Medfødt immunitet

Medfødt immunitet (naturlig, arvelig, uspesifikk resistens) bruker uspesifikke beskyttende faktorer for å nøytralisere antigenet, i motsetning til ervervet immunitet, som beskytter mot strengt definerte antigener.

Uspesifikke forsvarsfaktorer, som er fylogenetisk eldre, modnes og deltar i forsvarsadaptive reaksjoner før immunfaktorer. De overtar hovedfunksjonen i forsvaret frem til den endelige modningen av mer avanserte immunmekanismer, noe som er av stor betydning både hos fosteret og hos barn i de første dagene og månedene av livet.

Medfødt immunitet inkluderer tilstedeværelsen av anatomiske barrierer for infeksjonspenetrasjon - huden med dens sekretoriske apparat og bakteriedrepende komponenter av svette og talgkjertelsekresjon, barrierer av slimhinner med mukociliær klaring i bronkiene, tarmmotilitet og urinveier. En uspesifikk beskyttende effekt har mange vev og sirkulerende makrofagceller, samt naturlige drepere (NK) og intraepiteliale T-lymfocytter. Fagocytiske celler som sirkulerer med blodet er spesielt aktive i nærvær av opsoniner og komplementfaktorer. Metallbindende proteiner i blodserum, lysozym, properdin, interferoner, fibronektin, C-reaktivt protein og andre "akuttfasereaktanter" kan også klassifiseres som stoffer med uspesifikk antiinfeksjonsbeskyttelse.

Uspesifikke beskyttende faktorer er de første som reagerer på antigenet og deltar i dannelsen av ervervet (spesifikk) immunitet. Deretter fungerer medfødt og ervervet immunitet synkront, og komplementerer og forsterker hverandre harmonisk.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Medfødt immunitet og lysozym (muromidase)

Det er et enzym som ødelegger (lyserer) mukopolysakkarider i bakteriemembraner, spesielt grampositive. Det finnes i tårer, spytt, blod, slimhinner i luftveiene, tarmene og i forskjellige organvev. Hos mennesker er leukocytter (10) og tårer (7) rikest på lysozym (i gram per 1 kg kroppsvekt), spytt (0,2) og blodplasma (0,2) er mindre rike. Lysozym spiller en viktig rolle i lokal immunitet. Det virker i samarbeid med sekretoriske immunglobuliner. Høye nivåer av lysozym i blodserum er påvist fra fødselen av, som til og med overstiger nivået hos voksne.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Properdin

Det er en av de viktige faktorene som sikrer kroppens motstandskraft. Det deltar i den alternative aktiveringsveien for komplementærreaksjonen. Innholdet av properdin ved fødselen er lavt, men bokstavelig talt i løpet av den første uken av livet øker det raskt og holder seg på et høyt nivå gjennom hele barndommen.

Interferon spiller en viktig rolle i uspesifikk beskyttelse. Det finnes flere av dem, avhengig av de viktigste produsentcellene. Det finnes to grupper interferoner: type I (interferon-α, interferon-β og interferon-ω) og type II - interferon-γ. Type I-interferoner er "preimmune" interferoner involvert i antiviral og antitumorbeskyttelse. Type II-interferon (interferon-γ) er et "immunt" interferon som aktiverer T- og B-lymfocytter, makrofager og NK-celler.

Tidligere trodde man at interferon-α ("leukocytt"-interferon) produseres av mononukleære fagocytter. Det er nå fastslått at lymfoide dendrittiske celler av DC2-typen hovedsakelig er ansvarlige for syntesen av denne typen. Interferon-β, eller "fibroblastisk", danner proteinstrukturer som er svært lik interferon-α. Interferon-γ, eller immuninterferon, har svært lite til felles med de to første i sin struktur. Det oppstår (produseres) i T-lymfoide celler (Thl- og CD8+ cytotoksiske lymfocytter) og NK-celler. Interferoner kan med rette klassifiseres som uspesifikke forsvarsfaktorer, siden induksjonen av dem kan være forårsaket av et svært bredt spekter av både infeksiøse agenser og mitogener, og resistensen som oppnås etter induksjon er også av bred uspesifikk art.

Interferoner har egenskapen til å undertrykke reproduksjonen av smittsomme og onkogene virus. De har artsspesifisitet og lav antigenaktivitet. Dannelsen av dem i kroppen skjer vanligvis parallelt med virusets penetrasjon og starten på en feberreaksjon. De produseres av celler som primært er påvirket av virus. De mest aktive interferonprodusentene er leukocytter. Interferoner utøver sin effekt i det intracellulære stadiet av virusreproduksjon. Spesielt har det blitt bevist at interferoner kan blokkere dannelsen av RNA, som er nødvendig for replikasjon av virus.

I tillegg til å være antiviral, har interferon også en effekt på intracellulære parasitter (trachom, klamydia, malaria, toksoplasma, mykoplasma og rickettsia), og har også beskyttende egenskaper mot ekso- og endotoksiner. Lave doser interferoner fremmer antistoffdannelse, samt til en viss grad aktivering av den cellulære immunitetskoblingen. Interferoner forsterker fagocytose og modifiserer reaksjonene på spesifikk immunitet betydelig.

Evnen til å danne interferon umiddelbart etter fødselen er høy, men hos barn i alderen 1 år avtar den, og først med alderen øker den gradvis, og når et maksimum innen 12–18 år. Det særegne ved aldersdynamikken i interferondannelsen er en av årsakene til den økte mottakeligheten hos små barn for virusinfeksjoner og deres mer alvorlige forløp, spesielt akutte luftveisinfeksjoner.

Komplementsystemet

Komplementsystemet består av tre parallelle systemer: klassisk, alternativt (properdin-subsystem) og lektin. Kaskadeaktivering av disse systemene har en flerdireksjonell funksjon. Aktiverte komponenter i komplementsystemet forsterker fagocytose- og lysereaksjonene i bakterieceller, både uavhengig av uspesifikk immunbeskyttelse og i kombinasjon med antigenspesifikke antistoffer. Systemet består av 20 proteinkomponenter, 5 membranregulerende proteiner og 7 membranreseptorer. Uspesifikk aktivering av den klassiske signalveien skjer under påvirkning av C-reaktivt protein og trypsinlignende enzymer, mens den alternative signalveien aktiveres av endotoksiner og soppantigener. Lektinaktiveringsveien initieres av manosebindende protein - et blodlektin som ligner i struktur på komplementkomponenten C1q. Kontakt mellom den mikrobielle manoseoverflaten og blodlektin fører til dannelsen av C3-konvertase (C4β2a) via den klassiske signalveien for komplementsystemaktivering. Komplementsystemet gjennomgår sin hoveddannelse mellom 8. og 15. svangerskapsuke, men selv ved fødselen er det totale komplementinnholdet i navlestrengsblod bare halvparten av innholdet i mors blod. Komponentene C2 og C4 syntetiseres av makrofager, C3 og C4 i lever, lunger og peritoneale celler, C1 og C5 i tarmen, og C-hemmeren i leveren.

Proteiner i komplementsystemet er i stand til å utvikle kaskadereaksjoner med gjensidig aktivering, omtrent analogt med kaskadereaksjoner i proteiner i blodkoagulasjonssystemet, i fibrinolyse- eller kininogenesesystemet. Hoveddeltakerne i den klassiske aktiveringsveien er betegnet som "komponenter" i systemet - med bokstaven "C"; deltakere i den alternative aktiveringsveien kalles "faktorer". Til slutt skilles en gruppe regulatoriske proteiner i komplementsystemet ut.

Komponenter, faktorer og regulatoriske proteiner i serumkomplementsystemet

Komplementkomponenter	Mengde, mg/l
Komponenter av den klassiske stien:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
Faktorer for alternativ vei:
Properdin	25
Faktor B	1
Faktor D	1
Membranangrepskompleks:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Regulatoriske proteiner:
C1-hemmer	180
Faktor H	500
Faktor I	34

Den første komponenten i komplement består av tre underkomponenter: C1q, C1r og Cβ. Komplementkomponenter finnes i blodet som forløpere som ikke binder seg til frie antigener og antistoffer. Samspillet mellom C1q og aggregerte immunoglobuliner B eller M (antigen + antistoffkompleks) utløser aktiveringen av den klassiske komplementreaksjonsveien. Et annet komplementaktiveringssystem er den alternative veien, som er basert på properdin.

Som et resultat av aktivering av hele komplementsystemet manifesteres dets cytolytiske virkning. I det siste stadiet av aktiveringen av komplementsystemet dannes et membranangrepskompleks, bestående av komplementkomponenter. Membranangrepskomplekset trenger inn i cellemembranen og danner kanaler med en diameter på 10 nm. Sammen med de cytolytiske komponentene er C3a og C5a anafylatoksiner, siden de forårsaker frigjøring av histamin fra mastceller og forsterker nøytrofilkjemotaksi, og C3c forsterker fagocytosen av komplementbelastede celler. En alternativ vei for aktivering av komplementsystemet sikrer eliminering av virus og endrede erytrocytter fra kroppen.

Komplementsystemet har en beskyttende funksjon, men kan også bidra til skade på kroppens eget vev, for eksempel ved glomerulonefritt, systemisk lupus erythematosus, myokarditt, etc. Den totale komplementaktiviteten uttrykkes i hemolytiske enheter. Aktiviteten til komplementsystemet hos nyfødte er lav og er ifølge noen data omtrent 50 % av aktiviteten hos voksne (dette gjelder C1, C2, C3, C4). I den første leveuken øker imidlertid komplementinnholdet i blodserumet raskt, og fra 1 måneds alder skiller det seg ikke fra det hos voksne.

For tiden er det beskrevet en rekke sykdommer som er basert på genetisk bestemt mangel på ulike komplementkomponenter. Arvemåte er oftest autosomal recessiv (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β-hemmer); kun C1-hemmermangel er autosomal dominant.

Mangel på C1-hemmer manifesterer seg klinisk ved angioødem, som vanligvis er smertefritt. Som regel er det ingen rødhet i huden. Hvis ødemet er lokalisert i strupehodet, kan det forårsake respirasjonssvikt på grunn av obstruksjon. Hvis et lignende bilde oppstår i tarmen (vanligvis i tynntarmen), opplever pasienten smerter, oppkast (ofte med galle) og hyppig vannaktig avføring. Ved mangel på C1r, C2, C4, C5 oppstår kliniske manifestasjoner som er karakteristiske for systemisk lupus erythematosus (SLE-syndrom), hemoragisk vaskulitt (Schönlein-Henochs sykdom), polymyositt, leddgikt. En reduksjon i innholdet av C3, C6 manifesterer seg ved tilbakevendende purulente infeksjoner, inkludert lungebetennelse, sepsis, mellomørebetennelse.

Nedenfor vil vi se på risikostrukturene ved ulike sykdommer assosiert med mangel på faktorer, komponenter eller regulatoriske proteiner i komplementsystemet.

Fagocytose og naturlig immunitet

Teorien om fagocytose er assosiert med navnet II. Mechnikov. Fylogenetisk sett er fagocytose en av de eldste reaksjonene i kroppens forsvar. I evolusjonsprosessen har den fagocytiske reaksjonen blitt betydelig mer kompleks og forbedret. Fagocytose er tilsynelatende en tidlig forsvarsmekanisme hos fosteret. Det uspesifikke immunsystemet er representert av fagocytter, sirkulerende (polymorfonukleære leukocytter, monocytter, eosinofiler), samt fikserte i vev (makrofager, miltceller, stellat retikuloendoteliocytter i leveren, alveolære makrofager i lungene, makrofager i lymfeknuter, mikrogliaceller i hjernen). Cellene i dette systemet opptrer på et relativt tidlig stadium av fosterutviklingen - fra 6. til 12. svangerskapsuke.

Det skilles mellom mikrofager og makrofager. Mikrofager er nøytrofiler, og makrofager er store mononukleære celler, enten fiksert vev eller sirkulerende, i slekt med monocytter. En makrofagreaksjon dannes hos fosteret noe senere.

Leukocytter med polymorfe kjerner har en halveringstid på bare 6–10 timer. Deres funksjon er å fange og intracellulært fordøye pyogene bakterier, noen sopper og immunkomplekser. For å implementere denne funksjonen er det imidlertid nødvendig med et helt kompleks av faktorer som regulerer og "styrer" eller sikter mot migrasjonen av polymorfonukleære leukocytter. Dette komplekset inkluderer adhesjonsmolekyler: selektiner, integriner og kjemokiner. Selve prosessen med å ødelegge mikroorganismer utføres ved å aktivere oksidasesystemer, inkludert superoksider og peroksider, samt hydrolytiske enzymer av granuler: lysozym og myeloperoksidase. Korte peptider kalt "defensiner" spiller også en viktig rolle. Molekylet deres består av 29–42 aminosyrer. Defensiner bidrar til å forstyrre integriteten til membranene i bakterieceller og noen sopper.

Gjennom fosterperioden, og selv de som er hentet fra perifert navlestrengsblod, har nyfødte leukocytter lav fagocytosekapasitet og lav mobilitet.

Hvis fagocyttenes absorpsjonskapasitet hos nyfødte er tilstrekkelig utviklet, er den siste fasen av fagocytose ennå ikke perfekt og dannes på et senere stadium (etter 2-6 måneder). Dette gjelder først og fremst patogene mikroorganismer. Hos barn i de første 6 månedene av livet er innholdet av ikke-enzymatiske kationiske proteiner som deltar i den siste fasen av fagocytose lavt (1,09+0,02), deretter øker det (1,57±0,05). Kationiske proteiner inkluderer lysozym, laktoferrin, myeloperoksidase, etc. Gjennom livet svinger prosentandelen fagocytose, fra den første måneden av livet, litt og utgjør omtrent 40. Det viste seg at pneumokokker, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae ikke er utsatt for fagocytose, noe som sannsynligvis forklarer den høyere forekomsten av lungebetennelse hos barn, spesielt i tidlig alder, med et mer alvorlig forløp, som ofte gir komplikasjoner (ødeleggelse av lungene). I tillegg ble det funnet at stafylokokker og gonokokker til og med beholder evnen til å reprodusere seg i protoplasmaet til fagocytter. Samtidig er fagocytose en svært effektiv mekanisme for antiinfeksiøs beskyttelse. Denne effektiviteten bestemmes også av det store absolutte antallet av både vev og sirkulerende makrofager og mikrofager. Benmarg produserer opptil (1...3) x 10 ¹⁰ nøytrofiler per dag, og deres fulle modningsperiode er omtrent 2 uker. Under infeksjon kan produksjonen av nøytrofile leukocytter øke betydelig, og modningsperioden kan avta. I tillegg fører infeksjon til "rekruttering" av leukocytter som er avsatt i benmargen, hvor antallet er 10–13 ganger større enn i det sirkulerende blodet. Aktiviteten til den stimulerte nøytrofilen manifesteres i reorganisering av prosessene for metabolisme, migrasjon, adhesjon, frigjøring av ladningen til kortkjedede proteiner - defensiner, implementering av en oksygen"eksplosjon", absorpsjon av objektet, dannelse av en fordøyelsesvakuole (fagosom) og sekretorisk degranulering. Fagocytoseaktiviteten øker effekten av opsonisering, der selve fagocytten, objektet for fagocytose og proteiner med opsoniserende egenskaper samarbeider. Rollen til sistnevnte kan utføres av immunoglobulin G, C3, C-reaktivt protein og andre proteiner i den "akutte fasen" - haptoglobin, fibronektin, surt α-glykoprotein, α2-makroglobulin. Den opsoniserende rollen til faktor H i komplementsystemet er svært viktig. Mangelen på denne faktoren er assosiert med utilstrekkelig effektivitet av fagocytisk beskyttelse hos nyfødte. Det vaskulære endotelet spiller også en betydelig rolle i reguleringen av fagocytosereaksjoner. Adhesjonsmolekyler fungerer som regulatorer av dens deltakelse i denne prosessen: selektiner, integriner og kjemokiner.

Langlivede vevsmakrofager avledet fra monocytter aktiveres primært av interferon-γ og T-lymfocytter. Sistnevnte reagerer med CD40-kryssantigenet i fagocyttmembranen, noe som fører til uttrykk av nitrogenoksidsyntese, CD80- og CD86-molekyler og produksjon av interleukin 12. Disse kjedene er nødvendige for antigenpresentasjon i kjeden for dannelse av spesifikk cellulær immunitet. Dermed kan fagocytosesystemet for tiden ikke betraktes som bare en evolusjonært primitiv linje med primær uspesifikk beskyttelse.

Barn kan ha primære og sekundære fagocytoseforstyrrelser. Primære lidelser kan påvirke både mikrofager (nøytrofiler) og makrofager (mononukleære celler). De kan overføres fra generasjon til generasjon, dvs. arves. Overføring av fagocytiske reaksjonsforstyrrelser kan være knyttet til X-kromosomet (kronisk granulomatøs sykdom) eller autosomal, oftere av den recessive typen, som manifesterer seg ved en reduksjon i blodets bakteriedrepende egenskaper.

Vanligvis manifesteres forstyrrelser i fagocytiske reaksjoner av forstørrede lymfeknuter, hyppige hud- og lungeinfeksjoner, osteomyelitt, hepatosplenomegali, etc. I dette tilfellet er barn spesielt utsatt for sykdommer forårsaket av Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (trøske).

Studiet av det relative og absolutte antallet morfologiske trekk ved fagocytiske celler, cytokjemiske egenskaper - aktiviteten til myeloperoksidase, glukose-6-fosfatdehydrogenase og funksjonelle trekk (for eksempel mobiliteten til mikro- og makrofager) kan være et argument for antagelsen om at den patologiske prosessen er basert på en fagocytoseforstyrrelse. Sekundær fagocytoseforstyrrelse, som regel av ervervet natur, utvikler seg mot bakgrunnen av medikamentell behandling, for eksempel langvarig bruk av cytostatika. Både primære og sekundære fagocytoseforstyrrelser kan defineres som dominerende forstyrrelser i kjemotaksi, adhesjon, intracellulær spalting av objektet. Arvelige eller ervervede etter alvorlige sykdommer eller forgiftninger kan bestemme en økning i hyppigheten av noen sykdommer og særegenhetene ved deres kliniske manifestasjoner.