Hepatitt D - årsaker og patogenese

I 1977 oppdaget en gruppe italienske forskere et tidligere ukjent antigen i hepatocyttene til pasienter med viral hepatitt B. Det ble antatt at dette var det fjerde antigenet til B-viruset (analogt med de allerede kjente antigenene HBs, HBc, HBe), og i denne forbindelse ble det oppkalt etter den fjerde bokstaven i det greske alfabetet - delta. Deretter beviste eksperimentell infeksjon av sjimpanser med blodserum som inneholdt delta-antigenet at dette var et nytt virus. Etter forslag fra WHO ble den forårsakende agensen til viral hepatitt D kalt hepatitt delta-virus - HDV. De fleste forskere tilordner det ikke til noen av de kjente taksonomiske kategoriene, og anser det som den eneste representanten for en ny slekt - Deltavirus. Særegenhetene ved HDV er knyttet til det faktum at genomet til deltapartikkelen ikke inneholder seksjoner som koder for virusets konvoluttproteiner. Denne egenskapen ved HDV, sammen med manglende evne til å forårsake en infeksjon uten infeksjon med et annet virus (HBV), tillot det å bli klassifisert som et viroid eller virusoid i de første årene av studiet av dette smittestoffet.

HDV (hepatitt D-virus) er en sfærisk partikkel med en diameter på omtrent 36 nm (28 til 39 nm), det minste av de kjente dyrevirusene. Det består av et nukleokapsid (18 nm) bygget opp av omtrent 70 underenheter av delta-antigen (HDAg) og HDV RNA. Det ytre skallet dannes av HBV-overflateantigenet. Det ytre skallet til HDV er representert av HBsAg.

Det finnes to typer HDAg med en molekylvekt på 24 kDa (HDAg-S) og 27 kDa (HDAg-L) med uttalte funksjonelle forskjeller i virusets vitale aktivitet. For tiden antas det at den lille formen - HDAg-S - er nødvendig for HDV-replikasjon og øker hastigheten på HDV RNA-replikasjon (transaktivator av virusreplikasjon), og den store formen (HDAg-L) er involvert i montering av viruspartikkelen og reduserer hastigheten på HDV-replikasjon. I tillegg er HDAg-L involvert i den intracellulære bevegelsen av virusproteiner. Delta-antigenet er lokalisert i kjernene til infiserte hepatocytter, i nukleolene og/eller nukleoplasmaet. HDAg har uttalt RNA-bindende aktivitet. Spesifisiteten til denne bindingen bestemmer fraværet av interaksjon med annet viralt og cellulært RNA. HDV-genomet er representert av et enkelttrådet syklisk RNA-molekyl med negativ polaritet med en lengde på omtrent 1700 nukleotider.

Samspillet mellom HBV og HDV bestemmer ikke bare dannelsen av den ytre konvolutten til HDV ved hjelp av HB-Ag, men muligens også andre mekanismer som ennå ikke er fullt ut forstått. For tiden er det ingen tvil om HDVs evne til å hemme HBV-replikasjon, noe som fører til en reduksjon i uttrykket av HBeAg og HBsAg og undertrykkelse av DNA-polymeraseaktivitet under akutt infeksjon - koinfeksjon.

Det finnes tre genotyper og flere undertyper av HDV. Genotype I er vanlig i alle regioner i verden og sirkulerer hovedsakelig i Europa, Russland, Nord-Amerika, Sør-Stillehavsregionen og Midtøsten. Genotype II er vanlig i Taiwan og de japanske øyene. Genotype III finnes hovedsakelig i Sør-Amerika og Den sentralafrikanske republikk. Alle HDV-genotyper tilhører én serotype.

HDV er motstandsdyktig mot høye temperaturer, syrer og UV-stråling påvirker det ikke. Viruset kan inaktiveres av alkalier og proteaser. Gjentatt frysing og tining påvirker ikke aktiviteten.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogenesen til hepatitt D

Når deltaviruset først er i kroppen til en HBV-bærer, finner det gunstige forhold for replikasjon, ettersom det umiddelbart omgir seg med et skall av HBs-antigen og deretter trenger inn i hepatocytter på grunn av tilstedeværelsen av polymerisert albumin på overflaten deres, som har en affinitet for HBsAg, som danner det ytre skallet til HDV. Ekstrahepatisk reproduksjon av HDV er ikke fastslått.

Deltavirus har både direkte cytopatisk virkning og immunmediert virkning, lik HBV. Et av bevisene på cytopatisk virkning er en betydelig overvekt av nekrotiske forandringer fremfor inflammatoriske, noe som ble avslørt under morfologisk undersøkelse av levervev hos pasienter med viral hepatitt D. Samtidig er det innhentet data om fravær av cytopatisk virkning av HDV ved alvorlige immunforstyrrelser, noe som tyder på tilstedeværelsen av en immunologisk mediert mekanisme for leverskade.

Ved infeksjon med deltavirus er to typer deltainfeksjon mulige: koinfeksjon og superinfeksjon. Den første oppstår når HDV kommer inn i kroppen til en frisk person samtidig med HBV. Superinfeksjon utvikler seg hos de som tidligere er infisert med B-viruset (hos pasienter med viral hepatitt B eller HBsAg-bærere) når de i tillegg er infisert med deltaviruset.

Hepatitt som oppstår som følge av koinfeksjon kalles vanligvis akutt hepatitt av blandet etiologi HBV, HDV eller akutt hepatitt B med delta-agens, noe som understreker begge virusenes deltakelse i sykdommens patogenese. HDV-produksjon skjer samtidig med HBV, men sannsynligvis følger aktiv replikasjon av deltaviruset utviklingen av strukturelle komponenter i HBV (HBsAg), og varigheten er begrenset av varigheten av HBs-antigemi. Hepatitt av blandet etiologi opphører etter eliminering av begge virusene fra kroppen. Ved superinfeksjon utvikles akutt viral hepatitt delta, som vanligvis kalles akutt delta (super)infeksjon hos en bærer av viral hepatitt B.

I dette tilfellet er HBVs deltakelse i utviklingen av leverskade minimal, og alle de resulterende patologiske endringene og kliniske manifestasjonene er forårsaket av deltavirusets virkning. I motsetning til koinfeksjon, som vanligvis har et akutt selvbegrensende forløp, er superinfeksjon karakterisert av et alvorlig progressivt forløp opp til forekomsten av massiv levernekrose eller raskt fremadskridende utvikling av skrumplever. Dette skyldes det faktum at ved kronisk HBV-infeksjon (hos HBsAg-bærere, pasienter med viral hepatitt B) dannes HBsAg konstant i leveren i store mengder, og HDV finner svært gunstige forhold for replikasjon og implementering av sin skadelige effekt. De fleste forskere finner ingen spesifikke patomorfologiske tegn som er iboende i hepatitt delta. Ved koinfeksjon er det endringer som ligner på de ved "ren" akutt hepatitt B, men den nekrotiske prosessen i hepatocytter er vanligvis mer uttalt. Kronisk viral hepatitt D er preget av betydelige inflammatoriske og nekrotiske forandringer i lobulene med uttalt periportal hepatitt, høy aktivitet i prosessen i leveren (kronisk aktiv hepatitt med moderat og alvorlig aktivitet dominerer), rask forstyrrelse av leverarkitekturen og muligheten for morfologiske tegn på levercirrhose i de tidlige stadiene av sykdommen (fra 2 til 5 år).