Metabolismen av legemidler i leveren

Fase 1

Det viktigste systemet for metabolisering av legemidler er lokalisert i den mikrosomale fraksjonen av hepatocytter (i det glatte endoplasmatiske retikulum). Det inkluderer monooksygenaser med blandet funksjon, cytokrom C-reduktase og cytokrom P450. Kofaktoren er redusert NADP i cytosolen. Legemidler gjennomgår hydroksylering eller oksidasjon, noe som forsterker polariseringen deres. En alternativ fase 1-reaksjon er omdannelsen av etanol til acetaldehyd av alkoholdehydrogenaser, som hovedsakelig finnes i cytosolen.

Enzyminduksjon forårsakes av barbiturater, alkohol, anestetika, hypoglykemiske og antikonvulsive legemidler (griseofulvin, rifampicin, glutethimid), fenylbutazon og meprobamat. Enzyminduksjon kan være årsaken til leverforstørrelse etter oppstart av medikamentell behandling.

Fase 2

Biotransformasjon, som legemidler eller deres metabolitter gjennomgår, består av konjugering med små endogene molekyler. Enzymene som sikrer dette er ikke spesifikke for leveren, men finnes i den i høye konsentrasjoner.

Aktiv transport

Dette systemet er plassert ved hepatocyttens gallepol. Transport utføres med energiforbruk og avhenger av graden av metning med det transporterte stoffet.

Utskillelse med galle eller urin. Produktene fra legemiddelbiotransformasjon kan skilles ut med galle eller urin; utskillelsesmetoden bestemmes av mange faktorer, hvorav noen ennå ikke er studert. Sterkt polare stoffer, så vel som metabolitter som har blitt mer polare etter konjugering, skilles ut uendret med galle. Stoffer med en molekylvekt på over 200 kDa skilles også ut med galle. Jo lavere molekylvekt stoffet har, desto mer av det skilles ut med urin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Cytokrom P450-systemet

P450-hemoproteinsystemet, som ligger i det endoplasmatiske retikulum i hepatocytter, metaboliserer legemidler og produserer giftige metabolitter. Minst 50 isoenzymer i P450-systemet er identifisert, og det finnes utvilsomt flere. Hvert av disse enzymene er kodet av et separat gen. Hos mennesker skjer legemiddelmetabolismen av cytokromer som tilhører tre familier: P450-I, P450-II og P450-III. Hvert cytokrom P450-molekyl har et unikt substratsted som kan binde legemidler (men ikke alle). Hvert cytokrom er i stand til å metabolisere flere legemidler. Genetiske forskjeller i enzymets katalytiske aktivitet kan forårsake utvikling av idiosynkrasi for legemidlet. For eksempel, med unormal uttrykk av P450-I I-D6-isoenzymet, observeres forverring av metabolismen til debrisoquin (et antiarytmisk legemiddel). Det samme enzymsystemet metaboliserer de fleste betablokkere og nevroleptika. Nedsatt debrisokinmetabolisme kan identifiseres ved å detektere regioner av mutante cytokrom P450-II-D6-gener ved hjelp av polymerasekjedereaksjon (PCR), noe som vekker håp om at det i fremtiden vil være mulig å forutsi patologiske reaksjoner på legemidler.

P450-II-E1-isoenzymet er involvert i dannelsen av elektrofile produkter fra paracetamolmetabolismen.

P450-III-A-isoenzymet er involvert i metabolismen av ciklosporin, så vel som andre legemidler, spesielt erytromycin, steroider og ketokonazol. Polymorfisme av P450-II-C-isoenzymet påvirker metabolismen av mefenytoin, diazepam og mange andre legemidler.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Enzyminduksjon og legemiddelinteraksjoner

En økning i innholdet av cytokrom P450-enzymer som følge av induksjon fører til en økning i produksjonen av giftige metabolitter. Det ble funnet at i den transplanterte leveren er uttrykket av P450-enzymer og dets induksjon av fenobarbital bevart i hepatocytter uavhengig av deres plassering i acinus eller sinusoidenes tilstand.

Når to aktive legemidler konkurrerer om samme bindingssted på et enzym, reduseres metabolismen til legemidlet med lavere affinitet og virkningsvarigheten forlenges.

Etanol induserer syntesen av P450-II-E1 og øker dermed toksisiteten til paracetamol. Toksisiteten til paracetamol øker også ved behandling med isoniazid, som også induserer syntesen av P450-II-E1.

Rifampicin og steroider induserer P450-III-A, som metaboliserer ciklosporin. Dette forklarer reduksjonen i blodnivået av ciklosporin når det tas i kombinasjon med disse legemidlene. Ciklosporin, FK506, erytromycin og ketokonazol konkurrerer om bindingsstedet til P450-III-A-isoenzymet, så når disse legemidlene forskrives, øker blodnivået av ciklosporin.

Omeprazol induserer P450-IA. Dette isoenzymet spiller en viktig rolle i biotransformasjonen av prokarsinogener, kreftfremkallende stoffer og mange legemidler. Det er mulig at inntak av omeprazol øker risikoen for å utvikle svulster.

I fremtiden vil det være mulig å bestemme P450-profiler og identifisere individer med høy risiko for bivirkninger. Selektive hemmere eller indusere kan brukes til å endre P450-profilen.

Immun hepatotoksisitet

Metabolitten kan være en hapten for levercelleproteiner og forårsake immunskade på dem. Enzymer i P450-systemet kan delta i denne prosessen. Det finnes flere P450-isoenzymer på hepatocyttmembranen, hvis induksjon kan føre til dannelse av spesifikke antistoffer og immunskade på hepatocytten.

Ved hepatitt forårsaket av halotan, påvises antistoffer mot levermikrosomale proteiner skadet av dette legemidlet i pasientenes serum.

Idiosynkrasi mot diuretika og tienylsyre ledsages av forekomst av autoantistoffer som interagerer med lever- og nyremikrosomer (anti-LKM II). Antigenet som disse antistoffene er rettet mot tilhører P450-II-C-familien, som også er involvert i metaboliseringen av tienylsyre.