Kreftfremkallende stoffer: hva er de og hva er de?

Utviklingen av svulster er et resultat av samspillet mellom kreftfremkallende faktorer og kroppen. Ifølge Verdens helseorganisasjon (WHO) er kreft 80–90 % relatert til miljøfaktorer. Kreftfremkallende stoffer påvirker menneskekroppen kontinuerlig gjennom hele livet.

Konseptene om spesifikke agenser som forårsaker svulster oppsto opprinnelig innen feltet profesjonell patologi. De utviklet seg gradvis og gjennomgikk betydelig evolusjon. I starten, i perioden med dominansen til R. Virchows ideer om irritasjonens rolle i utviklingen av kreft, ble ulike faktorer for kronisk skade, både mekaniske og kjemiske, tilskrevet dem. Men siden begynnelsen av 1900-tallet, etter hvert som eksperimentell onkologi, kjemi, fysikk og virologi utviklet seg, og takket være systematiske epidemiologiske studier, har det dukket opp klare, spesifikke konsepter om kreftfremkallende stoffer.

WHOs ekspertkomité ga følgende definisjon av begrepet kreftfremkallende stoff: «Kreftfremkallende stoffer er stoffer som er i stand til å forårsake eller akselerere utviklingen av en svulst, uavhengig av virkningsmekanismen eller graden av spesifisitet av effekten. Kreftfremkallende stoffer er stoffer som på grunn av sine fysiske eller kjemiske egenskaper kan forårsake irreversible endringer eller skader i de delene av det genetiske apparatet som utfører homeostatisk kontroll over somatiske celler» (WHO, 1979).

Det er nå fastslått at svulster kan være forårsaket av kjemiske, fysiske eller biologiske kreftfremkallende stoffer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kjemiske kreftfremkallende stoffer

Eksperimentelle studier av eksperimentell induksjon av svulster ved hjelp av ulike agenser hos dyr, startet på begynnelsen av 1900-tallet av K. Yamagiwa og K. Ichikawa (1918), førte til oppdagelsen av et betydelig antall kjemiske forbindelser med forskjellige strukturer, som fikk det generelle navnet blastomogene, eller kreftfremkallende, stoffer.

En av de fremragende forskerne på dette problemet var E. Kennaway, som på 1930-tallet isolerte benzo(a)pyren, det første av de i dag kjente kjemiske kreftfremkallende stoffene i miljøet. I de samme årene oppdaget T. Yoshida og R. Kinosita en gruppe kreftfremkallende aminoazoforbindelser, og W. Heuper var den første som demonstrerte kreftfremkallende egenskaper hos aromatiske aminer. På 1950-tallet identifiserte P. Magee og J. Barnes, og deretter H. Druckrey et al., en gruppe kreftfremkallende N-nitrosoforbindelser. Samtidig ble kreftfremkallende egenskaper hos noen metaller demonstrert, og de kreftfremkallende egenskapene til individuelle naturlige forbindelser (aflatoksiner) og legemidler ble avslørt. Disse eksperimentelle studiene bekreftet resultatene av epidemiologiske observasjoner om forekomsten av svulster hos mennesker.

For tiden er alle kjente kjemiske kreftfremkallende stoffer delt inn i klasser i henhold til deres kjemiske struktur.

1. Polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH-er).
2. Aromatiske azoforbindelser.
3. Aromatiske aminoforbindelser.
4. Nitrosoforbindelser og nitraminer.
5. Metaller, metalloider og uorganiske salter.

Avhengig av arten av deres effekt på kroppen, er kjemiske kreftfremkallende stoffer delt inn i tre grupper:

1. kreftfremkallende stoffer som forårsaker svulster primært på applikasjonsstedet;
2. kreftfremkallende stoffer med fjernselektiv virkning, som forårsaker en svulst i ett eller annet organ;
3. flervirkende kreftfremkallende stoffer som fremkaller utviklingen av svulster med forskjellige morfologiske strukturer og i forskjellige organer.

Det internasjonale byrået for kreftforskning (Lyon, Frankrike), som er et spesialisert organ under WHO, har oppsummert og analysert informasjon om kreftfremkallende faktorer. Mer enn 70 bind utgitt av byrået inneholder data som indikerer at av omtrent 1000 stoffer som mistenkes for å være kreftfremkallende, har bare 75 stoffer, industrielle farer og andre faktorer vist seg å forårsake kreft hos mennesker. De mest pålitelige bevisene kommer fra langsiktige epidemiologiske observasjoner av store grupper mennesker i mange land, som har vist at kontakt med stoffer under industrielle forhold forårsaket dannelsen av ondartede svulster. Bevisene for at hundrevis av andre stoffer er kreftfremkallende når det gjelder å forårsake kreft hos mennesker er imidlertid indirekte snarere enn direkte. For eksempel forårsaker kjemikalier som nitrosaminer eller benz(a)pyren kreft i forsøk på mange dyrearter. Under deres påvirkning kan normale menneskeceller dyrket i et kunstig miljø bli til ondartede celler. Selv om disse bevisene ikke støttes av et statistisk signifikant antall menneskelige observasjoner, er den kreftfremkallende faren ved slike forbindelser uten tvil.

Det internasjonale byrået for kreftforskning har utarbeidet en detaljert klassifisering av faktorer som er studert for kreftfremkallende egenskaper. I samsvar med denne klassifiseringen er alle kjemiske stoffer delt inn i tre kategorier. Den første kategorien er stoffer som er kreftfremkallende for mennesker og dyr (asbest, benzen, benzidin, krom, vinylklorid, etc.). Den andre kategorien er sannsynlige kreftfremkallende stoffer. Denne kategorien er igjen delt inn i undergruppe A (kreftfremkallende stoffer med høy sannsynlighet), representert av hundrevis av stoffer som er kreftfremkallende for dyr av to eller flere arter (aflatoksin, benz(a)pyren, beryllium, etc.), og undergruppe B (kreftfremkallende stoffer med lav sannsynlighet), karakterisert ved kreftfremkallende egenskaper for dyr av én art (adriamycin, klorfenoler, kadmium, etc.). Den tredje kategorien er kreftfremkallende stoffer, stoffer eller grupper av forbindelser som ikke kan klassifiseres på grunn av mangel på data.

Listen over navngitte stoffer er for tiden det mest overbevisende internasjonale dokumentet som inneholder data om kreftfremkallende stoffer og graden av bevis for deres kreftfremkallende fare for mennesker.

Uavhengig av struktur og fysiske og kjemiske egenskaper, har alle kjemiske kreftfremkallende stoffer en rekke fellestrekk ved virkningen. Først og fremst er alle kreftfremkallende stoffer preget av en lang latent virkningsperiode. Det er nødvendig å skille mellom de sanne, eller biologiske, og kliniske latente periodene. Cellenes ondartede svulst begynner ikke fra det øyeblikket de kommer i kontakt med kreftfremkallende stoffer. Kjemiske kreftfremkallende stoffer gjennomgår biotransformasjonsprosesser i kroppen, noe som resulterer i dannelsen av kreftfremkallende metabolitter, som, når de trenger inn i cellen, forårsaker dyptgripende forstyrrelser som er fiksert i dens genetiske apparat, noe som forårsaker cellens ondartede svulst.

Den sanne, eller biologiske, latente perioden er tidsperioden fra dannelsen av kreftfremkallende metabolitter i kroppen til starten av ukontrollert proliferasjon av ondartede celler. Vanligvis brukes konseptet klinisk latent periode, som er betydelig lengre enn den biologiske. Den beregnes som tiden fra starten av kontakt med et kreftfremkallende middel til klinisk påvisning av en svulst.

Det andre viktige virkningsmønsteret for kreftfremkallende stoffer er «dose-tid-effekt»-forholdet: jo høyere enkeltdose av stoffet er, desto kortere latent periode og desto høyere forekomst av svulster.

Et annet mønster som er karakteristisk for virkningen av kreftfremkallende stoffer er stadieinndelingen av morfologiske endringer før utviklingen av kreft. Disse stadiene inkluderer diffus ujevn hyperplasi, fokal proliferasjon, godartede og ondartede svulster.

Kjemiske kreftfremkallende stoffer er delt inn i to grupper avhengig av deres natur. De aller fleste kreftfremkallende kjemiske forbindelser er av menneskeskapt opprinnelse, og deres forekomst i miljøet er knyttet til menneskelig aktivitet. For tiden er det kjent mange teknologiske operasjoner der for eksempel de vanligste kreftfremkallende stoffene - polysykliske aromatiske hydrokarboner - kan dannes. Dette er først og fremst prosesser knyttet til forbrenning og termisk behandling av drivstoff og andre organiske materialer.

Den andre gruppen er naturlige kreftfremkallende stoffer som ikke er forbundet med industriell eller annen menneskelig aktivitet. Disse inkluderer avfallsprodukter fra enkelte planter (alkaloider) eller muggsopp (mykotoksiner). Aflatoksiner er dermed metabolitter av de tilsvarende mikroskopiske muggsoppene som parasiterer på ulike matvarer og fôr.

Tidligere antok man at aflatoksinproduserende sopper bare fantes i tropiske og subtropiske land. I følge moderne konsepter er den potensielle faren for disse soppene, og dermed for matforurensning med aflatoksiner, nesten universell, med unntak av land med kaldt klima som Nord-Europa og Canada.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Fysiske kreftfremkallende stoffer

Disse inkluderer følgende kreftfremkallende stoffer:

• ulike typer ioniserende stråling (røntgenstråler, gammastråler, atomets elementærpartikler - protoner, nøytroner, alfa-, betapartikler, etc.);
• ultrafiolett stråling;
• mekanisk vevsskade.

Det skal bemerkes at selv før oppdagelsen av kjemiske kreftfremkallende stoffer, i 1902, beskrev E. Frieben hudkreft hos mennesker forårsaket av røntgenstråler, og i 1910 var J. Clunet den første som fant svulster hos dyr ved hjelp av røntgenbestråling. I de påfølgende årene, gjennom innsatsen til mange radiobiologer og onkologer, inkludert innenlandske, ble det fastslått at tumorigene effekter ikke bare er forårsaket av ulike typer kunstig indusert ioniserende stråling, men også av naturlige kilder, inkludert ultrafiolett stråling fra solen.

I moderne litteratur regnes kun strålingsfaktorer som fysiske kreftfremkallende stoffer i miljøet - ioniserende stråling av alle typer og slag og ultrafiolett stråling fra solen.

Betraktet som en flertrinnsprosess bestående av initiering, promotering og progresjon, har det blitt fastslått at ioniserende stråling er et svakt mutagen i aktiveringen av proto-onkogener, noe som kan være viktig i de tidlige stadiene av karsinogenese. Samtidig er ioniserende stråling svært effektiv i å deaktivere tumorsuppressorgener, noe som er viktig for tumorprogresjon.

Biologiske kreftfremkallende stoffer

Spørsmålet om virusenes rolle i etiologien til svulster oppsto på begynnelsen av 1900-tallet. I 1910 var P. Rous den første til å transplantere en svulst hos fugler med et cellefritt filtrat, og forklarte dette med tilstedeværelsen av et tumorvirus, og bekreftet dermed A. Borrels og enda tidligere forfatteres posisjon om virus som årsak til kreft.

Det er for tiden kjent at 30 % av alle krefttilfeller er forårsaket av virus, inkludert humane papillomavirus. Humant papillomavirus påvises i 75–95 % av tilfellene av plateepitelkarsinom i livmorhalsen. Flere typer humant papillomavirus er funnet i svulster med invasiv kreft i munnhulen, orofarynx, strupehode og nesehule. Humane papillomavirus av type 16 og 18 spiller en viktig rolle i kreftutviklingen av hode- og nakkekreft, spesielt ved orofarynxkreft (54 %) og strupehodekreft (38 %). Forskere studerer forholdet mellom herpesviruset og lymfomer, Kaposis sarkom, og hepatitt B- og C-virus og leverkreft.

Forekomsten av kreft er imidlertid en størrelsesorden lavere enn hyppigheten av virusinfeksjoner. Dette tyder på at tilstedeværelsen av virus alene ikke er nok for utvikling av en tumorprosess. Noen cellulære endringer eller endringer i vertens immunsystem er også nødvendige. Derfor bør man på det nåværende stadiet av onkologi og onkovirologiutvikling antas at onkogene virus ikke er smittsomme fra et klinisk synspunkt. Virus, i likhet med kjemiske og fysiske kreftfremkallende stoffer, fungerer kun som eksogene signaler som påvirker endogene onkogener - gener som kontrollerer celledeling og -differensiering. Molekylær analyse av virus assosiert med kreftutvikling har vist at deres funksjon, i det minste delvis, er assosiert med endringer i kodingen av suppressorproteiner som regulerer cellevekst og apoptose.

Fra et onkogenisk synspunkt kan virus deles inn i "virkelig onkogene" og "potensielt onkogene". Førstnevnte, uavhengig av betingelsene for interaksjon med cellen, forårsaker transformasjon av normale celler til tumorceller, dvs. de er naturlige, naturlige patogener av ondartede neoplasmer. Disse inkluderer RNA-holdige onkogene virus. Den andre gruppen, inkludert DNA-holdige virus, er i stand til å forårsake celletransformasjon og dannelse av ondartede svulster bare under laboratorieforhold og hos dyr som ikke er naturlige, naturlige bærere ("verter") av disse virusene.

Ved begynnelsen av 1960-tallet hadde L.A. Zilber formulert den virogenetiske hypotesen i sin endelige form, hvis hovedpostulat er ideen om den fysiske integrasjonen av virusets og den normale cellens genomer, dvs. når et onkogent virus kommer inn i en infisert celle, introduserer førstnevnte sitt genetiske materiale i vertscellens kromosom, og blir en integrert del av den - «genomet» eller «genbatteriet», og induserer dermed transformasjonen av en normal celle til en tumorcelle.

Det moderne skjemaet for viral karsinogenese er som følger:

1. Viruset kommer inn i cellen; dets genetiske materiale blir fiksert i cellen ved fysisk integrering med cellens DNA;
2. Det virale genomet inneholder spesifikke gener - onkogener, hvis produkter er direkte ansvarlige for transformasjonen av en normal celle til en tumorcelle; slike gener som en del av det integrerte virale genomet må begynne å fungere med dannelsen av spesifikt RNA og onkoproteiner;
3. Onkoproteiner – produkter av onkogener – påvirker cellen på en slik måte at den mister følsomhet for påvirkningene som regulerer delingen, og blir tumorformet og i henhold til andre fenotypiske egenskaper (morfologiske, biokjemiske osv.).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]