Immunsuppressiv terapi ved transplantasjon

Immunsuppressive midler undertrykker transplantasjonsavstøtning og primær respons på selve transplantatet. Imidlertid undertrykker de alle typer immunrespons og spiller en rolle i utviklingen av mange komplikasjoner etter transplantasjon, inkludert død fra alvorlige infeksjoner. Med unntak av de tilfeller, ved bruk av HLA-identisk transplantasjoner, blir immunosuppressive midler brukt i lang tid etter transplantasjon, men den initiale høye dosen kan reduseres innen få uker etter inngrepet, og deretter lavere doser kan administreres på ubestemt tid, med mindre det avvisning trussel transplantasjon.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Glyukokortikoidы

Høye doser er vanligvis foreskrevet under transplantasjon, da reduseres dosen gradvis til en støttedosis som tas uendelig lang. Noen måneder etter transplantasjon kan du gå til diett for å ta glukokortikoider hver annen dag; Et slikt regime bidrar til å forhindre vekstforstyrrelser hos barn. Hvis det er fare for avvisning, tildeles pasienten høye doser igjen.

Calcineurin Inhibitors

Disse stoffene (cyklosporin, takrolimus) blokk i T-lymfocytter transkripsjonsprosessen som er ansvarlig for produksjonen av cytokiner, resulterer således i selektiv inhibering av proliferasjon og aktivering av T-lymfocytter.

Syklosporin brukes mest til hjerte- og lungetransplantasjon. Det kan administreres alene, men vanligvis brukes sammen med andre legemidler (azatioprin, prednison), slik at å administrere det i de nedre, mindre toksiske doser. Startdosen reduseres til en støttedosis kort tid etter transplantasjonen. Dette legemidlet metaboliseres av enzymet i cytokrom P-450 ZA-systemet, og mange andre legemidler påvirker nivået i blodet. Nefrotoksisitet er den mest alvorlige bivirkningen; cyklosporin forårsaker vasokonstriksjon lageret (predklubochkovyh) arterioler, som fører til tap glomerulær apparat er ikke mottagelig for korrigering glomerulær hypoperfusjon og faktisk kronisk nyresvikt. Hos pasienter som får høydose ciklosporin eller ciklosporin kombinasjon med andre immunundertrykkende effekt på T-lymfocytter, detektert B-cellelymfomer og polyklonal B-celle-lymfoproliferative forstyrrelser kan være forbundet med Epstein-Barr-virus. Andre negative effektene innbefatter hepatotoksisitet, ildfast hypertensjon, økning i forekomsten av tumorer og andre mindre alvorlige bivirkninger (gingival hypertrofi, hirsutisme). Nivået av serumcyklosporin korrelerer ikke med dets effektivitet eller giftighet.

Takrolimus brukes oftest ved transplantasjon av nyrer, lever, bukspyttkjertel, tarm. Behandling med takrolimus kan startes under transplantasjon eller i flere dager etter det. Dosering bør justeres avhengig av nivået av stoffet i blodet, som kan påvirkes av interaksjon med andre legemidler, de samme som påvirker blodinnholdet i cyklosporin. Takrolimus kan være nyttig hvis syklosporin er ineffektivt eller ubærbare bivirkninger utvikles. Bivirkninger av takrolimus ligner på syklosporin, bortsett fra at takrolimus er mer utsatt for utvikling av diabetes; Gingival hypertrofi og hirsutisme er mindre vanlige. Lymphoproliferative lidelser ser ut til å være hyppigere hos pasienter som får takrolimus, selv flere uker etter transplantasjonen. Hvis dette skjer og administrasjonen av en calcineurininhibitor er nødvendig, opphører administrasjonen av takrolimus og syklosporin administreres.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Purin metabolisme inhibitorer

Til denne gruppen av rusmidler inkluderer azathioprin og mofetil mykofenolat. Behandling med azathioprin, antimetabolitt begynner vanligvis under transplantasjon. De fleste pasienter tolererer det bra så lenge du vil. De mest alvorlige bivirkningene er undertrykkelse av rød benmargaktivitet og mindre ofte hepatitt. Azathioprin brukes ofte i kombinasjon med lave doser syklosporin.

Mykofenolatmofetil (MMF) - forløper metaboliseres til mikofenolikovoy syre reversibelt hemmer inosinmonofosfatdehydrogenase - enzym guaninnukleotidnogo banen, som er et stoff som begrenser hastigheten av lymfocyttproliferasjon. MMF er foreskrevet i kombinasjon med syklosporin og glukokortikoider for nyre-, hjerte- og levertransplantasjon. De vanligste bivirkningene er leukopeni, kvalme, oppkast og diaré.

Rapamycin

Disse stoffene (sirolimusus, everolimus), blokkerer en viktig regulatorisk kinase i lymfocytter, noe som resulterer i cellesyklus-stans og inhibering av lymfocytt respons på stimulering cytokin.

Sirolimusus er vanligvis foreskrevet hos pasienter med syklosporin og glukokortikoider, og er mest nyttige hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Bivirkninger inkluderer hyperlipidemi, svekket sårheling, undertrykkelse av røde benmargsaktivitet med leukopeni, trombocytopeni og anemi.

Everolimus er vanligvis foreskrevet for å forhindre avvisning av hjerte-transplantasjon; bivirkningene av dette legemidlet er det samme som i sirolimusus.

Immunsuppressive immunoglobuliner

Denne gruppe av stoffer omfatter antilymfocytt globulin (ALG, ALG-globulin anti-lymfocytt) og antithymocyte globulin (ATG, ATG - antithymocyte globulin), som er en brøkdel av animalske antisera fåes ved immunisering av humane lymfocytter eller thymocytter hhv. ALG og ATH undertrykker den cellulære immunresponsen, selv om det humorale immunresponset vedvarer. Disse legemidlene brukes sammen med andre immunosuppressive midler, som tillater bruk av disse legemidlene i lavere, mindre giftige doser. Bruk av ALG og ATG gjør det mulig å kontrollere akutt avstøt, øke frekvensen av graftoverlevelse; bruk dem under transplantasjon kan redusere forekomsten av avvisning og tillate senere å utpeke syklosporin, noe som reduserer den toksiske effekten på kroppen. Bruken av høyrenset fraksjon serum reduserte signifikant forekomst av bivirkninger (som anafylaksi, serumsyke, glomerulonefritt fremkalt av antigen-antistoff-kompleks).

Monoklonale antistoffer (mAb, mAds)

MAT mot T-lymfocytter gir en høyere konsentrasjon av anti-T-lymfocytantistoffer og færre andre serumproteiner sammenlignet med ALG og ATH. For tiden brukes bare musemat-OKTZ i klinisk praksis. OCT hemmer bindingen av T-celle-reseptoren (TCR) til antigenet, noe som resulterer i immunosuppresjon. OKTZ brukes hovedsakelig for å arrestere episoder med akutt avvisning; det kan også brukes under transplantasjon for å redusere frekvensen eller undertrykke starten av avvisning. Fordelene ved profylaktisk bruk bør imidlertid være sammenlignbare med mulige bivirkninger, som inkluderer alvorlig cytomegalovirusinfeksjon og dannelse av nøytraliserende antistoffer; Disse effektene elimineres ved bruk av OKTZ i perioden med virkelige episoder av avvisning. Under den innledende bruk OKTZ bindes til TKP-CD3-komplekset, aktivere cellen og utløser frigivelsen av cytokiner som fører til feber, frysninger, myalgi, artralgi, kvalme, oppkast, diaré. Reseptbelagte glukokortikoider, antipyretika, antihistaminer kan lindre tilstanden. Responsen på den første administrasjonen er mindre sannsynlig å inkludere brystsmerter, dyspné og hvesning, muligens på grunn av aktivering av komplementsystemet. Gjentatt bruk fører til en økning i hyppigheten av B-celle lymfoproliferative forstyrrelser forårsaket av Epstein-Barr-viruset. Mindre vanlige er meningitt og hemolyticcouremic syndrom.

MAT til IL-2-reseptoren hemmer T-celleproliferasjon ved å blokkere effekten av IL-2, som utskilles av aktiverte T-lymfocytter. Basiliximab dakrizumab og to humanisert anti-T - (HAT, HAT - humaniserte anti-T) antistoffer er i økende grad i ferd med å bli anvendt for behandling av akutt nyre- transplantasjon avvisning, lever, tarm; De brukes også som et supplement til immunosuppressiv terapi under transplantasjon. Blant de bivirkninger, det er en melding om anafylaksi, og holding av separate prøver antyder at daclizumab, som brukes sammen med cyklosporin, MMF og kortikosteroider kan øke dødeligheten. I tillegg er studier med antistoffer mot IL-2-reseptoren begrenset, og risikoen for lymfoproliferative sykdommer kan ikke utelukkes.

Bestråling

Eksponering av transplantatet, det lokale området til mottakeren vev, eller begge av disse kan anvendes til behandling av renal podingsforkastelse tilfeller når andre medisiner (glukokortikoider, ATG) er ineffektiv. Den totale eksponering av det lymfatiske system er i en pilottrinnet, men tydeligvis sikker måte undertrykker cellemediert immunitet i første omgang på grunn av stimulering av suppressor T-lymfocytter, og senere, sannsynligvis på grunn av ødeleggelse av klonale-spesifikke antigen-reaktive celler.

Fremtidens terapi

I dag er utviklet fremgangsmåter og medikamenter som induserer antigenspesifikk toleranse av graftet uten å hemme andre typer av immunrespons. Lovende er to strategier: blokkering av T-celle ko-stimulerende reaksjonsvei ved hjelp av cytotoksisk T-lymfocytt antigen 4 (ST1_A-4) -1d61 diffusive protein; og induksjon av kimerisme (sameksistens av immunceller av donor og mottaker, hvor det transplanterte vev er anerkjent som en egen) ved hjelp av pretransplantation behandling uten mieloablyatsii (for eksempel cyklofosfamid, bestråling av thymus, ATG, tacrolimus) for å fremkalle forbigående utarming basseng av T-celler, innpoding av donor HSCs fulgt toleranse til transplantasjon av faste organer fra den samme donor.