Hepatotoksisitet av paracetamol

Hos voksne utvikles levernekrose etter inntak av minst 7,5–10 g av legemidlet, men den faktiske dosen av legemidlet er vanskelig å estimere, siden oppkast utvikler seg raskt, og anamnesedata er upålitelige.

Alkohol, ved å indusere enzymer, øker hepatotoksisiteten til paracetamol, slik at hos pasienter med alkoholisme kan leverskade utvikles med et daglig inntak på bare 4-8 g av legemidlet, og ved samtidig leversykdom - med en enda mindre dose.

Den polare metabolitten av paracetamol binder seg hovedsakelig til glutation i leveren. Når glutationreservene er oppbrukt, arylerer paracetamolmetabolitten nukleofile makromolekyler som er essensielle for hepatocyttfunksjonen, og forårsaker dermed levernekrose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Symptomer

Kvalme og oppkast utvikler seg innen få timer etter inntak av en giftig dose paracetamol. Bevisstheten svekkes ikke. Synlig forbedring inntreffer etter omtrent 48 timer; deretter, omtrent på den 3. eller 4. dagen, forverres pasientens tilstand, leversmerter og gulsott oppstår. Transaminaseaktiviteten øker, og protrombinnivåene synker. I mer alvorlige tilfeller forverres tilstanden raskt med utvikling av akutt levernekrose. Uten behandling utvikles akutt tubulær nekrose i 25–30 % av tilfellene. Signifikant hypoglykemi og myokardskade observeres.

Histologiske forandringer i leveren

Histologisk undersøkelse avslører nekrose i sone 3, tegn på fettdegenerasjon og en mindre inflammatorisk reaksjon. Massiv kollagennedbrytning kan observeres, men det fører ikke til skrumplever.

Kronisk skade

Langvarig (ca. 1 år) bruk av paracetamol (3–4 g/dag) kan føre til kronisk leverskade. Samtidig leversykdom og alkoholisme øker den skadelige effekten av paracetamol.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandling

Mageskylling utføres. Pasienten legges inn på sykehus. Siden tegn på nekrose i leveren oppstår sent, bør klinisk bedring ikke danne grunnlag for en gunstig prognose.

Tvungen diurese og hemodialyse øker ikke utskillelsen av paracetamol og dets metabolitter som allerede er bundet til vevsproteiner.

Behandlingen tar sikte på å gjenopprette glutationreservene i hepatocytter. Dessverre trenger glutation dårlig inn i levercellene. Derfor brukes glutationforløpere og stoffer med lignende effekter. Behandlingen vurderes ut fra konsentrasjonen av paracetamol i plasma. Denne konsentrasjonen plottes på en semi-logaritmisk skala av konsentrasjon versus tid og vurderes i forhold til segmentet av den rette linjen som forbinder punktene som tilsvarer 200 μg/ml etter 4 timer og 60 μg/ml etter 12 timer. Hvis pasientens paracetamolkonsentrasjon er under dette segmentet, er leverskaden mild, og behandling er kanskje ikke nødvendig.

Ved intravenøs administrasjon hydrolyseres acetylcystein (mukomist, parvolex) raskt til cystein. Det administreres i en dose på 150 mg/kg i 200 ml 5 % glukoseløsning i 15 minutter, deretter 50 mg/kg i 500 ml 5 % glukoseløsning i 4 timer og

100 mg/kg i 1 l 5 % glukoseløsning i de neste 16 timene (total dose 300 mg/kg i 20 timer). Denne behandlingen gis til alle pasienter med leverskade forårsaket av paracetamol, selv om det har gått mer enn 15 timer siden administreringen. Den kan også være nyttig ved andre former for FPN.

Bruk av N-acetylcystein innen 16 timer etter inntak av legemidlet er så effektivt at leverskade fra paracetamolforgiftning nå er sjelden.

Ved fulminant forløp kan levertransplantasjon være nødvendig. Overlevelse er god, så psykologisk rehabilitering er ikke vanskelig å gjennomføre.

Prognose

Blant alle pasienter innlagt på vanlige sykehus var dødeligheten 3,5 %. Sen innleggelse, koma, økt fysiologisk aktivitet, metabolsk acidose og nyredysfunksjon forverrer prognosen.

Alvorlighetsgraden av medikamentindusert skade kan vurderes ved hjelp av nomogrammer som tar hensyn til konsentrasjonen av paracetamol i blodet og tiden etter inntak av legemidlet. Døden inntreffer på 4.–18. dag.

Hjerte- og lungesvikt og nyresvikt, som ofte ses hos eldre, øker risikoen for leverskade selv etter inntak av moderate doser paracetamol.

[ 17 ]