Hormonresistent prostatakreft - Behandling

Hormonrefraktær prostatakreft er en heterogen sykdom som inkluderer flere undergrupper av pasienter med ulik gjennomsnittlig forventet levealder.

Omtrentlig forventet levealder for pasienter med hormonrefraktær prostatakreft avhengig av det kliniske bildet

Klinisk bilde	Estimert forventet levealder for pasienten
Asymptomatisk PSA-forhøyelse
Ingen metastaser Minimum metastaser Et stort antall metastaser	24–27 måneder 16–18 måneder 9–12 måneder
Symptomatisk økning i PSA
Minimum metastaser Et stort antall metastaser	14–16 måneder 9–12 måneder

Et stort antall begreper har blitt brukt for å definere prostatakreft som utvikler seg etter initialt effektiv behandling. Det er imidlertid nødvendig å skille androgenuavhengig, men hormonsensitiv prostatakreft fra virkelig hormonrefraktær prostatakreft. I førstnevnte tilfelle har sekundære hormonelle manipulasjoner (seponering av antiandrogener, østrogener, glukokortikoider) vanligvis en annen effekt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Kriterier for hormonrefraktær prostatakreft

• Kastreringsnivå av testosteron i serum.
• To eller flere resultater med et PSA-nivå 50 % over nadir i tre påfølgende tester med et intervall på 2 uker.
• Seponering av antiandrogener i minst 4 uker (nødvendig for å bekrefte diagnosen hormonrefraktær prostatakreft).
• Økt PSA til tross for sekundær hormonell manipulasjon (nødvendig for å bekrefte diagnosen hormonrefraktær prostatakreft).
• Progresjon av metastaser i bein eller bløtvev.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Evaluering av effektiviteten av behandling av pasienter med hormonrefraktær prostatakreft

Selv om det ikke finnes noen fullstendig forståelse av hvordan behandling påvirker PSA-nivåene, er denne markøren en av de viktigste prediktorene for pasientens overlevelse. PSA-nivåer bør vurderes i forbindelse med kliniske data.

Dermed vil en langsiktig (opptil 8 uker) reduksjon i mengden PSA på mer enn 50 % under behandling som regel forhåndsbestemme en betydelig lengre forventet levealder for pasientene.

Hos pasienter med symptomatiske metastatiske beinlesjoner kan en reduksjon i smerteintensitet eller fullstendig forsvinning tjene som parametere for å vurdere behandlingens effektivitet.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Androgenblokade hos pasienter med hormonrefraktær prostatakreft

Progresjon av prostatakreft under kastrering betyr overgang til en androgenrefraktær form. Før denne diagnosen stilles, er det imidlertid nødvendig å forsikre seg om at testosteronnivået i blodet samsvarer med kastreringsnivået (mindre enn 50 ng/dl).

Til tross for at prostatakreft går over til en hormonrefraktær form, må androgenblokade opprettholdes. Dataene som viser at opprettholdelse av androgenblokade forlenger pasientenes levetid er motstridende, men de fleste forskere er enige om nødvendigheten av det.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Andrelinje hormonbehandling

For pasienter med progresjon av prostatakreft mot bakgrunn av androgenblokade, er følgende terapeutiske alternativer mulige: seponering av antiandrogener, tillegg av antiandrogener til behandlingen, behandling med østrogener, adrenolytika og andre nye legemidler som for tiden studeres.

Uavhengig av initialt valg av hormonbehandling (medikamentell/kirurgisk kastrering eller ionoterapi med antiandrogener), er det nødvendig å skape maksimal androgenblokade ved å legge til henholdsvis antiandrogener eller LHRH-analoger i behandlingsregimet.

Hvis antiandrogenet flutamil i fremtiden brukes til å behandle en pasient, kan det erstattes med bicalutamid i en dose på 150 mg, og effekten av dette ses hos 25–40 % av pasientene.

En obligatorisk betingelse for å starte andrelinjebehandling med hormonbehandling er å bestemme mengden testosteron i blodet og opprettholde den på kastrasjonsnivået.

Ved videre sykdomsprogresjon er et av de terapeutiske alternativene å seponere behandlingen med antiandrogene legemidler. I dette tilfellet forekommer antiandrogen abstinenssyndrom (en reduksjon i PSA-nivået med mer enn 50 %) hos omtrent en tredjedel av pasientene med hormonrefraktær prostatakreft innen 4–6 uker etter at behandlingen er avsluttet. Effektvarigheten overstiger som regel ikke 4 måneder.

Tatt i betraktning at omtrent 10 % av sirkulerende androgener syntetiseres av binyrene, kan fjerning av disse fra blodet (bilateral adrenalektomi, medikamentablasjon) stoppe utviklingen av hormonrefraktær prostatakreft, siden noen tumorceller som regel beholder hormonfølsomhet. For å oppnå dette målet brukes ketokonazol og glukokortikoider; respons på behandling med disse legemidlene forekommer i gjennomsnitt hos 25 % av pasientene (varighet ca. 4 måneder).

Som andrelinjebehandling er det også mulig å bruke høye doser østrogener, hvis effekt antagelig oppnås gjennom en direkte cytotoksisk effekt på tumorceller. Den kliniske effekten, som oppnås i gjennomsnitt hos 40 % av pasientene, er ofte ledsaget av komplikasjoner fra det kardiovaskulære systemet (dyp venetrombose i underekstremitetene, hjerteinfarkt).

Ikke-hormonell behandling (cytotoksiske legemidler)

For tiden brukes flere cellegiftregimer for prostatakreft hos pasienter med hormonrefraktær sykdom. Behandlingsregimer som bruker docetaksel er litt mer effektive (basert på analyse av pasientoverlevelse) sammenlignet med mitoksantron og kombinasjoner av sistnevnte med prednisolon. Alvorlighetsgraden av bivirkninger varierer vanligvis ikke ved bruk av forskjellige regimer. Gjennomsnittlig overlevelsestid for pasienter behandlet med docetaksel er 15,6–18,9 måneder. Administreringstiden for cellegift bestemmes vanligvis individuelt; den potensielle fordelen ved bruk av cellegift og mulige bivirkninger bør diskuteres med hver pasient.

En av de mest effektive behandlingsregimene for tiden er bruk av docetaxel i en dose på 75 mg/m² hver tredje uke. Ved bruk av docetaxel oppstår vanligvis bivirkninger: myelosuppresjon, ødem, tretthet, nevrotoksisitet, leverdysfunksjon.

Før behandling kreves en dobbel bekreftelse av den progressive økningen i PSA-nivået mot bakgrunn av hormonbehandlingen. For en korrekt tolkning av effektiviteten av cytotoksisk behandling, bør PSA-nivået før oppstart være mer enn 5 ng/ml.

Kombinasjoner av docetaxel og kalsitriol studeres for tiden, samt alternative cellegiftregimer som bruker pegylert doksorubicin, estramustin, cisplatin, karboplatin og andre midler med oppmuntrende resultater.