Immunsuppressiv behandling ved transplantasjon

Immunsuppressive midler undertrykker transplantatavstøtning og den primære responsen på selve transplantasjonen. De undertrykker imidlertid alle typer immunresponser og spiller en rolle i utviklingen av en rekke komplikasjoner etter transplantasjon, inkludert død fra alvorlige infeksjoner. Med unntak av når HLA-identiske transplantater brukes, brukes immunsuppressive midler langsiktig etter transplantasjon, men innledende høye doser kan trappes ned i løpet av få uker etter inngrepet, og deretter kan lave doser gis på ubestemt tid med mindre transplantatavstøtning er en bekymring.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glukokortikoider

Høye doser gis vanligvis ved transplantasjon, deretter gradvis redusert til en vedlikeholdsdose, som gis på ubestemt tid. Noen måneder etter transplantasjon kan glukokortikoider gis annenhver dag; dette bidrar til å forhindre vekstsvikt hos barn. Hvis det er risiko for avstøtning, får pasienten høye doser igjen.

Kalsineurinhemmere

Disse legemidlene (cyklosporin, takrolimus) blokkerer transkripsjonsprosessen i T-lymfocytter som er ansvarlige for produksjonen av cytokiner, noe som resulterer i selektiv undertrykkelse av proliferasjon og aktivering av T-lymfocytter.

Ciklosporin brukes oftest ved hjerte- og lungetransplantasjoner. Det kan gis alene, men brukes vanligvis i kombinasjon med andre legemidler (azatioprin, prednisolon), slik at det kan gis i lavere, mindre toksiske doser. Startdosen reduseres til en vedlikeholdsdose kort tid etter transplantasjon. Dette legemidlet metaboliseres av cytokrom P-450 3A-enzymet, og blodnivåene påvirkes av mange andre legemidler. Nefrotoksisitet er den alvorligste bivirkningen; ciklosporin forårsaker vasokonstriksjon av de afferente (preglomerulære) arteriolene, noe som fører til glomerulær skade, ukorrigerbar glomerulær hypoperfusjon og de facto kronisk nyresvikt. B-cellelymfomer og polyklonale B-celle lymfoproliferative lidelser, muligens relatert til Epstein-Barr-virus, er rapportert hos pasienter som får høye doser ciklosporin eller kombinasjoner av ciklosporin med andre immunsuppressive midler som retter seg mot T-lymfocytter. Andre bivirkninger inkluderer levertoksisitet, refraktær hypertensjon, økt forekomst av andre neoplasmer og mindre alvorlige bivirkninger (gingivalhypertrofi, hirsutisme). Serumnivåer av ciklosporin korrelerer ikke med effekt eller toksisitet.

Takrolimus brukes oftest ved nyre-, lever-, bukspyttkjertel- og tarmtransplantasjoner. Takrolimusbehandling kan startes samtidig med transplantasjonen eller innen få dager etterpå. Doseringen bør justeres basert på blodnivåer, som kan påvirkes av interaksjoner med andre legemidler, slik som de som påvirker ciklosporinnivåene. Takrolimus kan være nyttig hvis ciklosporin er ineffektivt eller hvis det utvikles uutholdelige bivirkninger. Bivirkninger av takrolimus ligner på de av ciklosporin, bortsett fra at takrolimus predisponerer mer for diabetes; gingival hypertrofi og hirsutisme er mindre vanlige. Lymfoproliferative lidelser ser ut til å være vanligere hos pasienter som får takrolimus, selv flere uker etter transplantasjon. Hvis disse oppstår og en kalsineurinhemmer er nødvendig, seponeres takrolimus og ciklosporin startes.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Purinmetabolismehemmere

Denne gruppen legemidler inkluderer azatioprin og mykofenolatmofetil. Behandling med azatioprin, en antimetabolitt, startes vanligvis ved transplantasjonstidspunktet. De fleste pasienter tolererer det godt så lenge som ønskelig. De mest alvorlige bivirkningene er benmargssuppresjon og, sjeldnere, hepatitt. Azatioprin brukes ofte i kombinasjon med lave doser ciklosporin.

Mykofenolatmofetil (MMF), en forløper som metaboliseres til mykofenolsyre, hemmer reversibelt inosinmonofosfatdehydrogenase, et enzym i guaninnukleotidveien som er det hastighetsbegrensende stoffet for lymfocyttproliferasjon. MMF brukes i kombinasjon med ciklosporin og glukokortikoider ved nyre-, hjerte- og levertransplantasjoner. De vanligste bivirkningene er leukopeni, kvalme, oppkast og diaré.

Rapamyciner

Disse legemidlene (sirolimus, everolimus) blokkerer en viktig regulatorisk kinase i lymfocytter, noe som resulterer i cellesyklusarrest og undertrykkelse av lymfocyttresponsen på cytokinstimulering.

Sirolimus gis vanligvis til pasienter som behandles med ciklosporin og glukokortikoider, og er mest nyttig hos pasienter med nyresvikt. Bivirkninger inkluderer hyperlipidemi, nedsatt sårtilheling, undertrykkelse av rød benmargsaktivitet med leukopeni, trombocytopeni og anemi.

Everolimus foreskrives ofte for å forhindre avstøting av hjertetransplantasjon; bivirkningene ligner på bivirkningene til sirolimus.

Immunsuppressive immunglobuliner

Denne gruppen legemidler inkluderer antilymfocyttglobulin (ALG) og antitymocyttglobulin (ATG), som er fraksjoner av animalsk antiserum oppnådd ved å immunisere dem med henholdsvis humane lymfocytter eller tymocytter. ALG og ATG undertrykker den cellulære immunresponsen, selv om den humorale immunresponsen forblir. Disse legemidlene brukes sammen med andre immunsuppressive midler, noe som gjør at disse legemidlene kan brukes i lavere, mindre giftige doser. Bruken av ALG og ATG bidrar til å kontrollere akutt avstøting, noe som øker overlevelsesraten for transplantatet. Bruken av dem under transplantasjon kan redusere avstøtingsraten og tillate senere administrering av ciklosporin, noe som reduserer den toksiske effekten på kroppen. Bruken av høyrensede serumfraksjoner har gjort det mulig å redusere forekomsten av bivirkninger betydelig (som anafylaksi, serumsyke, glomerulonefritt indusert av antigen-antistoffkomplekset).

Monoklonale antistoffer (mAbs, mAds)

Anti-T-lymfocytt mAbs produserer høyere konsentrasjoner av anti-T-lymfocytt-antistoffer og lavere mengder av andre serumproteiner enn ALG og ATG. For tiden er OKTZ den eneste murine mAb som brukes i klinisk praksis. OKTZ hemmer T-cellereseptor (TCR) binding til antigen, noe som resulterer i immunsuppresjon. OKTZ brukes primært til å behandle akutte avstøtningsepisoder; det kan også brukes under transplantasjon for å redusere forekomsten eller undertrykke starten på avstøtning. Fordelene med profylaktisk administrering må imidlertid veies mot potensielle bivirkninger, som inkluderer alvorlig cytomegalovirusinfeksjon og dannelse av nøytraliserende antistoffer; disse effektene elimineres når OKTZ brukes under faktiske avstøtningsepisoder. Under første gangs bruk binder OKTZ seg til TKP-CD3-komplekset, aktiverer cellen og utløser frigjøring av cytokiner som fører til feber, frysninger, muskelsmerter, artralgi, kvalme, oppkast og diaré. Forhåndsadministrasjon av glukokortikoider, febernedsettende midler og antihistaminer kan lindre tilstanden. Reaksjonen på første administrasjon inkluderer sjeldnere brystsmerter, dyspné og hvesing, muligens på grunn av aktivering av komplementsystemet. Gjentatt bruk fører til en økning i hyppigheten av B-celle lymfoproliferative lidelser indusert av Epstein-Barr-viruset. Meningitt og hemolytisk uremisk syndrom er mindre vanlige.

Anti-IL-2-reseptor mAbs hemmer T-celleproliferasjon ved å blokkere effekten av IL-2, som skilles ut av aktiverte T-lymfocytter. Basiliximab og dakrizumab, to humaniserte anti-T (HAT)-antistoffer, brukes i økende grad til å behandle akutt avstøting av nyre-, lever- og tarmtransplantasjoner; de brukes også som et supplement til immunsuppressiv behandling under transplantasjon. Bivirkninger inkluderer rapporter om anafylaksi, og isolerte studier tyder på at daklizumab, når det brukes sammen med ciklosporin, MMF og glukokortikoider, kan øke dødeligheten. I tillegg er studier med anti-IL-2-reseptorantistoffer begrensede, og en økt risiko for lymfoproliferative lidelser kan ikke utelukkes.

Bestråling

Bestråling av transplantatet, en lokalisert del av mottakervevet, eller begge deler, kan brukes til å behandle tilfeller av avstøting av nyretransplantasjon når andre behandlinger (glukokortikoider, ATG) er ineffektive. Total lymfatisk bestråling er eksperimentell, men ser ut til å undertrykke cellulær immunitet på en sikker måte, primært ved å stimulere suppressor-T-celler og muligens senere ved klonal dreping av spesifikke antigenreaktive celler.

Fremtidens terapi

For tiden utvikles metoder og legemidler som induserer antigenspesifikk transplantattoleranse uten å undertrykke andre typer immunrespons. To strategier viser lovende resultater: blokkering av T-celle-kostimulerende banen ved bruk av cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen 4 (CT1_A-4)-1g61 fusjonsprotein; og induksjon av kimerisme (sameksistens av donor- og mottakerimmunceller der det transplanterte vevet gjenkjennes som selv) ved bruk av ikke-myeloablative pretransplantasjonsbehandlinger (f.eks. cyklofosfamid, tymisk bestråling, ATG, cyklosporin) for å indusere kortsiktig T-celledeplesjon, innpoding av donor-HSC-er og påfølgende toleranse for solide organtransplantater fra samme donor.