Hvordan behandles hemofili?

Hovedkomponenten i behandling av hemofili er rettidig tilstrekkelig erstatningstiltak, som fyller på nivået av den mangelfulle faktoren i plasmaet. For tiden finnes det tre metoder for behandling av pasienter med hemofili:

• profylaktisk;
• hjemmebehandling;
• behandling ved blødning.

Forebyggende behandlingsmetode for hemofili

Dette er den mest progressive metoden. Målet er å opprettholde aktiviteten til den mangelfulle faktoren på et nivå på omtrent 5 % av normen for å unngå blødninger i leddene. Forebyggende behandling starter i alderen 1–2 år før den første hemartrose eller umiddelbart etter den. Behandlingen bruker høyrensede koagulasjonsfaktorkonsentrater (CFC). Legemidlene administreres 3 ganger i uken for hemofili A og 2 ganger i uken for hemofili B (siden halveringstiden til faktor IX er lengre) med en hastighet på 25–40 IE/kg. Varigheten av den forebyggende behandlingen varierer fra flere måneder til livslang. Pasientene har ingen muskel- og skjelettplager, de er fullstendig sosialt tilpasset og kan drive med idrett.

Koagulasjonsfaktor VIII-konsentrater

Preparat	Metode for innhenting	Virusinaktivering	Søknad
Hemophilus M	Immunoaffinitetskromatografi med monoklonale antistoffer mot faktor VIII	Løsemiddel-vaskemiddel + immunoaffinitetskromatografi	Hemofili A, inhibitorisk hemofili A
Immun	Ionbytterkromatografi	Dobbelt: løsemiddel-vaskemiddel + termisk	Hemofili A, hemmende hemofili A, von Willebrands sykdom
Koeit-DVI	Kromatografi	Dobbelt: løsemiddel-vaskemiddel + termisk	Hemofili A, hemmende hemofili A
Emoklot DI	Kromatografi	Dobbelt: løsemiddel-vaskemiddel + termisk	Hemofili A, hemmende hemofili A

Koagulasjonsfaktor IX-konsentrater

Preparat	Metode for innhenting	Virusinaktivering	Søknad
Immunin	Ionbytterkromatografi	Dobbelt: løsemiddel-vaskemiddel + termisk	Hemofili B, hemmende hemofili B
Aimfix	Kromatografi	Dobbelt: løsemiddel-vaskemiddel + termisk	Hemofili B
Oktan F	Kromatografi	Dobbelt: løsemiddel-vaskemiddel + termisk	Hemofili B, hemmende hemofili B

Fremgangsmåtene for forskrivning av disse legemidlene er de samme som for hemofili A.

Behandling av hemofili hjemme

Det anbefales for pasienter med enten mindre uttalt hemoragisk syndrom eller begrenset medikamenttilgang. Legemidlet administreres umiddelbart etter skade eller ved det minste tegn på begynnende blødning. Umiddelbar administrering av legemidlet bidrar til å stoppe blødning på et tidlig stadium, forhindrer vevsskade eller dannelse av massiv hemartrose med mindre medikamentforbruk. KFS brukes også til hjemmebehandling.

Behandling av hemofili etter blødning

Denne behandlingen krever en liten mengde medikamenter, men forhindrer ikke massive intermuskulære og retroperitoneale hematomer og blødninger i sentralnervesystemet. Pasientene lider av progressiv artropati og er sosialt mistilpasset. De får foreskrevet urensede legemidler som ikke har gjennomgått viral inaktivering: blodkoagulasjonsfaktor VIII (kryopresipitat), FFP, nativt plasmakonsentrat (NPC).

Valg av behandlingsmetode avhenger av formen og alvorlighetsgraden av hemofili, samt plasseringen av blødningen eller blødningen.

For behandling av mild hemofili med et faktornivå på over 10 % og kvinnelige bærere av hemofili A med et faktor VIII-nivå på under 50 %, brukes desmopressin, som sikrer frigjøring av faktor VIII og von Willebrands faktor fra endotelcelledepotet. Desmopressin administreres intravenøst via drypp i en dose på 0,3 mcg/kg i 50 ml isotonisk natriumkloridløsning over 15–30 minutter. Desmopressin er indisert for mindre kirurgiske inngrep og for operasjoner på kvinnelige bærere. Alvorlig hemofili krever behandling med faktor VIII/IX-konsentrater.

Det er kjent at 1 IE av faktoren, administrert per 1 kg av pasientens vekt, øker aktiviteten til faktor VIII i blodplasmaet med 2 % ved hemofili A og faktor IX med 1 % ved hemofili B. Dosen av faktor VIII/IX bestemmes av formlene:

• Dose for et barn under ett år = kroppsvekt x ønsket faktornivå (%);
• Dose for et barn etter ett år = kroppsvekt x ønsket faktornivå (%) x 0,5.

De anbefalte dosene av faktor VIII/IX varierer i spesifikke tilfeller. Alle FSC-er administreres intravenøst via jetstrøm.

I den innledende fasen av akutt hemartrose administreres KFS med en hastighet på 10 IE/kg, i den sene fasen - 20 IE/kg med gjentatt administrering hver 12. time. Ønsket faktornivå er 30–40 %.

Leddpunksjon

Indikasjoner for leddpunksjon: primær hemartrose; smertesyndrom på grunn av massiv hemartrose; tilbakevendende hemartrose; forverring av kronisk synovitt.

Etter blodaspirasjon injiseres hydrokortison (hydrokortisonhemisuccinat) 50–100 mg i leddhulen annenhver dag, og ved langvarig behandling – betametason (diprospan).

Ved tegn på kronisk synovitt i det akutte stadiet og tilbakevendende hemartrose, anbefales en serie punkteringer 1-3 ganger i uken mot bakgrunnen av daglig hemostatisk behandling (totalt 4-6 punkteringer).

Ved mangel på tilstrekkelig effekt eller umulighet av adekvat behandling, er synovektomi (radioisotopisk, artroskopisk eller åpen) indisert. 1-2 dager etter operasjonen foreskrives fysioterapi og forebyggende hemostatisk behandling i 3-6 måneder.

Behandling av blødninger i iliopsoas-muskelen

KFS administreres i en dose på 30–40 IE/kg hver 8.–12. time i 2–3 dager, med sengeleie og begrenset fysisk aktivitet.

Behandling for neseblod

Ved neseblødning administreres KFS med en hastighet på 10–20 IE/kg hver 8.–12. time, samtidig som neseslimhinnen skylles med karbazokrom (adroxon), transamin, etamsylat (dicinon), 5 % aminokapronsyre og trombin.

Behandling for blødning i munnslimhinnen

Slik blødning er langvarig. Det dannes ofte en løs klump på skadestedet, noe som hindrer at sårkantene skjøtes sammen. Etter introduksjon av CFS, med en hastighet på 20–40 IE/kg hver 8.–12. time, bør klumpen fjernes og sårkantene skjøtes sammen. Antifibrinolytiske midler: aminokapronsyre, transamin. Fibrinlim og avkjølt most mat fremmer lokal hemostase.

Munnhulehygiene

Før behandling av en karies tann er en enkelt intravenøs injeksjon av faktorkonsentrater eller, ved hemofili A, blodkoagulasjonsfaktor VIII (kryopresipitat) tilstrekkelig. Aminokapronsyre foreskrives 72–96 timer før og etter inngrepet: for barn, 5 % aminokapronsyre intravenøst via drypp i en dose på 100 mg/kg per infusjon, for voksne - oralt opptil 4–6 g/dag aminokapronsyre i 4 doser. Hemostatisk behandling starter før operasjonen og fortsetter i 2–3 dager etter den. Legemidlet administreres med en hastighet på 10–15 IE/kg for fortenner og 20 IE/kg for fjerning av store jeksler. I tillegg brukes lokale og systemiske antifibrinolytiske midler og fibrinlim. Et strengt skånsomt kosthold og kalde drikker anbefales.

Behandling for nyreblødning

Hemostatisk effekt utføres inntil makrohematurien er lindret ved en dose på 40 IE/kg per administrering. Ønsket faktornivå er 40 %. I tillegg foreskrives en kort kur med prednisolon oralt med en dose på 1 mg/kg per dag med påfølgende rask seponering.

Bruk av aminokapronsyre hos pasienter med nyreblødning er kontraindisert på grunn av risikoen for glomerulær trombose i nyrene.

Gastrointestinal blødning

Ved gastrointestinal blødning er endoskopisk undersøkelse indisert for å avklare årsak og kilde til blødningen. Ønsket faktornivå er 60–80 %. Aktiv bruk av fibrinolysehemmere er nødvendig, samt behandling som er allment akseptert for erosive og ulcerøse sykdommer i mage og tarm.

Livstruende blødninger, inkludert hjerneblødning, og omfattende kirurgiske inngrep krever administrering av CFS med en hastighet på 50–100 IE/kg 1–2 ganger daglig inntil tegnene på blødning opphører, og deretter vedlikeholdsbehandling med mindre doser inntil såret er leget. Kontinuerlig infusjon av CFS med en dose på 2 IE/kg per time sikrer et konstant nivå på minst 50 % av normalen. I tillegg er bruk av fibrinolysehemmere indisert. Deretter utføres hemostatisk virkning i henhold til det forebyggende behandlingsregimet i 6 måneder.

Ved fravær av CFS brukes blodkoagulasjonsfaktor VIII (kryopresipitat), FFP og KNP (inneholder faktor IX).

Gjennomsnittlig aktivitet for 1 dose blodkoagulasjonsfaktor VIII (kryopresipitat) er 75 IE. Legemidlet opprettholder nivået av faktor VIII innenfor 20–40 %, noe som er tilstrekkelig for kirurgiske inngrep. Det administreres sakte, intravenøst via jetstrøm, i en dose på 30–40 enheter/kg etter 8, 12 og 24 timer, avhengig av ønsket nivå og type blødning. 1 enhet/kg av legemidlet øker faktornivået med 1 %.

Hvis det er umulig å behandle pasienter med hemofili B med faktor IX-konsentrat, brukes KNP med en hastighet på 20–30 ml/kg per dag fordelt på 2 doser inntil tilstanden stabiliserer seg, og hvis dette ikke er mulig, brukes FFP. 1 dose FFP/KNP inneholder i gjennomsnitt 50–100 IE faktor IX. FFP/KNP administreres med en hastighet på 1 dose per 10 kg av pasientens vekt.

Objektive begrensninger ved bruk av blodkoagulasjonsfaktor VIII (kryopresipitat), FFP og KNP:

• ikke-standardisering og ubetydelig hemostatisk effekt (fører til artropati med begrenset bevegelse fra barndommen, og senere til tidlig funksjonshemming);
• lav rensing av legemidler og mangel på antiviral inaktivering (derfor har 50–60 % av pasienter med hemofili positive markører for hepatitt C, 7 % er permanente bærere av hepatitt B-viruset;
• høy frekvens av allergiske reaksjoner og transfusjonsreaksjoner;
• risikoen for overbelastning av sirkulasjonen på grunn av introduksjon av store mengder av disse midlene med minimal konsentrasjon av koagulasjonsfaktorer i dem;
• immunsuppresjon;
• lav livskvalitet hos pasientene.

Hemmende form for hemofili

Forekomsten av sirkulerende antikoagulanthemmere som tilhører immunoglobulin G-klassen hos pasienter med hemofili kompliserer sykdomsforløpet. Hyppigheten av hemofili-hemmerformen varierer fra 7 til 12 %, og ved svært alvorlig hemofili - opptil 35 %. Hemmeren opptrer oftest hos barn i alderen 7–10 år, men kan oppdages i alle aldre. Forekomsten av en hemmer mot faktor VIII/IX forverrer sykdomsprognosen: blødningen blir kraftig, kombinert, alvorlig artropati utvikler seg, noe som fører til tidlig uførhet. Varigheten av hemmersirkulasjonen varierer fra flere måneder til flere år. Bestemmelse av en mulig hemmer er obligatorisk for hver pasient, både før behandlingsstart og under behandlingen, spesielt i fravær av en effekt fra erstatningseffekten.

Tilstedeværelsen av inhibitoren i blodet bekreftes av Bethesda-testen. Måleverdien er Bethesda-enheten (BE). Jo høyere konsentrasjonen av inhibitoren er i blodet, desto større er antallet Bethesda-enheter (eller desto høyere er Bethesda-titeren). En lav inhibitortiter anses å være mindre enn 10 U/ml, gjennomsnittlig - fra 10 til 50 U/ml, høy - mer enn 50 U/ml.

Behandling av pasienter med inhibitorformer av hemofili I

Økt behandlingseffekt hos pasienter med lave inhibitortitere oppnås ved å bruke høye doser av faktorkonsentrater. Dosen velges empirisk for å nøytralisere inhibitoren fullstendig, og deretter opprettholdes konsentrasjonen av faktor VIII i pasientens blod på et gitt nivå i den nødvendige perioden.

Ved livstruende blødninger eller når kirurgisk inngrep er nødvendig, brukes vanligvis porcin faktor VIII (Hyate-O), aktivert protrombinkomplekspreparater: anti-inhibitor koagulantkompleks (Feiba Team 4 Immuno) og (Autoplex), eptacog alfa [aktivert] (NovoSeven). Porcin koagulasjonsfaktor brukes når titeren av inhibitorer i blodet er høy (fra 10 til 50 BE og høyere). Hos 40 % av pasientene oppstår en inhibitor av porcin faktor VIII etter 1–2 ukers behandling. Behandlingen startes med en dose på 100 IE/kg (2–3 ganger daglig i 5–7 dager), som økes om nødvendig. Premedikasjon med hydrokortison er obligatorisk for å forhindre allergiske reaksjoner og trombocytopeni.

Protrombinkomplekskonsentrater (PCC) og aktiverte protrombinkomplekskonsentrater (aPCC) gir hemostasebypassing av faktor VIII/IX. De inneholder aktiverte faktorer VII og X, noe som øker behandlingseffektiviteten betydelig. Antihemmende koagulasjonskompleks (Feiba Tim 4 Immuno) administreres i en dose på 40–50 IE/kg (maksimal enkeltdose – 100 enheter/kg) hver 8.–12. time.

Eptacog alfa [aktivert] (NovoSeven) danner et kompleks med vevsfaktor og aktiverer faktor IX eller X. Legemidlet administreres hver 2. time. Doser fra 50 mcg/kg (for en inhibitortiter på mindre enn 10 VE/ml) og 100 mcg/kg (for en titer på 10–50 VE/ml) til 200 mcg/kg (for en titer på mer enn 100 VE/ml). Antifibrinolytiske midler foreskrives i kombinasjon med det, samt med anti-inhibitorkoagulantkomplekset (Feiba Team 4 Immuno). Overskridelse av dosene av anti-inhibitorkoagulantkomplekset (Feiba Team 4 Immuno) og eptacog alfa [aktivert] (NovoSeven) fører til trombotiske bivirkninger.

Ved kompleks behandling av inhibitorformer av hemofili kan plasmaferese brukes. Etter at inhibitoren er fjernet, administreres pasienten 10 000–15 000 IE koagulasjonsfaktor VIII-konsentrat. Ulike typer immunsuppresjon brukes: kortikosteroider, immunsuppressiva.

Utvikling av immunologisk toleranse i henhold til Bonn-protokollen

I den første perioden administreres blodkoagulasjonsfaktor VIII med 100 IE/kg og et antihemmerkoagulasjonskompleks (Feiba Tim 4 Immuno) med 40–60 IE/kg 2 ganger daglig inntil inhibitoren er redusert til 1 IE/ml.

I den andre perioden administreres blodkoagulasjonsfaktor VIII med 150 IE/kg 2 ganger daglig inntil inhibitoren forsvinner helt. Deretter går de fleste pasientene tilbake til profylaktisk behandling.

Høydosebehandling i henhold til Malmö-protokollen

Behandling foreskrives pasienter med en inhibitortiter på mer enn 10 VE/kg. Ekstrakorporal absorpsjon av antistoffer utføres med samtidig administrering av cyklofosfamid (cyklofosfamid) (12–15 mg/kg intravenøst i løpet av de to første dagene, og deretter administreres 2–3 mg/kg oralt fra 3. til 10. dag). Startdosen av koagulasjonsfaktor VIII beregnes slik at den gjenværende inhibitoren i sirkulasjonen nøytraliseres fullstendig og nivået av koagulasjonsfaktor VIII økes med mer enn 40 %. Deretter administreres koagulasjonsfaktor VIII igjen 2–3 ganger daglig slik at nivået i blodet holder seg innenfor 30–80 %. I tillegg administreres pasienten umiddelbart etter første gangs bruk av koagulasjonsfaktor VIII normalt humant immunoglobulin G intravenøst i en dose på 2,5–5 g i løpet av den første dagen eller 0,4 g/kg per dag i 5 dager.

Behandling med mellomdoser av faktor VIII-preparater innebærer daglig administrering av en dose på 50 IE/kg.

Bruk av lave doser blodkoagulasjonsfaktor VIII innebærer initial administrering i en høy dose for å nøytralisere inhibitoren. Deretter administreres faktoren med 25 IE/kg hver 12. time i 1–2 uker daglig, deretter annenhver dag. Protokollen brukes ved livstruende blødninger og kirurgiske inngrep.

Komplikasjoner ved substitusjonsbehandling

Utseende av en hemmer av mangelfaktorer i blodet, utvikling av trombocytopeni, hemolytisk anemi og sekundært revmatoid syndrom. Komplikasjoner inkluderer også infeksjon med hepatitt B- og C-virus, HIV, parvavirus B19 og cytomegalovirus.

Praktiske anbefalinger for pasienter med hemofili

• Pasienter og deres familiemedlemmer bør motta spesialisert medisinsk behandling på hemofilibehandlingssentre, hvor de får opplæring i intravenøse injeksjonsferdigheter og det grunnleggende om erstatningsterapi.
• Oppdragelsen av barn er normal, den eneste forskjellen er at fra tidlig barndom er det nødvendig å unngå skader (legg puter rundt sprinkelsengen, ikke gi leker med skarpe hjørner osv.).
• Kun ikke-kontaktidretter, som svømming, er tillatt.
• Forebyggende tannhygiene utføres regelmessig.
• Pasientene blir vaksinert mot viral hepatitt B og A.
• Kirurgiske inngrep, tanntrekking, profylaktiske vaksinasjoner og eventuelle intramuskulære injeksjoner utføres kun etter tilstrekkelig erstatningsbehandling.
• NSAIDs kan kun brukes under strenge indikasjoner, kun ved hemofil artropati og forverring av kronisk synovitt. Det er nødvendig å unngå å ta platehemmende midler og antikoagulantia.
• Før kirurgiske inngrep og hvis behandlingen er ineffektiv, screenes pasientene for tilstedeværelse av en hemmer mot faktor VIII eller IX.
• To ganger i året testes pasientene for markører for viral hepatitt B og C og HIV, og det utføres en biokjemisk blodprøve med leverfunksjonstester.
• En gang i året gjennomgår pasientene en medisinsk undersøkelse.
• De registrerer funksjonshemming som barn.

Det estimerte årlige behovet for mangelfull blodkoagulasjonsfaktor for én pasient med hemofili anses å være 30 000 IE. Det er også mulig å beregne behovet for antihemofilimedisiner avhengig av befolkningsstørrelsen: 2 IE faktor per innbygger per år eller 8500 doser blodkoagulasjonsfaktor VIII (kryopresipitat) per 1 million innbyggere per år.

Komplikasjoner ved hemostatisk behandling og forebygging av hemofili. Hos pasienter med alvorlig hemofili, med multiple infusjoner av faktor VIII-konsentrater, kan det produseres nøytraliserende antistoffer mot den (påvist i 10–20 % av tilfellene), noe som manifesterer seg ved lav aktivitet av faktor VIII i blodet, til tross for at den erstattes med store doser. Lignende hemmende faktorer kan produseres mot koagulasjonsfaktor IX ved alvorlig hemofili B.

Tilstedeværelsen av inhibitorer bør mistenkes hos pasienter der substitusjonsterapi ikke gir en hemostatisk effekt, og nivået av den administrerte faktoren i blodet fortsatt er lavt. Titeren av inhibitoren i blodet bestemmes indirekte basert på beregningen om at 1 enhet/kg av inhibitoren nøytraliserer 1 % av koagulasjonsfaktoren. Diagnosen av inhibitorformen av hemofili bekreftes i fravær av en forkortelse av rekalkulasjonstiden til pasientens plasma, som plasma fra en frisk person ble tilsatt.

For å forhindre hemmende former for hemofili brukes ulike behandlingsregimer: høydosebehandling med faktor VIII-konsentrater i kombinasjon med immunsuppresjon, bruk av middels eller lave doser.

Risiko for infeksjon av pasienten med hepatitt B eller HIV. De sikreste er rensede monoklonale rekombinante konsentrater av faktor VIII; den farligste er kryopresipitat, som er fremstilt fra en blanding av plasma fra hundrevis (opptil 2000) donorer. Følgende symptomer er typiske for AIDS hos barn: hepatosplenomegali, lymfadenopati, vekttap, feber; uforklarlig interstitiell lungebetennelse; vedvarende bakterieinfeksjoner (ørebetennelse, hjernehinnebetennelse, sepsis); pneumocystis, sjeldnere cytomegalovirusinfeksjon, toksoplasmose, candidiasis; uforklarlige progressive nevrologiske symptomer; autoimmun trombocytopeni, nøytropeni, anemi.

Immunkompleks og autoimmune komplikasjoner. Ved langvarig erstatningsterapi med antihemofile legemidler i store doser er utvikling av revmatoid artritt, glomerulonefritt, amyloidose og andre patoimmune sykdommer mulig.

Isoimmune komplikasjoner. Risikoen for hemolyse oppstår når pasienter med hemofili med blodgruppene A(II), B(III) eller AB(IV) får administrert kryopresipitat hentet fra plasmaet til hundrevis av donorer.

Indikasjoner for akutt sykehusinnleggelse: blødning fra munnhulen (biting av tungen, riving av frenulum, tanntrekking); hematomer i hode, nakke, munnhule; hodepine forbundet med traumer og økende over tid; store hematomer i kneet og andre store ledd; mistanke om retroperitoneale hematomer; gastrointestinal blødning.

Forebygging av blødning hos pasienter med hemofili: rettidig administrering av tilstrekkelig hemostatisk erstatningsbehandling; forebygging av skader samtidig som tilstrekkelig fysisk aktivitet sikres; forebygging av infeksjonssykdommer; administrering av legemidler oralt eller intravenøst; intramuskulære injeksjoner er utelukket (subkutane injeksjoner på opptil 2 ml er akseptable); administrering av gammaglobulin under beskyttelse av antihemofil globulin; utelukkelse av acetylsalisylsyre; erstatning med paracetamol; tannhygiene og styrking av tannkjøttet.

Prognosen for hemofili er ugunstig ved spinal- eller nyreblødning med blokkering av urinveiene og utvikling av akutt nyresvikt, og tvilsom ved hjerneblødning.

Omfanget av rehabiliteringen: et komplett kosthold beriket med vitaminer; et regime med rimelige begrensninger på fysisk aktivitet; skadeforebygging; fritak fra kroppsøving og arbeidstimer; sanering av foci med kronisk infeksjon og rettidig tannrensing; utelukkelse av vaksiner og inntak av acetylsalisylsyre; ved hemartrose - kirurgisk og fysioterapeutisk behandling; terapeutisk trening, massasje og alle typer maskinvarerehabilitering; opplæring av foreldre i teknikken for akutt intravenøs administrering av hemostatiske legemidler ved skader og ved hemoragisk syndrom; spabehandling; optimalisering av livskvalitet, familiepsykoterapi og karriereveiledning.

Poliklinisk observasjon. Utføres i fellesskap av en hematolog ved et spesialisert senter og en lokal barnelege. Barnet er fritatt fra vaksinasjon og kroppsøvingstimer på skolen på grunn av risiko for skade. Samtidig er fysisk aktivitet indisert for en pasient med hemofili, da det øker nivået av faktor VIII. Ernæringen til et sykt barn er ikke forskjellig fra ernæringen til friske barn. Av de medisinske urtene er avkok av oregano og berusende harelipp (lagochilus) indisert. Ved forkjølelse bør ikke aspirin eller indometacin foreskrives (paracetamol er å foretrekke). Kopping er kontraindisert, da de kan provosere frem forekomsten av lungeblødninger.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]