Forstyrrelse i metioninmetabolismen

En rekke defekter i metioninmetabolismen fører til akkumulering av homocystein (og dets dimer, homocystin) med bivirkninger, inkludert en tendens til trombose, linsedislokasjon og lidelser i nervesystemet og skjelettet.

Homocystein er en mellomliggende metabolitt av metionin; den blir enten remetylert for å danne metionin eller kombinert med serin i transsulfureringskaskaden for å danne cystathionin og deretter cystein. Cystein metaboliseres deretter til sulfitt, taurin og glutation. Ulike defekter i remetylering eller transsulfurering kan føre til akkumulering av homocystein, som er årsaken til sykdom.

Det første trinnet i metionins metabolisme er omdannelsen til adenosylmetionin. Dette krever enzymet metioninadenosyltransferase. Mangel på dette enzymet resulterer i forhøyede metioninnivåer som ikke er klinisk signifikante, bortsett fra at de resulterer i falskt positive resultater ved screening av nyfødte for homocystinuri.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Klassisk homocystinuri

Homocystinuri er en lidelse som følge av mangel på cystathionin beta-syntetase, som katalyserer dannelsen av cystathion fra homocystein og serin, og arves autosomalt recessivt. Homocystein akkumuleres og dimeriseres for å danne homocysteindisulfid, som skilles ut i urinen. Siden remetyleringen ikke svekkes, omdannes noe av den ekstra homocysteinen til metionin, som akkumuleres i blodet. Overskudd av homocystein disponerer for trombose og har en negativ effekt på bindevevet (sannsynligvis ved å virke på fibrillin), spesielt øynene og skjelettet. Negative effekter på nervesystemet kan skyldes trombose og direkte eksponering.

Arteriell og venøs tromboembolisme kan forekomme i alle aldre. Mange har ektopia lentis (subluksasjon av linsen), psykisk utviklingshemming og osteoporose. Pasienter kan ha en Marfan-lignende fenotype selv om de vanligvis ikke er høye.

Diagnosen stilles ved neonatal screening for forhøyet serummetionin; forhøyet plasmahomocystein bekrefter diagnosen. Enzymanalyser i hudfibroblaster brukes også. Behandlingen involverer en diett med lavt metionininnhold pluss høydose pyridoksin (en kofaktor for cystathioninsyntetase) 100–500 mg oralt én gang daglig. Fordi omtrent halvparten av pasientene responderer på høydose pyridoksin alene, begrenser ikke noen klinikere metionin hos disse pasientene. Betain (trimetylglycin), som forsterker remetylering, kan også bidra til å senke homocystein; dosen er 100–120 mg/kg oralt to ganger daglig. Folsyre 500–1000 mcg én gang daglig gis også. Intellektuell utvikling er normal eller nær normal når behandlingen startes tidlig.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Andre former for homocystinuri

Ulike defekter i remetyleringsprosessen kan føre til homocystinuri. Defekter inkluderer mangel på metioninsyntase (MS) og MC-reduktase (MCP), utilstrekkelig inntak av metylkobalamin og adenosylkobalamin, og mangel på metylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR, som er nødvendig for å danne 5-metylentetrahydrofolat, som er nødvendig for virkningen av metioninsyntase). Fordi metionin ikke er forhøyet i disse formene for homocystinuri, oppdages de ikke ved neonatal screening.

Symptomene ligner på de ved andre former for homocystinuri. I tillegg er MS- og MCP-mangel assosiert med nevrologisk svekkelse og megaloblastisk anemi. Kliniske manifestasjoner av MTHFR-mangel varierer, inkludert mental retardasjon, psykose, svakhet, ataksi og spastisitet.

Diagnosen MS og MSR-mangel antydes av tilstedeværelsen av homocystinuri og megaloblastisk anemi og bekreftes av DNA-testing. Ved tilstedeværelse av kobalamindefekter observeres interregional anemi og metylmalonsyreemi. MTHFR-mangel diagnostiseres ved DNA-testing.

Substitusjonsterapi utføres med hydroksykobalamin 1 mg intramuskulært én gang daglig (hos pasienter med defekt i MS, MCP og kobalamin) og folsyre i doser som ved klassisk homocystinuri.

Cystathioninuri

Denne sykdommen er forårsaket av mangel på cystathionase, som omdanner cystathionin til cystin. Opphopning av cystathionin fører til økt utskillelse i urinen, men det er ingen kliniske manifestasjoner.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Sulfittoksidasemangel

Sulfitoksidase omdanner sulfitt til sulfat i det siste trinnet av cystein- og metionin-nedbrytningen. Dette krever kofaktoren molybden. Mangel på enten enzymet eller kofaktoren forårsaker lignende kliniske manifestasjoner. Begge arves autosomalt recessivt. I de mest alvorlige formene utvikles kliniske manifestasjoner i nyfødtperioden og inkluderer anfall, hypotoni og myoklonus, som kan føre til tidlig død. Pasienter med mildere former kan utvikle kliniske manifestasjoner som ligner cerebral parese og kan ha koreoforme bevegelser. Diagnosen stilles ved forhøyet sulfitt i urinen og bekreftes ved å måle enzymnivåer i fibroblaster og kofaktornivåer i levervev. Behandlingen er støttende.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]