Metabolske stoffskader

Et antall defekter i metionin metabolisme fører til akkumulering av homocystein (og dens dimer, homocystin), med negative effekter, inkludert en tendens til trombose, forvridning av linsen og forstyrrelser i nervesystemet, og skjelettet.

Homocystein er en mellomliggende metabolitt av metionin; Det er enten ommetylert for å danne metionin, eller det kombinerer med serin i en kaskade av transsulfureringsreaksjoner, som danner cystathionin og deretter cystein. Cystein metaboliseres deretter til sulfitt, taurin og glutation. Ulike mangler av remetylering eller transsulfurering kan føre til akkumulering av homocystein, noe som fører til sykdommen.

Det første trinnet i metabolisme av metionin er dets omdannelse til adenosylmetionin; For dette kreves et metioninoksidase enzym enzym. Mangel på dette enzymet fører til en økning i nivået av metionin, som ikke er klinisk signifikant, bortsett fra at det fører til falske positive resultater i screeningen av nyfødte for homocystinuri.

[1], [2], [3], [4], [5],

Klassisk homocystinuri

Homocystinuria - en sykdom er en konsekvens av underskuddet cystationin-beta-syntase, som katalyserer dannelsen av tsistationa fra homocystein og serin, blir arvet i en autosomal recessiv måte. Homocystein akkumulerer og dimeriserer, danner et homocystein disulfid, som utskilles i urinen. Siden remethylering ikke forstyrres, blir en del av den ekstra homocystein omdannet til metionin, som akkumuleres i blodet. Overflødig homocystein predisponerer for trombose og har en negativ effekt på bindevev (trolig virker på fibrillin), spesielt øynene og skjelettet; Den negative effekten på nervesystemet kan være en konsekvens av trombose og direkte eksponering.

Arteriell og venøs tromboembolisme kan utvikles i alle aldre. Mange har ektopi av linsen (subluxation av linsen), mental retardasjon og osteoporose. Pasienter kan ha en marfanlignende fenotype selv om de vanligvis ikke er høye.

Diagnosen er basert på neonatal screening for forhøyede serummetioninnivåer; bekrefter diagnosen av et forhøyet nivå av homocystein i plasmaet. Også bruk av enzymer i hudfibroblaster benyttes. Behandling inkluderer en diett med lavt innhold av metionin i kombinasjon med høye doser pyridoksin (ko-faktor av cystathionsyntetase) 100-500 mg oralt en gang daglig. Siden omtrent halvparten av pasientene har en effekt på utnevnelsen av bare høye doser pyridoksin, begrenser enkelte leger ikke inntaket av metionin hos slike pasienter. Betain (trimetylglycin), som forbedrer remethylering, kan også bidra til å redusere homocysteinnivåer; Dosen er 100-120 mg / kg oralt to ganger daglig. Også foreskrevet folsyre er 500-1000 mcg en gang daglig. Ved tidlig behandling begynner den intellektuelle utviklingen å være normal eller nesten normal.

[6], [7], [8], [9], [10]

Andre former for homocystinuri

En rekke defekter remetylering prosess kan føre til homocystinuria. Defekter omfatter en mangel på metionin syntase (MS) og MS-reduktase (MCP), utilstrekkelig inntak av methylcobalamin og adenosyl cobalamin og mangel av metylentetrahydrofolat-reduktase (MTHFR, som er nødvendig for dannelsen 5metilentetragidrofolata som er nødvendig for virkningen av metionin-syntase). Siden økningen av metionin i disse former for homocystinuria ikke er merket, kan de ikke bli detektert i neonatal screening.

Symptomer ligner på manifestasjoner av andre former for homocystinuri. I tillegg er mangelen på MS og MSR ledsaget av nevrologiske sykdommer og megaloblastisk anemi. Kliniske manifestasjoner av underskuddet av MTHFR varierer, inkludert mental retardasjon, psykose, svakhet, ataksi og spastisitet.

Diagnosen av MS- og MCP-mangel er foreslått av tilstedeværelsen av homocystinuri og megaloblastisk anemi og bekreftet ved DNA-testing. I nærvær av kobalaminfeil er interregional anemi og metylmalonsyreemi notert. Mangel på MTHFR diagnostiseres ved DNA-testing.

Utfør hydroksykobalamin erstatningsterapi 1 mg intramuskulært en gang daglig (hos pasienter med mangel på MS, MCP og cobalamin) og folsyre i doser som i klassisk homocystinuri.

Tsistationinuriya

Denne sykdommen er forårsaket av mangel på cystathionase, som omdanner cystathionin til cystin. Akkumulering av cystathionin fører til økt utskillelse av det med urin, men det er ingen kliniske manifestasjoner.

[11], [12], [13], [14]

Mangel på sulfittoksidase

Sulfittoksidase omdanner sulfitt til sulfat i siste trinn av nedbrytning av cystein og metionin; Dette krever tilstedeværelse av kofaktor - molybden. Mangel på både enzymet og kofaktoren forårsaker lignende kliniske manifestasjoner; Arvstypen i begge varianter er autosomal resessiv. I de mest alvorlige formene utvikles kliniske manifestasjoner i nyfødtperioden og inkluderer kramper, hypotensjon og myoklonus, som går fram til barnets tidlige død. Pasienter med lettere former kan utvikle kliniske manifestasjoner som ligner på infantil cerebral parese, og chorea-lignende bevegelser kan oppstå. Diagnosen er basert på en økning i urinsulfitten og er bekreftet ved å bestemme nivået av enzymet i fibroblastene, samt nivået av kofaktor i leverenvevet. Behandlingen er støttende.

[15], [16], [17], [18], [19], [20]