Metabolisme av legemidler i leveren

Fase 1

Hovedsystemet som metaboliserer medikamenter, er plassert i den mikrosomale fraksjonen av hepatocytter (i det glatte endoplasmatiske retikulum). Den inkluderer monooxygenaser med blandet funksjon, cytokrom C-reduktase og cytokrom P450. Kofaktoren er den reduserte NADPH i cytosolen. Legemidlene blir utsatt for hydroksylering eller oksidasjon, noe som gir en økning i deres polarisasjon. En alternativ reaksjon av fase 1 er omdannelsen av etanol til acetaldehyd ved bruk av alkoholdehydrogenaser, som hovedsakelig detekteres i cytosolen.

Enzyminduksjon forårsaket barbiturater, alkohol, bedøvende midler, antikonvulsive midler, og hypoglykemisk (griseofulvin, rifampicin, glutetimid), fenylbutazon og meprobamat. Induksjon av enzymer kan være årsaken til en økning i leveren etter initiering av medisinering.

Fase 2

Biotransformasjon som stoffer eller deres metabolitter blir utsatt for, består i deres konjugering med små endogene molekyler. Enzymer som gir det, er ikke-spesifikke for leveren, men finnes i den i høye konsentrasjoner.

Aktiv transport

Dette systemet er plassert på leverkålen i hepatocytten. Transport utføres med energiforbruk og avhenger av graden av metning med det transporterte stoffet.

Ekskresjon med galle eller urin. Produkter av biotransformering av legemidler kan utskilles med galle eller urin; Metoden for isolasjon bestemmes av mange faktorer, hvorav noen ennå ikke er studert. Meget polare stoffer, samt metabolitter som er blitt mer polare etter konjugering, utskilles med galle i uendret form. Stoffer med en molekylvekt over 200 kDa utskilles også med galle. Jo lavere molekylvekten av stoffet, jo mer blir den utskilt i urinen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

System av cytokrom P450

Hemoproteinsystemet P450, som ligger i det endoplasmatiske hepatocyttnettverket, gir stoffskifte av legemidler; Samtidig dannes giftige metabolitter. Minst 50 isoenzymer av P450-systemet har blitt identifisert, og det er ingen tvil om at det er enda flere av dem. Hvert av disse enzymene er kodet av et eget gen. I mennesker er stoffskiftet av stoffer gitt av cytokrom som tilhører tre familier: P450-I, P450-II og P450-III. Hvert cytokrom P450-molekyl har et unikt sted for substratet, som er i stand til å binde legemidler (men ikke alle). Hver cytokrom er i stand til å metabolisere flere stoffer. I dette tilfellet kan de genetiske forskjellene i enzymets katalytiske aktivitet føre til utvikling av idiosyncrasi på stoffet. For eksempel viser unormal ekspresjon av P450-I I-D6 isoenzymet en forverring av metabolismen av debrisoquin (antiarytmisk legemiddel). Det samme enzymsystemet metaboliseres av de fleste beta-blokkere og antipsykotika. Forstyrrelsen av metabolisme av debrisoquin kan bestemmes ved å avsløre sider av mutante gener av cytokrom P450-II-D6 ved polymerasekjedereaksjon (PCR). Dette tillater oss å håpe at det i fremtiden vil være mulig å forutsi patologiske reaksjoner på narkotika.

P450-II-E1 isoenzymet er involvert i dannelsen av elektrofile produkter av paracetamol metabolisme.

Isozyme P450-III-A er involvert i metabolisme av cyklosporin, så vel som andre rusmidler, spesielt erytromycin, steroider og ketokonazol. Polymorfisme av isoenzym P450-II-C påvirker metabolismen av mefenitoin, diazepam og mange andre legemidler.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Induksjon av enzymer og stoffinteraksjoner

En økning i innholdet av enzymer i cytokrom P450-systemet som følge av induksjon fører til en økning i produksjonen av toksiske metabolitter. Det ble fastslått at ekspresjon i den transplanterte lever P450 enzym-system og dets fenobarbital induksjon i hepatocytter beholdt uavhengig av deres posisjon i acinus eller tilstand sinusoider.

Når to aktive stoffer konkurrerer om ett bindingssted på enzymet, reduseres stoffets metabolisme med mindre affinitet og varigheten øker.

Etanol induserer syntesen av P450-II-E1 og øker dermed toksisiteten av paracetamol. Parasetamols toksisitet øker også med isoniazid, som også induserer syntesen av P450-II-E1.

Rifampicin og steroider induserer P450-III-A metaboliserende syklosporin. Dette forklarer nedgangen i nivået av syklosporin i blodet når det tas i kombinasjon med disse legemidlene. For bindingssetet isoenzym P450-III-konkurrerer cyklosporin A, FK506, erytromycin og ketokonazol, men ved tilordning av disse stoffene cyklosporin nivå i blodet øker.

Omeprazol induserer P450-IA. Dette isoenzymet spiller en viktig rolle i biotransformasjon av prokarcinogener, kreftfremkallende stoffer og mange medisinske stoffer. Kanskje å ta omeprazol øker risikoen for å utvikle svulster.

I fremtiden vil det være mulig å identifisere P450 profiler og identifisere personer med høy risiko for bivirkninger. For å modifisere P450 profilen kan selektive inhibitorer eller inducere brukes.

Immun hepatotoksisitet

Metabolitt kan være en hapten for proteiner av leverceller og forårsake immunforsvar. Enzymer av P450-systemet kan delta i denne prosessen. På membranen av hepatocytter er det flere isoenzym P450, hvor induksjonen kan føre til dannelse av spesifikke antistoffer og immunskader på hepatocytten.

I hepatitt forårsaket av halotan, oppdages antistoffer mot leverproteinmikrosomer, som er skadet av dette legemidlet, i serum hos pasienter.

Idiosynkrasi mot diuretika og thienylsyre er ledsaget av utseendet av autoantistoffer som interagerer med lever- og nyremikrosomer (anti-LKM II). Antigenet til hvilket disse antistoffene er rettet tilhører familien P450-II-C, som også deltar i metaboliseringen av tienylsyre.