Kronisk hepatitt C: behandling

Behandling av kronisk hepatitt C krever langvarig og kompleks behandling. Behandlingen kan dessverre ikke anses som tilfredsstillende. Normalisering av serumtransaminaseaktivitet under behandling observeres hos 50 % av pasientene; samtidig opplever 50 % av dem senere eksaserbasjoner, slik at en stabil effekt kun kan oppnås hos 25 % av pasientene. Hvis HCV-RNA-nivået i serum brukes til overvåking, vil effektiviteten av behandlingen av kronisk hepatitt C være lavere.

Resultatene kan vurderes ved å bestemme ALT-aktiviteten i dynamikk. Dessverre gjenspeiler ikke denne indikatoren nøyaktig effekten av behandling av kronisk hepatitt C. Bestemmelse av HCV-RNA i dynamikk er av stor betydning. Leverbiopsi før behandling gjør det mulig å bekrefte diagnosen. Behandling av kronisk hepatitt C bør ikke startes hos pasienter der leverbiopsi viser minimal skade, og HCV-RNA er fraværende i PCR-studien. Hos pasienter med levercirrose er sannsynligheten for å oppnå bedring med behandling ekstremt lav.

Utvelgelse av pasienter for behandling av kronisk hepatitt C er svært komplekst og krever vurdering av mange faktorer. Gunstige pasientrelaterte faktorer inkluderer kvinnelig kjønn, fravær av fedme og normal serum-GGT-aktivitet, kort infeksjonsvarighet og fravær av histologiske tegn på skrumplever. Gunstige virusrelaterte faktorer inkluderer lav viremi, genotype II eller III og homogenitet i viruspopulasjonen.

Utilfredsstillende resultater assosiert med genotype 1b tilskrives mutasjoner i N55A-genet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Medikamentell behandling av kronisk hepatitt C

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Interferon-a

Det aksepterte behandlingsregimet for kronisk hepatitt C med interferon-a innebærer injeksjoner på 3 millioner IE 3 ganger i uken i 6 måneder. Det er fortsatt uklart om resultatene kan forbedres ved å endre behandlingsregimet, for eksempel ved å øke dosen eller behandlingsvarigheten. I en kontrollert studie fikk pasienter med kronisk ikke-A, ikke-B-hepatitt en initial interferonkur på 3 millioner IE 3 ganger i uken i 6 måneder. De ble delt inn i 3 grupper: i den første gruppen ble behandlingen videreført i ytterligere 6 måneder, i den andre ble legemidlet brukt i en lavere dose i 12 måneder, og i den tredje ble placebo foreskrevet. Observasjonen ble utført i 19–42 måneder. En betydelig andel av pasientene som fikk 3 millioner IE 3 ganger i uken i 12 måneder viste normalisering av ALAT-aktivitet, serum ble HCV RNA-negativt, og det histologiske bildet ble bedre.

Faktorer knyttet til den gunstige effekten av antiviral behandling for kronisk hepatitt C

Pasientrelaterte faktorer

• Alder under 45 år
• Kvinnelig kjønn
• Ingen fedme på 5 år
• Infeksjonen har pågått i mindre enn
• Ingen HBV-koinfeksjon
• Fravær av immunsuppresjon
• Fravær av alkoholisme
• Moderat økning i ALAT-aktivitet
• Normal GGT-aktivitet
• Leverbiopsi: lav aktivitet i prosessen
• Fravær av skrumplever

Faktorer knyttet til viruset

• Lave serumnivåer av HCV-RNA
• Genotype II eller III
• Homogenitet i viruspopulasjonen
• Lavt jerninnhold i leveren

Tre behandlingsregimer for kronisk hepatitt C med IFN-α (startdose på 3 millioner IE 3 ganger i uken i 6 måneder)

Behandlingstaktikker	Normalisering av ALT, %	Forbedring i histologisk undersøkelse, %	HCV-RNA-forsvinning, %
Ytterligere behandling i 6 måneder med startdosen	22.3	69	65
1 million IE 3 ganger i uken i 12 måneder	9,9	47	27
Avslutning av behandling	9.1	38	31

I en annen studie økte forlengelse av behandlingen fra 28 til 52 uker andelen pasienter med vedvarende forbedring fra 33,3 til 53,5 %. Imidlertid var 38 % av pasientene resistente mot langvarig behandling av kronisk hepatitt C med interferon. Forlengelse av behandlingen til 60 uker økte også andelen pasienter med vedvarende effekt. Langtidsbehandling av kronisk hepatitt C er indisert for pasienter med høye nivåer av viremi i perioden før behandling.

Resultatene fra en randomisert studie utført i Italia viste at en stabil effekt oftere observeres hos pasienter behandlet med IFN administrert med 6 millioner enheter 3 ganger i uken i 6 måneder med påfølgende dosejustering avhengig av ALAT-aktiviteten og videreføring av behandlingen i opptil 12 måneder. Nesten halvparten av pasientene viste stabil normalisering av ALAT-aktivitet, forsvinning av HCV-RNA fra serum og forbedring av det histologiske bildet av leveren. Pasientene ble imidlertid kjennetegnet av en relativt ung alder, kort varighet av HCV-infeksjon og lav forekomst av skrumplever. De gode resultatene som ble oppnådd, kan ikke gjenspeile helhetsbildet.

Den mest effektive dosen interferon og behandlingsvarigheten er ikke endelig fastslått. En metaanalyse av 20 randomiserte studier viste at det beste forholdet mellom effekt og risiko ble oppnådd med en dose på 3 millioner IE 3 ganger i uken og en behandlingsvarighet på minst 12 måneder; en stabil behandlingseffekt ble opprettholdt i 1 år. Hvis det ikke er noen forbedring innen 2 måneder, bør behandlingen ikke fortsettes. Noe forbedrede resultater oppnås med økende doser.

Hos barn som får 5 millioner U/ ^m2 i 12 måneder, kan vedvarende normalisering av ALAT-aktivitet og forsvinning av HCV-RNA oppnås i 43 % av tilfellene.

Med forbedring av leverfunksjonen ved kronisk hepatitt C og skrumplever, synker forekomsten av hepatocellulært karsinom.

Tilstedeværelsen av tyreoideamikrosomantistoffer før oppstart av interferonbehandling er en risikofaktor for senere utvikling av tyreoideadysfunksjon. I fravær av antityreoideaantistoffer er risikoen for å utvikle tyreoideadysfunksjon betydelig lavere.

Hos anti-LKM-positive pasienter med kronisk hepatitt C øker risikoen for å utvikle bivirkninger fra leveren under behandling av kronisk hepatitt C med interferon. Denne risikoen er imidlertid minimal sammenlignet med forventet effekt. Nøye overvåking av leverfunksjonen er imidlertid nødvendig hos slike pasienter.

Behandling av kronisk hepatitt C hos pasienter som har hatt en forverring eller ingen effekt etter en interferonbehandling ser ut til å være vanskelig. Hos noen pasienter kan bedring oppnås ved å øke interferondosen til 6 millioner enheter 3 ganger i uken. Hos andre bør kombinasjonsbehandling med interferon og ribavirin vurderes. I mange tilfeller er psykologisk støtte og regelmessig oppfølging tilstrekkelig.

Kombinasjon av interferon og ribavirin

Ribavirin er en guanosinanalog med et bredt spekter av aktivitet mot RNA- og DNA-holdige virus, inkludert flavivirusfamilien. Hos pasienter med kronisk HCV-infeksjon reduserer det midlertidig ALAT-aktiviteten, men har liten effekt på HCV-RNA-nivåene, som kan øke.

Endring av behandlingsregimet for videre IFN-behandling etter 2 måneder fra oppstart (3 millioner IE 3 ganger i uken) avhengig av ALAT-aktiviteten

ALT-aktivitet	Behandlingstaktikker
Normal	Fortsatt med en dose på 3 millioner IE
Delvis reduksjon	Økning til 6 millioner enheter
Det avtar ikke	Avslutning av behandling

Fordelen med ribavirin er at det administreres oralt; bivirkningene er minimale og inkluderer mindre magesmerter, hemolyse (serumhemoglobin- og bilirubinnivåer bør overvåkes under behandling av kronisk hepatitt C) og hyperurikemi. Hemolyse kan føre til økt jernavsetning i leveren.

Studier tyder på at bruk av ribavirin i kombinasjon med interferon forsterker den antivirale effekten, spesielt hos pasienter som ikke oppnådde en stabil effekt med interferon alene. Ribavirin foreskrives i en dose på 1000–1200 mg/dag fordelt på 2 doser. Interferondosen er 3 millioner IE 3 ganger i uken. Begge legemidlene foreskrives i 24 uker. Behandling av kronisk hepatitt C er ledsaget av en reduksjon i ALAT-aktivitet, vedvarende forsvinning av HCV-RNA hos 40 % av pasientene og en reduksjon i aktiviteten til den inflammatoriske og nekrotiske prosessen i henhold til leverbiopsidata. Kombinasjonen av disse legemidlene viste seg også effektiv ved tilbakefall etter en interferonbehandling hos pasienter uten skrumplever. Sammenligning av resultatene av behandling med interferon alene, ribavirin alene og kombinasjonen av disse viser at ribavirin gir en forbigående effekt, mens når en kombinasjon av legemidler foreskrives, kan en full og varig effekt oppnås oftere enn med interferon alene. I en annen studie førte 6 måneders behandling av kronisk hepatitt C med interferon og ribavirin til normalisering av serumtransaminaseaktivitet hos 78 % av pasientene, noe som vedvarte i 5 måneder etter behandling. Ved behandling med interferon alene ble normalisering av transaminaseaktivitet oppnådd hos 33 %, mens transaminaseaktiviteten ikke normaliserte seg med ribavirin-monoterapi.

De nevnte studiene ble utført på et lite antall pasienter. Multisenterstudier organiseres for tiden for å inkludere pasienter som får interferon for første gang, pasienter der interferon ikke var effektiv, og pasienter som utviklet en forverring etter en interferonbehandling. Det gjenstår å se om den dyre kombinasjonen av interferon og ribavirin er effektiv i behandlingen av kronisk hepatitt C, og om den er bedre enn dagens tilgjengelige midler.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [16] , [17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Ursodeoksykolsyre

Ursodeoksykolsyre kan forbedre leverfunksjonen hos pasienter med kronisk hepatitt. Effekten er spesielt gunstig med hensyn til den "biliære" komponenten: det er en reduksjon i aktiviteten til serumtransaminaser og GGT, graden av duktulær metaplasi, gallegangsskade og cytoskjelettforandringer.

Tillegg av ursodeoksykolsyre til interferonbehandling øker betydelig perioden der ALT-aktiviteten holder seg innenfor normale grenser. Dette fører imidlertid ikke til at HCV-RNA forsvinner fra blodet og forbedrer ikke det histologiske bildet i leveren.

Fjerning av jern fra leveren

Kronisk hepatitt C, hvis behandling har vist seg effektiv med bruk av interferon, har lavere jernkonsentrasjon i leveren enn hos pasienter som ikke har respondert på denne behandlingen. Økt jerninnhold kan påvirke tilstanden til oksidative prosesser og gjøre cellen sårbar. Årelading for å fjerne jern i kombinasjon med administrering av interferon kan øke effektiviteten av behandlingen (som kan bedømmes ut fra aktiviteten til ALT og nivået av HCV-RNA i serum) og redusere sannsynligheten for eksaserbasjoner.

Nye antivirale midler

Utviklingen av nye antivirale midler og vaksiner har blitt hemmet av manglende evne til å skaffe passende cellekultur for HCV. Kunnskap om molekylærbiologien til HCV har imidlertid ført til identifisering av spesifikke funksjoner assosiert med visse regioner av viruset. Disse inkluderer et antatt ribosomalt inngangssted i den ikke-kodende 5'-regionen, steder for protease- og helikaseaktivitet i NS3-regionen, og en NS5-assosiert RNA-avhengig RNA-polymerase. Etter hvert som teknikker for å undersøke disse funksjonene blir tilgjengelige, vil det være mulig å undersøke den spesifikke hemmende aktiviteten til nye forbindelser.