologiske behandlingsmetoder som er like effektive som kastrering.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Østrogener

Østrogener har en flerkomponents virkningsmekanisme:

• reduksjon i LHRH-sekresjon på grunn av tilbakekoblingsmekanismen:
• androgeninaktivering;
• direkte hemming av Leydig-cellefunksjon:
• direkte cytotoksisk effekt på prostataepitel (kun bevist in vitro).

Det mest brukte østrogenet er dietylstilbestrol. Bruken av østrogener er begrenset på grunn av det høye nivået av kardiotoksisitet og risikoen for vaskulære komplikasjoner (trombogene egenskaper til østrogenmetabolitter) selv ved lave doser (1 mg), til tross for effektiviteten som er sammenlignbar med kirurgisk kastrering.

For tiden er interessen for østrogenbehandling basert på tre posisjoner.

• Sammenlignet med LHRH-reseptoragonister er østrogener billigere og forårsaker ikke farlige bivirkninger (osteoporose, kognitiv svikt).
• Østrogener er svært effektive hos pasienter med androgenrefraktær prostatakreft.
• Nye østrogenreseptorer i betaklassen er nå oppdaget, som antagelig er relatert til prostata-onkogenese.

For å forhindre kardiovaskulær toksisitet av østrogener, foreslås det å bruke parenteral administreringsvei for legemidlet (for å utelukke dannelsen av giftige metabolitter på grunn av førstepassasjeeffekten gjennom leveren), samt kardiobeskyttende legemidler. Studier har imidlertid vist at bruk av antikoagulantia og platehemmende midler basert på deres angiobeskyttende effekt ikke faktisk reduserer risikoen for tromboemboliske komplikasjoner.

[ 21 ], [ 22 ]

Hormonfrigjørende hemmere

Frigjørende hormonreseptoragonister (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin) er syntetiske analoger av LHRH. Virkningsmekanismen deres består av initial stimulering av hypofyse-LHRH-reseptorer og utskillelse av LH og FSH, som øker testosteronproduksjonen av Leydig-celler. Etter 2–4 uker undertrykker tilbakekoblingsmekanismen syntesen av hypofyse-LH og FSH, noe som fører til en reduksjon i blodtestosteronnivåer til kastrasjonsnivåer. Bruk av LHRH-reseptoragonister oppnår imidlertid ikke dette i omtrent 10 % av tilfellene.

En metaanalyse av 24 store studier som inkluderte omtrent 6600 pasienter fant at overlevelsen hos pasienter med prostatakreft behandlet med kun LHRH-reseptoragonister ikke var forskjellig fra hos pasienter som hadde gjennomgått bilateral orkiektomi.

Det første «oppblusset» av LH-konsentrasjonen, og dermed testosteron i blodet, begynner 2–3 dager etter injeksjonen av disse legemidlene og varer i opptil 10–20 dager. Et slikt «oppbluss» kan føre til en livstruende forverring av sykdomssymptomene, spesielt hos pasienter med dens utbredte former. Blant slike symptomer bør nevnes beinsmerter, akutt urinretensjon, nyresvikt på grunn av obstruksjon av urinlederne, kompresjon av ryggmargen og alvorlige komplikasjoner fra det kardiovaskulære systemet på grunn av tendensen til hyperkoagulasjon. Det er forskjeller mellom fenomenet «klinisk oppbluss» og «biokjemisk oppbluss» (økte PSA-nivåer). Pasienter med et stort volum av beinvevsskade, som er symptomatisk (ca. 4–10 % av pasientene med stadium M1-sykdom), er mest utsatt for fenomenet «klinisk oppbluss».

Ved bruk av LHRH-reseptoragonister er det nødvendig å samtidig foreskrive antiandrogene legemidler, noe som forhindrer de beskrevne bivirkningene av økte testosteronnivåer. Antiandrogener brukes i 21–28 dager.

For pasienter med høy risiko for ryggmargskompresjon er det nødvendig å bruke midler som fører til en rask reduksjon av testosteronnivået i blodet (kirurgisk kastrering, LHRH-antagonister).

Frigjøring av hormonreseptorantagonister

Administrasjon av LHRH-reseptorantagonister (cetrorelix) resulterer i en rask reduksjon i testosteronnivåer på grunn av blokade av LHRH-reseptorer i hypofysen: innen 24 timer etter administrering synker konsentrasjonen av LH til 84 %. Gitt dette er det ikke behov for å administrere antiandrogene legemidler på grunn av fraværet av "flare"-fenomenet.

Effekten av monoterapi med LHRH-antagonister er sammenlignbar med effekten av LHRH-agonister administrert i kombinasjon med antiandrogener.

Muligheten for utbredt bruk av legemidler i denne gruppen kompliseres av en rekke fakta. De fleste LHRH-reseptorantagonister er i stand til å forårsake alvorlige histaminmedierte allergiske reaksjoner, også etter tidligere vellykket administrering. Gitt dette foreskrives disse legemidlene til pasienter som har nektet kirurgisk kastrering, og for hvem andre medikamentelle alternativer for hormonbehandling er umulige.

Medisinsk personell overvåker pasienten i 30 minutter etter administrering av legemidlet på grunn av høy risiko for allergiske reaksjoner.

Androgensyntesehemmere

Ketokonazol er et oralt soppdrepende legemiddel som hemmer syntesen av androgener i binyrene og testosteron i Leydig-celler. Effekten etter administrering av legemidlet inntreffer svært raskt, noen ganger innen 4 timer etter administrering: effekten av ketokonazol er også raskt reversibel, så en konstant doseringsregime (400 mg hver 8. time) er nødvendig for å opprettholde testosteronnivået på et lavt nivå.

Ketokonazol er et ganske godt tolerert og effektivt legemiddel; det foreskrives til pasienter der førstelinje hormonbehandling har vist seg ineffektiv.

Til tross for den raskt utviklende effekten, fører langvarig behandling med ketokonazol hos pasienter uten samtidig hormonmodulering (kirurgisk, medikamentell kastrering) til en gradvis økning i testosteronnivået i blodet til normale verdier innen 5 måneder.

For tiden er bruken av ketokonazol begrenset til en gruppe pasienter med androgenrefraktær prostatakreft.
Bivirkninger av ketokonazolbehandling inkluderer gynekomasti, sløvhet, generell svakhet, leverdysfunksjon, synshemming og kvalme.
Gitt undertrykkelsen av binyrefunksjonen, foreskrives ketokonazol vanligvis i kombinasjon med hydrokortison (20 mg 2 ganger daglig).

Antiandrogenbehandling

Antiandrogener blokkerer intracellulære reseptorer med større affinitet enn testosteron, og forårsaker dermed apoptose av prostataceller.

Oralt administrerte antiandrogener faller inn i to hovedgrupper:

• antiandrogener med steroidstruktur (cyproteron, medroksyprogesteron);
• ikke-steroide antiandrogener (flutamid, bicalutamid, nilutamid).

Steroidantiandrogener har også en hemmende effekt på hypofysen, noe som reduserer testosteronnivået, mens testosteronnivået forblir normalt eller litt forhøyet ved bruk av ikke-steroide legemidler.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Steroide antiandrogener

Cyproteron er et av de første og mest kjente legemidlene i gruppen antiandrogener med direkte blokkerende virkning på androgenreseptorer, og reduserer også konsentrasjonen av testosteron i blodet på grunn av sentral undertrykkelse (progestogeniske egenskaper). Cyproteron tas oralt, anbefalt dose er 100 mg 2–3 ganger daglig.

Ved monoterapi er effekten av cyproteron sammenlignbar med flutamid.

Bivirkninger av cyproteron er forårsaket av hypogonadisme (nedsatt libido, impotens, økt tretthet), opptil 10 % av pasientene kan oppleve alvorlige komplikasjoner fra det kardiovaskulære systemet, noe som begrenser bruken av dette legemidlet. Gynekomasti er en bivirkning hos mindre enn 20 % av menn som tar cyproteron. Litteraturen nevner sjeldne observasjoner av fulminant levertoksisitet.

Ikke-steroide antiandrogener ("rene" antiandrogener)

Blokkering av androgenreseptorer med antiandrogener øker konsentrasjonen av LH og testosteron med omtrent 1,5 ganger på grunn av mekanismen for positiv tilbakekobling med hypothalamus. Fraværet av en reduksjon i testosteronnivåer gjør det mulig å unngå en rekke bivirkninger forårsaket av hypogonadisme: tap av libido, dårlig helse, osteoporose.

Til tross for at det ikke ble utført en direkte sammenligning av de tre legemidlene som brukes (bicalutamid, flutamid, nilutamid) i monoterapi, er de praktisk talt like når det gjelder alvorlighetsgraden av farmakologiske bivirkninger: gynekomasti, mastodyni, hetetokter. Bicalutamil er imidlertid noe tryggere sammenlignet med nilutamid og flutamid.

Gynekomasti, mastodyni og hetetokter er forårsaket av perifer aromatisering av overflødig testosteron til østradiol.
Gastrointestinal toksisitet (primært diaré) er vanligere hos pasienter som tar flutamil. Alle antiandrogener er hepatotoksiske i varierende grad (fra milde til fulminante former), og derfor er periodisk overvåking av leverfunksjonen nødvendig.

Til tross for at virkningsmekanismen til "rene" antiandrogener ikke innebærer en reduksjon i testosteronnivåer, er langsiktig bevaring av erektil funksjon bare mulig hos hver femte pasient.

Nilutamid: Det finnes for øyeblikket ingen studier angående bruk av dette legemidlet som monoterapi for prostatakreft sammenlignet med andre antiandrogener eller kastrering.

Nyere studier av bruk av nilutamid som et andrelinjemedisin for behandling av pasienter med androgenrefraktær prostatakreft har vist god respons på behandling.

Ikke-farmakologiske bivirkninger av nilutamid inkluderer synshemming (langvarig tilpasning til mørke etter sterkt lys - omtrent 25 % av pasientene), interstitiell lungebetennelse (opptil lungefibrose) er mulig hos 1 % av pasientene, levertoksisitet, kvalme og allergi overfor alkohol.

Halveringstiden til nilutamid er 56 timer. Eliminasjon skjer ved deltakelse av leverens cytokrom P450-system. Anbefalt dosering av legemidlet er 300 mg én gang daglig i 1 måned, deretter en vedlikeholdsdose på 150 mg én gang daglig.

Flutamid er det første legemidlet i familien av «rene» antiandrogener. Flutamid er et prodrug. Halveringstiden til den aktive metabolitten, 2-hydroksyflutamid, er 5–6 timer, noe som nødvendiggjør en dosering tre ganger daglig (250 mg tre ganger daglig). 2-hydroksyflutamid skilles ut av nyrene. I motsetning til steroide antiandrogener er det ingen bivirkninger på grunn av væskeretensjon eller tromboemboliske komplikasjoner.

Bruk av flutamid som monoterapi sammenlignet med orkiektomi og maksimal androgenblokade påvirker ikke overlevelse hos pasienter med avansert prostatakreft.

Ikke-farmakologiske bivirkninger - diaré, levertoksisitet (sjelden - fulminante former).

Bicalutamid er et ikke-steroidalt antiandrogen med lang halveringstid (6 dager). Bicalutamid forskrives én gang daglig og kjennetegnes av høy etterlevelse.

Bicalutamid har den høyeste aktiviteten og den beste sikkerhetsprofilen blant «rene» antiandrogener. Legemidlets farmakokinetikk påvirkes ikke av alder, mild til moderat nyre- og leversvikt.

Hos de fleste pasienter forblir testosteronnivået i blodet uendret. Bruk av bicalutamid i en dose på 150 mg hos pasienter med lokalt avanserte og metastatiske former av sykdommen er sammenlignbar i effektivitet med kirurgisk eller medisinsk kastrering. Samtidig har det mye bedre toleranse når det gjelder seksuell og fysisk aktivitet. Imidlertid er forekomsten av gynekomasti (66,2 %) og mastodyni (72,8 %) høy i denne pasientgruppen.

Bicalutamid anbefales ikke for pasienter med begrenset sykdom fordi det er assosiert med redusert forventet levealder.

Etter administrering av legemidler som forårsaker androgendeprivasjon, er effekten mer eller mindre tydelig hos de fleste pasienter. Gitt at målet for hormonbehandling er androgenfølsomme prostataceller, indikerer en ufullstendig eller utslettet effekt tilstedeværelsen av en populasjon av androgenrefraktære celler. PSA som biologisk markør har en viss prediktiv evne med hensyn til responsen på hormonbehandling. For eksempel, hos pasienter med en PSA-reduksjonsdynamikk på mer enn 80 % etter 1 måned med hormonbehandling, er forventet levealder betydelig lengre. Slike indikatorer som PSA-nadir og testosteronnivåer før behandling har også prediktiv evne.

Sannsynligheten for overgang til androgenrefraktær prostatakreft innen 24 måneder er 15 ganger høyere hos pasienter hvis PSA-nivå ikke har nådd udetekterbare verdier i blodet under hormonbehandling. En økning i Gleason-summen på 1 poeng øker sannsynligheten for å utvikle androgenrefraktær kreft med 70 %.

Når man beregner sannsynligheten for sykdomsprogresjon, er det nødvendig å ta hensyn til dynamikken i veksten av PSA-nivået før behandlingsstart og reduksjonen i nivået under hormonbehandling. En rask økning i PSA-nivået før behandlingsstart og den langsomme reduksjonen er prognostisk ugunstige faktorer i forhold til pasientenes forventede levealder.

Nesten alle pasienter uten unntak som klinisk ikke lenger responderer på hormonbehandling (overgang til androgenrefraktær prostatakreft) må være i en tilstand av androgenblokade, siden prostatacellene fortsatt er resistente mot fravær av androgener og er følsomme for dem. Ifølge noen forfattere er prediktorer for forventet levealder i denne pasientgruppen den generelle somatiske statusen, aktiviteten til LDH og alkalisk fosfatase i blodserumet, hemoglobinnivået og alvorlighetsgraden av responsen på andrelinjebehandling. Også prediktorer er en 50 % reduksjon i PSA-nivået under cellegiftbehandling, tilstedeværelse eller fravær av sykdommer i indre organer, det initiale PSA-nivået.

Kombinert hormonbehandling

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Minimal androgenblokade (perifer androgenblokade)

Det innebærer samtidig bruk av en 5-α-reduktasehemmer og et ikke-steroidalt antiandrogen legemiddel. Fordelene med denne behandlingsregimen er å opprettholde livskvalitet og seksuell funksjon på et akseptabelt nivå.

Inntil de endelige resultatene av kliniske studier er innhentet, anbefales ikke bruk av dette behandlingsregimet.

Maksimal androgenblokkade

Tatt i betraktning at et visst lavt nivå av androgener som skilles ut av binyrene i blodet opprettholdes etter kirurgisk eller medisinsk kastrering, er konseptet med maksimal androgenblokkade (en kombinasjon av kastrering og antiandrogener) interessant.

Den kliniske fordelen av et slikt behandlingsregime er imidlertid tvilsom i daglig klinisk praksis.

Systematiske oversikter og metaanalyser av nylig avsluttede storskalastudier har vist at 5-års overlevelse for pasienter behandlet med maksimal androgenblokade er mindre enn 5 % høyere enn for pasienter behandlet med monoterapi (kastrering).

Bruk av maksimal androgenblokade hos pasienter med avanserte former for prostatakreft er assosiert med høy frekvens og alvorlighetsgrad av bivirkninger, samt en betydelig økning i behandlingskostnadene.

Kontinuerlig eller intermitterende hormonbehandling

Etter en tid etter at behandling med androgendeprivasjon har startet, blir prostatakreftceller androgenrefraktære: fraværet av androgener utløser ikke lenger apoptose for visse cellelinjer.

Konseptet med intermitterende hormonbehandling er basert på antagelsen om at når hormonbehandlingen seponeres, skjer ytterligere tumorutvikling på grunn av differensiering av den androgenfølsomme cellelinjen. Dermed kan fenomenet androgenabstinens brukes gjentatte ganger. Dette er grunnen til at overgangen fra prostatakreft til androgenrefraktær kan forsinkes i tid.

I tillegg kan intermitterende hormonbehandling forbedre pasientenes livskvalitet mellom behandlingssykluser og redusere behandlingskostnadene.

Ekvivalensen mellom intermitterende og kontinuerlige tilnærminger i behandlingen av pasienter med metastatisk prostatakreft, samt tilbakefall etter radikal behandling, har blitt bekreftet av en rekke kliniske studier.

I én studie fungerte PSA-nadir oppnådd etter 9 måneder med innledende hormonbehandling som en uavhengig prognostisk faktor for pasientens overlevelse. En reduksjon i PSA-nivåer etter den innledende behandlingssyklusen på mindre enn 0,2 ng/ml, mindre enn 4 ng/ml eller mer enn 4 ng/ml tilsvarte en median overlevelse på henholdsvis 75 måneder, 44 måneder og 13 måneder hos pasienter med avansert prostatakreft.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Umiddelbar eller forsinket hormonbehandling

Det finnes for øyeblikket ingen klar oppfatning av tidspunktet for oppstart av hormonbehandling. Tidligere foreslåtte behandlingsregimer antyder muligheten for å starte behandling både umiddelbart etter at radikal behandling har sviktet og etter at kliniske tegn på metastase har vist seg.

Denne situasjonen er knyttet til manglende mulighet til å ekstrapolere resultatene fra kliniske studier på grunn av deres begrensninger til daglig praksis.

Forløpet av prostatakreft og bruk av hormonbehandling er preget av en rekke fakta.

For det første, selv hos menn som er hormonelt intakte, utvikler prostatakreft seg over lang tid. Studier viser at etter et tilbakefall av prostatakreft tar det 8 år før metastase oppstår. Ytterligere 5 år fra metastaseøyeblikket til pasienten dør.

For det andre, hos 20 % av menn som gjennomgår hormonbehandling for prostatakreft, vil dødsårsaken ikke være relatert til denne sykdommen, mens hos resten er dødsårsaken overgangen av kreften til en hormonrefraktær form. En av de prospektive randomiserte studiene viser at 10 år etter oppstart av hormonbehandling var det bare 7 % av pasientgruppen som var i live. Gjennomsnittlig forventet levealder etter oppstart av hormonbehandling er 4,4 år, etter 8 år er omtrent 4,5 % av pasientene i live.

For det tredje er hormonbehandling ikke ufarlig. Uavhengig av bivirkningene av behandlingen, eldes menn som får hormonbehandling for prostatakreft mye raskere, noe som fører til tidlig død av aldersrelaterte årsaker.

Derfor er det behov for en rasjonell tilnærming til tidspunktet for oppstart av hormonbehandling hos pasienter med prostatakreft.

Det er for tiden en veldig klar holdning til hormonbehandling hos pasienter med lokalisert prostatakreft. Forventet levealder for denne pasientgruppen som får hormonbehandling er betydelig lavere enn ved en forsinket behandlingsstrategi. Dette skyldes at forskrivning av hormonbehandling fører til rask aldring hos de pasientene som allerede har lav risiko for å dø av prostatakreft.

I en slik situasjon bør utnevnelsen av hormonbehandling diskuteres i detalj med pasienten.

Prostatakreft med metastaser til regionale lymfeknuter

Resultatene av umiddelbar og forsinket behandling med hormonelle legemidler hos pasienter med stadium pN1-3 sykdom (histologisk undersøkelse etter RP) ble vurdert av en gruppe forskere fra Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) og European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer.

Den første studien viste at dødeligheten var høyere etter 7,1 års oppfølging i gruppen som fikk utsatt behandling enn i gruppen som fikk umiddelbar hormonbehandling. En senere oppdatering av denne studien viste at median overlevelse var 13,9 år i gruppen som fikk umiddelbar behandling mot 11,3 år i gruppen som fikk utsatt behandling. Til tross for den høye dødeligheten relatert til ikke-prostatakreft (55 % mot 11 % i gruppen som fikk utsatt behandling), hadde umiddelbar hormonbehandling en klar klinisk fordel.

Den klare tolkningen og objektiviteten til resultatene fra denne studien er imidlertid begrenset på grunn av den lille pasientgruppen som ble studert (100 menn), mangelen på beregning av korrelasjonen mellom forventet levealder og graden av differensiering av tumorceller, og fraværet av en pasientgruppe som kun fikk hormonbehandling.

En studie utført av gruppen til European Organisation for Research and Treatment of Bladder Cancer (302 pasienter med stadium pN1-3.M0 sykdom uten primærbehandling av den primære lesjonen) viste at gjennomsnittlig overlevelsestid for pasienter som fikk hormonbehandling umiddelbart etter diagnose var 7,8 år, sammenlignet med 6,2 år i gruppen av pasienter med forsinket behandling.

Lokalt avansert og asymptomatisk metastatisk prostatakreft

En av studiene fra Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group (934 pasienter), startet tilbake i 1997 (resultatene ble vurdert i 2004), viste at for pasienter i denne gruppen har umiddelbar administrering av hormonbehandling en positiv effekt på både kreftspesifikk overlevelsestid og alvorlighetsgraden av symptomer assosiert med prostatakreft. Mot bakgrunn av langtidsobservasjon av pasienter endret imidlertid ikke den totale overlevelsestiden seg signifikant avhengig av tidspunktet for oppstart av hormonbehandling.

Konklusjoner

• Hormonbehandling bør ikke brukes hos menn med lokalisert prostatakreft fordi det ikke forbedrer totaloverlevelse og bare forverrer dødeligheten av andre årsaker.
• For pasienter med lokalt avansert, asymptomatisk metastatisk og symptomatisk, men ikke-stadierte prostatakreft, resulterer bruk av umiddelbar hormonbehandling i en betydelig økning i kreftspesifikk overlevelse uten å påvirke totaloverlevelse.
• Hos pasienter med prostatakreft i stadium N+ etter RP er gjennomsnittlig overlevelsestid betydelig lengre med umiddelbar hormonbehandling; for pasienter uten primærbehandling er økningen i overlevelsestid ikke signifikant.

Oppfølging av pasienter med prostatakreft som får hormonbehandling

• Pasientene undersøkes 3 og 6 måneder etter behandlingsstart. Minimumsomfanget av undersøkelsen er bestemmelse av PSA-nivå, digital rektal undersøkelse og en grundig vurdering av symptomer med sikte på å få bevis på behandlingens effektivitet og bivirkninger.
• Pasienten overvåkes individuelt, med hensyn til symptomer, prognostiske faktorer og foreskrevet behandling.
• Pasienter med stadium M0-sykdom som har respondert godt på behandlingen undersøkes (symptomvurdering, digital rektal undersøkelse, PSA-bestemmelse) hver 6. måned.
• Pasienter med stadium M1-sykdom som har respondert godt på behandlingen vurderes (symptomvurdering, digital rektal undersøkelse, PSA-bestemmelse, fullstendig blodtelling, kreatinin, alkalisk fosfatase) hver 3.–6. måned.
• I tilfeller der det er tegn på sykdomsprogresjon eller dårlig respons på behandling, er en individuell tilnærming til overvåking nødvendig.
• Rutinemessig bruk av instrumentelle undersøkelsesmetoder (ultralyd, MR, CT, osteoscintigrafi) hos en stabil pasient anbefales ikke.

Komplikasjoner av hormonbehandling for prostatakreft

Bivirkninger av hormonbehandling for pasienter med prostatakreft har vært kjent lenge (tabell 33-19). Noen av dem påvirker livskvaliteten til pasienter negativt, spesielt unge mennesker, mens andre kan øke risikoen for helseproblemer forbundet med aldersrelaterte endringer betydelig.

Bivirkninger av hormonbehandling

Kastrering
Bivirkninger	Behandling/forebygging
Redusert libido	Ingen
Maktesløshet	Fosfodiesterase-5-hemmere, intrakavernøse injeksjoner, lokal negativ trykkbehandling
Hetetokter (55–80 % av pasientene)	Cyproteron, klonidin, venlafaksin
Gynekomasti, mastodyni (50 % maksimal androgenblokade, 10–20 % kastrering)	Profylaktisk strålebehandling, mammektomi, tamoksifen, aromatasehemmere
Vektøkning	Fysisk trening
Muskelsvakhet	Fysisk trening
Anemi (alvorlig hos 13 % av pasientene med maksimal androgenblokade)	Erytropoietinpreparater
Osteopeni	Trening, kalsium- og vitamin D-tilskudd, bisfosfonat
Kognitive lidelser	Ingen
Kardiovaskulær patologi (hjerteinfarkt, hjertesvikt, hjerneslag, dyp venetrombose, lungeemboli)	Parenteral administrering, antikoagulantia
Antiandrogener
Steroider
Farmakologiske bivirkninger: redusert libido, impotens, sjelden gynekomasti
Ikke-farmakologisk
Ikke-steroid
Farmakologiske bivirkninger: mastodyni (40–72 %), hetetokter (9–13 %), gynekomasti (49–66 %)	Profylaktisk strålebehandling, mammektomi, tamoksifen, aromatasehemmere
Ikke-farmakologisk

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Osteoporose

Risikoen for beinbrudd i pasientgruppen som får hormonbehandling for prostatakreft er betydelig høyere enn i den generelle befolkningen. Hormonbehandling i 5 år øker risikoen for brudd med 1,5 ganger, og i 15 år med mer enn 2 ganger.

Diagnostisering av osteoporose innebærer å utføre røntgenabsorptiometri for å bestemme bentettheten i lårbenet, noe som utføres hos alle menn som er planlagt for hormonbehandling.

Regelmessig trening, røykeslutt og inntak av kalsium- og vitamin D-tilskudd kan bidra til å øke mineraltettheten. Bisfosfonater (helst zoledronsyre) bør foreskrives til alle menn med bekreftet osteoporose for å forebygge osteoporose.

Hetetokter

Hetetokter er en subjektiv følelse av varme i overkroppen og hodet, objektivt ledsaget av økt svette.

Antagelig er årsaken til denne komplikasjonen en økning i tonen i adrenerge sentre i hypothalamus, patologiske avvik i konsentrasjonen av beta-endorfiner, og påvirkningen av peptider assosiert med kalsitoningenet på hypothalamus' termoregulerende sentre.

Behandling av hetetokter bør kun utføres hos pasienter som ikke tolererer denne bivirkningen av hormonbehandling.

Cyproteron (startdose 50 mg/dag, deretter titrert til 300 mg/dag) reduserer hyppigheten av hetetokter betydelig på grunn av dens progestogene effekt.

Bruk av østrogener (minimal dose dietylstilbestrol eller transdermal østradiol) er mest effektivt (mer enn 90 % effektivt). Alvorlig mastodyni og tromboemboliske komplikasjoner på grunn av østrogenadministrasjon begrenser imidlertid vanligvis bruken av dem.

Antidepressiva (spesielt selektive serotoninreopptakshemmere, venlafaksin) reduserer hyppigheten av hetetokter med 50 %.

Seksuell funksjon

Omtrent 20 % av pasientene som får hormonbehandling beholder en viss grad av seksuell funksjon. Libido påvirkes mer negativt. Bare omtrent 5 % av pasientene beholder et høyt nivå av seksuell interesse.

Hos en viss pasientgruppe er orale fosfodiesterase type 5-hemmere og intrakavernøse injeksjoner av alprostadil effektive.

Gynekomasti

Gynekomasti er forårsaket av overskudd av østrogen i kroppen (østrogenbehandling, perifer transformasjon av androgener til østrogener under behandling med antiandrogene legemidler); opptil 66 % av pasientene som tar bicalutamid i en dose på 150 mg, oppdager gynekomasti, hvorav opptil 72 % rapporterer smerter i brystkjertlene.

For å forebygge eller eliminere smertefull gynekomasti ble muligheten for å bruke strålebehandling (10 Gy) undersøkt, som er ineffektiv hvis gynekomasti allerede har manifestert seg. Fettsuging og mastektomi brukes også til å behandle denne komplikasjonen. Tamoksifen brukes til å redusere alvorlighetsgraden av mastodyni.

Anemi

Normokrom, normocytisk anemi finnes hos 90 % av pasienter som får hormonbehandling for prostatakreft. Som regel observeres en reduksjon i hemoglobininnholdet på omtrent 10 %. Hemoglobinkonsentrasjonen synker etter 1 måned hos de fleste menn (87 %) og går tilbake til baseline-verdiene etter 24 måneder på grunn av kompensasjonsmekanismer.

For behandling av anemi, uavhengig av etiologi, brukes rekombinante erytropoietinpreparater. Anemi er reversibel etter seponering av hormonbehandling innen et år.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]