Hemostase

Systemet med hemostase (hemostase) er et sett med funksjonelle morfologiske og biokjemiske mekanismer som sikrer bevaring av væskestatusen i blodet, forebygging og stopp av blødning og blodkarets integritet.

I en komplett organisme, i fravær av noen patologiske effekter, er væskestatusen i blodet en konsekvens av likevekten av faktorer som kondisjonerer prosessene

Koagulasjon og hindrer deres utvikling. Krenkelse av en slik balanse kan skyldes mange faktorer, men uavhengig av etiologiske grunner forekommer trombogenese i kroppen i henhold til forente lover med inkludering av visse cellulære elementer, enzymer og substrater i prosessen.

Det er to koblinger i blodpropp: cellulær (vaskulær blodplate) og plasma (koagulasjon) hemostase.

• Under celle hemostase forstå celleadhesjon (dvs. Interaksjonen av celler med et fremmed underlag, inkludert celler fra andre arter), aggregering (binding av tilsvarende blodceller seg imellom), så vel som frigjøring av de dannede elementer av stoffer aktive plasma hemostase.
• Plasma (koagulasjon) hemostase er en kaskade av reaksjoner der koagulasjonsfaktorer oppstår, noe som resulterer i dannelse av fibrin. Det resulterende fibrinet blir ytterligere ødelagt av plasmin (fibrinolyse).

Det er viktig å merke seg at fordelingen av hemostatiske reaksjoner på det cellulære og plasma på vanlig måte, men det er også til stede i et system in vitro og i betydelig grad forenkler valg av egnede teknikker og tolkningen av resultatene av diagnostiske patologi laboratorium hemostase. I kroppen er disse to koblingene i det koagulerende blodsystemet nært beslektet og kan ikke fungere separat.

En svært viktig rolle i gjennomføringen av hemostase reaksjoner er spilt av vaskulær veggen. Vaskulære endotelceller som er i stand til å syntetisere og / eller uttrykker på deres overflate en rekke biologisk aktive midler som modulerer trombose. Disse inkluderer von Willebrand-faktor, en endothelial avslapping faktor (nitrogenoksid), prostasyklin, trombomodulin, endotelin, tissue-type plasminogen aktivator, plasminogen aktivator inhibitor, vevstype, vevsfaktor (tromboplastin), vevsfaktor pathway inhibitor, og andre. I tillegg er membranen av endotelceller bærer reseptorer at under visse betingelser mediere binding med molekylære ligander og celler, sirkulerer fritt i blodet.

I fravær av skader har endotelceller linsekar trombolytiske egenskaper som bidrar til å opprettholde blodets væskestatus. Endotelial trombosebestandighet gir:

• kontakt inerthet av det indre (forvandlet til fartøyets lumen) av overflaten av disse cellene;
• syntese av en kraftig blodplateaggregeringshemmer - prostacyklin;
• tilstedeværelsen på membranen av endotelceller trombomodulin, som binder trombin; mens sistnevnte mister evnen til å forårsake blodkoagulasjon, men beholder aktiveringseffekten på systemet med to viktigste fysiologiske antikoagulanter - proteiner C og S;
• høyt innhold av mukopolysakkarider på indre overflaten av karene og fiksering av heparin-antitrombin III-komplekset (ATIII) på endotelet;
• evnen til å utskille og syntetisere en vevsplasminogenaktivator som gir fibrinolyse;
• evnen til å stimulere fibrinolyse gjennom et system av proteiner C og S.

Brudd på integriteten av karveggen og / eller endre funksjonelle egenskaper til endoteliale celler kan bidra protrombotiske reaksjoner - antitrombotisk potensiale i trasformiruetsya trombogene endotel. Årsakene som fører til vaskulær traumer er svært varierte og inkluderer både eksogene (mekanisk skade, ioniserende stråling, hyper og hypotermi, giftige stoffer, inkludert stoffer, etc.) og endogene faktorer. Sistnevnte inkluderer biologisk aktive stoffer (trombin, cykliske nukleotider, et antall cytokiner, etc.), som er i stand til å utvise membran-aggressive egenskaper under visse betingelser. En slik mekanisme for involvering av vaskemuren er typisk for mange sykdommer, ledsaget av en tendens til trombose.

Alle blodlegemer er involvert i trombogenese men blodplate (i motsetning til erytrocytter og leukocytter) er den viktigste prokoagulerende funksjon. Blodplater ikke bare fungere som hoved deltakerne i trombedannelse prosess, men også ha en betydelig innvirkning på andre deler av blodkoagulering, og gir aktivert fosfolipidoverflate som kreves for gjennomføring av prosessene i plasma hemostase, slippe inn i blodstrømmen en rekke koagulasjonsfaktorer moduler fibrinolyse og forstyrrende hemodynamiske konstanter både ved forbigående vasokonstriksjon på grunn av genereringen av tromboksan A ₂ og ved å danne og isolere mitogene faktorer som bidrar hyperplasi av vaskulærmuren. Ved initiering av trombogenese oppstår blodplateaktivering (dvs. Aktivering av blodplateglycoproteiner og fosfolipaser utveksle fosfolipider, dannelse av andre budbringere, protein-fosforylering, arakidonsyremetabolisme, interaksjonen av myosin og aktin, Na ⁺ / H ⁺ -utveksling, ekspresjon av fibrinogen-reseptoren og omfordeling av kalsiumioner) og induksjon av deres adhesjon, frigjørings- og aggregasjonsreaksjoner; karakterisert ved at adhesjonen reaksjon etterfølges av frigjøring og blodplateaggregasjon, og er det første trinn i den hemostatiske prosess.

Når brudd endoteliale sjikt subendoteliale komponenter av den vaskulære vegg (fibrillære og nefibrillyarny kollagen, elastin, proteoglykaner, osv.) Kommer i kontakt med blodet og danner en overflate for binding av von Willebrand faktor, noe som ikke bare stabiliserer faktor VIII i plasmaet, men også spiller en avgjørende rolle i prosess av trombocytadhesjon, bindende subendoteliale strukturer til celle reseptorer.

Adhesjon av blodplater til den trombogene overflaten ledsages av deres spredning. Denne prosess er nødvendig for mer fullstendig interaksjon av blodplatereseptorer med faste ligander, noe som bidrar til ytterligere progresjon av tromber, som, på den ene side sikrer en sterk binding av heftende celler fra karveggen, og på den annen side, kan det immobiliserte fibrinogen og von Willebrand faktor opptre som blodplate agonister, fremme ytterligere aktivering av disse cellene.

I tillegg til å interagere med en fremmed (inkludert skadet vaskulær) overflate, kan blodplater klare seg til hverandre, det vil si aggregerte. Blodplateaggregasjon kalle forskjellige naturstoffer, for eksempel trombin, kollagen, ADP, arakidonsyre, tromboksan A ₂, prostaglandiner G ₂ og H- ₂, serotonin, adrenalin, blodplateaktiverende faktor og andre. Proagregantami kan være eksogene stoffer (ikke i kroppen), for eksempel latex.

Som adhesjon, og blodplate-aggregering, kan føre til utviklingen av reaksjonen frigivelse - bestemt av Ca ^{2 +} -avhengig sekretoriske prosess hvor antallet av blodplater utskiller stoffer i det ekstracellulære rom. Induced frigjøringsreaksjon av ADP, adrenalin, subendotelial bindevev og trombin. For det første frigjøres innholdet i tette granuler: ADP, serotonin, Ca2 ⁺; for å frigjøre innholdet av a-granuler (blodplatefaktor 4, β-thromboglobulin, blodplateavledet vekstfaktor, von Willebrand faktor, fibrinogen og fibronektin) krever en mer intens stimulering av blodplater. Liposomale granuler som inneholder syrehydrolaser, frigjøres kun i nærvær av kollagen eller trombin. Det bør bemerkes at de frigjorte blodplate faktorer bidrar til det defekte lukke vaskulære hemostatisk plugg og utvikling, men tilstrekkelig tydelige skader kar ytterligere aktivering av blodplater og deres adhesjon til den skadede delen av det vaskulære overflate danner basis for utvikling av utbredte trombotiske prosess med etterfølgende vaskulær okklusjon.

I alle fall, for å resultatet av skade endotelceller fartøy intima anskaffelse blir prokoagulante egenskaper som er ledsaget av syntese og ekspresjon av vevsfaktor (tromboplastin) - hoved initiator av blodkoaguleringsprosessen. Tromboplastin i seg selv har ikke enzymatisk aktivitet, men kan virke som en koaktor av aktivert faktor VII. Tromboplastin / faktor VII-komplekset er i stand til å aktivere både faktor X og faktor XI, og derved generere trombingenerering, hvilket i sin tur fremmer videre progresjon av reaksjonene av både cellulær og plasmahemostase.

[1], [2], [3], [4]

Mekanismer for hemostase regulering

En rekke hemmende mekanismer forhindrer ukontrollert aktivering av koagulasjonsreaksjoner, som kan føre til lokal trombose eller disseminert intravaskulær koagulasjon. Disse mekanismer inkluderer inaktivering av prokoagulerende enzymer, fibrinolyse og spaltning av aktiverte koagulasjonsfaktorer, hovedsakelig i leveren.

Inaktivering av koagulasjonsfaktorer

Inhibitorer av plasmaproteaser (antitrombin, vevsfaktorinhibitor og _2- makroglobulin, heparinkofaktor II) inaktiverer koagulasjonsenzymer. Antitrombin hemmer trombin, faktor Xa, faktor Xla og faktor IXa. Heparin øker aktiviteten av antitrombin.

To vitamin K-avhengige proteiner, protein C og protein S danner et kompleks som inaktiverer proteolytisk faktorene VIlla og Va. Trombin kombinerer med en reseptor på endotel trombomodulin kletkah.nazyvaemym aktiverer protein C. Aktivert protein C, sammen med protein S og fosfolipid som en kofaktor eksponerer proteolyseseter Factors Villa og Va.

Fibrinolyse

Avsetningen av fibrin og fibrinolyse bør balanseres for å opprettholde og begrense den hemostatiske blodproppen når du gjenoppretter en skadet vaskulær veggen. Det fibrinolytiske systemet løser fibrin med plasmin, et proteolytisk enzym. Fibrinolyse aktiveres av plasminogenaktivatorer frigjort fra vaskulære endotelceller. Plasminogenaktivatorer og plasminogenplasma er festet til fibrin. Plasminogenaktivatorer katalyserer katalytisk plasminogen for å danne plasmin. Plasmin danner oppløselige nedbrytningsprodukter av fibrin, som frigjøres i sirkulasjon.

Aktivatorer av plasminogen er delt inn i flere typer. Vevaktivatoren til plasminogen (tAP) av endotelceller har lav aktivitet, som er i fri form i oppløsning, men dens effektivitet øker med sin interaksjon med fibrin i nærheten av plasminogen. Den andre typen, urokinase, finnes i enkeltstrengede og dobbeltstrengede former med forskjellige funksjonelle egenskaper. Enkelstrenget urokinase er ikke i stand til å aktivere fri plasminogen, men som en tPA kan den aktivere plasminogen ved interaksjon med fibrin. Sporkonsentrasjonene av plasmin spalter enkeltstrenget inn i en tokjent urokinase, som aktiverer plasminogen i oppløst form, så vel som det som er forbundet med fibrin. Epitelceller i ekskretjonskanaler (for eksempel nyrekanaler, brystkanaler) utskiller urokinase, som i disse kanalene er en fysiologisk aktivator av fibrinolyse. Streptokinase, et bakterielt produkt som ikke er normalt i kroppen, er en annen potensiell aktivator av plasminogen. Streptokinase, urokinase og rekombinant trykk (alteplase) brukes i terapeutisk praksis for å indusere fibrinolyse hos pasienter med akutte trombotiske sykdommer.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Regulering av fibrinolyse

Fibrinolyse er regulert av hemmere av plasminogenaktivatoren (PAI) og plasminhemmere, noe som reduserer fibrinolysen. PAI-1 er den viktigste PAI, frigjøres fra vaskulære endotelceller, inaktiverer TPA, urokinase og aktiverer blodplater. Den viktigste inhibitoren av plasmin er a-antiplasmin, som inaktiverer det frie plasmin frigjort fra koagulasjonen. En del av a-antiplasminet kan binde til fibrinkluten med faktor XIII, som forhindrer overdreven plasminaktivitet i koagulasjonen. Urokinase og TPA utskilles raskt i leveren, noe som er en annen mekanisme for å forhindre overdreven fibrinolyse.

Hemostatiske reaksjoner, en kombinasjon som vanligvis kalles plasma (koagulasjon) hemostase, fører til slutt til dannelsen av fibrin; Disse reaksjonene realiseres hovedsakelig ved proteiner som kalles plasmafaktorer.

Internasjonal nomenklatur av faktorer for blodkoagulasjon

Faktorer	Synonymer	Halveringstid, h
Jeg	Fibrinogen *	72-120
II	Protrombin *	48-96
III	Vevet tromboplastin, vevsfaktor	-
IV	Kalsiumioner	-
V	Proaccelerin *, As-globulin	15-18
VI	Accelerin (utelukket fra bruk)
VII	Proconvertin *	4-6
VIII	Antigemofil globulin A	7-8
IX	Julefaktoren, plasmagromboplastinkomponenten,	15-30
	Den antihemofile faktor B *
X	Stewart-Power Factor *	30-70
XI	Antigemofil faktor C	30-70
XII	Hageman faktor, kontaktfaktor *	50-70
XIII	Fibrinase, fibrin-stabiliserende faktor Tillegg:	72
	Von Willebrand faktor	18-30
	Den Fletcher faktor, plasma precalicyrein	-
	Fitzgerald-faktor, kininogen med høy molekylvekt	-

* Syntetisert i leveren.

Faser av hemostase

Prosessen med plasmahemostase kan deles kondisjonelt i 3 faser.

Jeg fase - dannelsen av protrombinase eller kontakt-kallikrein-kinin-kaskadeaktivering. Fase I er en flertrinnsprosess, som resulterer i en opphopning av blod i de komplekse faktorer som kan omdanne protrombin til trombin, slik at dette kalles protrombinasekomplekset. Det er interne og eksterne måter å protrombinase dannelse. På den indre vei initieres blodets koagulasjon uten involvering av vevstromboplastin; i dannelsen av plasmafaktorer protrombinase mottaksdelen (XII, XI, IX, VIII, X), kallikrein-kinin-system og blodplater. Som et resultat av initiering komplekset av den intrinsiske reaksjonsvei faktorer Xa-reaksjoner som er dannet med V, fosfolipid på overflaten (blodplatefaktor 3) i nærvær av ionisert kalsium. Hele dette komplekset virker som protrombinase, som omdanner protrombin til trombin. Avtrekkermekanismen av denne faktoren - XII, som blir aktivert eller på grunn av kontakt med blod med fremmede overflater, enten ved kontakt med blod fra subendoteliale (kollagen) og andre komponenter i bindevev skade på beholderveggene; eller faktor XII aktiveres ved enzymatisk spaltning (kallikrein, plasmin, andre proteaser). I den ytre bane protrombinasekomplekset formasjon spiller en stor rolle vev faktor (faktor III), som uttrykkes på celleoverflatene med vevsskade og danner en faktor Vlla og kalsiumioner kompleks i stand til å overføre faktor X til faktor Xa, som aktiverer protrombin. I tillegg aktiverer faktor Xa retrogradeli komplekset av vevsfaktor og faktor VIIa. Dermed er de indre og ytre banene forbundet med koagulasjonsfaktorene. De såkalte "broene" mellom disse stiene blir realisert gjennom gjensidig aktivering av faktorene XII, VII og IX. Denne fasen varer fra 4 minutter 50 sekunder til 6 minutter 50 sekunder.

II-fase - dannelsen av trombin. I denne fasen overfører protrombinase sammen med koagulasjonsfaktorene V, VII, X og IV den inaktive faktor II (protrombin) til den aktive faktor IIa-trombin. Denne fasen varer 2-5 s.

Fase III - dannelse av fibrin. Trombin spalter to peptider A og B fra fibrinogenmolekylet, omdannelse til fibrinmonomer. Molekylene til sistnevnte polymeriseres først til dimerer, deretter til fortsatt oppløselige, spesielt sure, oligomerer og til slutt til fibrinpolymer. I tillegg fremmer trombin omdannelsen av faktor XIII til faktor XIIIa. Sistnevnte i nærvær av Ca ²⁺ endrer fibrinpolymer fra en labil, lettoppløselig fibrinolysin (plasmin) form i en sakte og begrenset oppløselig form som danner basis for blodproppen. Denne fasen varer 2-5 s.

Under dannelsen av trombe hemostatiske forplantning av tromben fra veggen av beholderen skadestedet blodet forekommer ikke, da dette forhindres ved hurtig å øke etter koaguleringen av blod antikoagulerende potensial og aktiveringen av det fibrinolytiske system.

Å holde blod i en flytende tilstand og regulering av hastigheten av interaksjon av faktorer i alt koagulering fase i stor grad bestemt ved nærværet i blodet av naturlige stoffer med antikoagulerende aktivitet. Den flytende tilstand av blod, tilveiebringer en balanse mellom de faktorer som induserer blodpropp, og de hindringer for sin utvikling, blir den sistnevnte ikke er identifisert som en separat funksjons system siden implementeringen av deres virkninger som oftest ikke mulig uten deltakelse av prokoagulyatsionnyh faktorer. Derfor er valget av antikoagulanter som hindrer blodkoaguleringsfaktorer aktiverende og nøytraliserende deres aktive form ganske vilkårlig. Stoffer som har antikoagulant aktivitet blir konstant syntetisert i kroppen og frigjort i blodet med en viss hastighet. Disse inkluderer ATIII heparin, proteiner C og S, en nyåpnet vei vev koagulering inhibitor - TFPI (vevfaktorinhibitor kompleks faktor Vlla-Ca ²⁺ ), a ₂ -makroglobulin, antitrypsin, etc. Ved fremgangsmåten i blodkoagulasjon, fibrinolyse ut. Koagulasjonsfaktorer og andre proteiner, blir også stoffer med antikoagulant aktivitet dannet. Antikoagulanter har en markert effekt på alle faser av blodlevring, derfor studium av deres aktivitet i lidelser av blodkoagulering er viktig.

Etter stabilisering av fibrin, sammen med formelementer som utgjør den primære rød tromben to hovedprosesser postkoagulyatsionnoy starte fase - spontan fibrinolyse og tilbaketrekkingen, noe som fører til slutt til dannelsen av trombe hemostatisk karakteren. Normalt går disse to prosessene parallelt. Fysiologisk spontan fibrinolyse og tilbaketrekking bidrar til å stramme trombosen og utføre hemostatiske funksjoner. I denne prosessen tas en aktiv del av plasmin (fibrinolytisk) og fibrinase (faktor XIIIa). Spontan (naturlig) fibrinolyse reflekterer en kompleks reaksjon mellom komponentene i plasmin-systemet og fibrin. Plasmin Systemet består av fire hovedkomponenter: plasminogen-plasmin (fibrinolysin), aktivatorer og proenzymer fibrinolyse-inhibitorer. Brudd på forholdene til komponentene i plasmin-systemet fører til patologisk aktivering av fibrinolyse.

I klinisk praksis har studien av hemostasesystemet følgende mål:

• Diagnostikk av hemostase system lidelser;
• belysning av antagelighet av kirurgisk inngrep med åpenbare brudd i hemostatisk system;
• overvåking av antikoagulant behandling av direkte og indirekte virkning, samt trombolytisk terapi.

Vaskulær blodplate (primær) hemostase

Vaskulær blodplate eller primær hemostase forstyrres av endringer i vaskulærvegg (dystrofiske, immunoallerge, neoplastiske og traumatiske kapillaropatier); trombocytopeni; trombocytopati, en kombinasjon av capillaropatier og trombocytopeni.

Vaskulær komponent av hemostase

Det er følgende indikatorer som karakteriserer den vaskulære komponenten av hemostase.

• Eksempel på klype. Samle huden under kragebenet i krøllen og gjør en klemme. Hos friske mennesker, betyr ingen endring på huden ikke oppstår umiddelbart etter knipe, eller 24 timer. Hvis kapillær motstand er brutt, på plass klype vises petekkier eller blåmerker, spesielt godt synlig etter 24 timer.
• Prøven er utnyttet. Leaving 1,5-2 cm ned fra fossa av ulnarvenen, tegne en sirkel om 2,5 cm i diameter. På skulderen legger man en mansjett på tonometeren og lager et trykk på 80 mm Hg. Trykket holdes strengt på samme nivå i 5 minutter. I den omskrevne sirkel viste alle petechiae seg. Hos friske individer er ikke petechiae dannet eller det er ikke mer enn 10 (negativ test av tourniquet). Når motstanden til kapillærveggenes vegg er svekket, øker mengden av petechiae kraftig etter testen.

Blodplatekomponent av hemostase

Parametrene som karakteriserer blodplate-komponenten av hemostase:

• Bestemmelse av varigheten av blødning ved hertug.
• Teller antall blodplater i blodet.
• Bestemmelse av blodplateaggregering med ADP.
• Bestemmelse av blodplateaggregering med kollagen.
• Bestemmelse av blodplateaggregering med adrenalin.
• Bestemmelse av blodplateaggregering med ristocetin (bestemmelse av von Willebrand-faktoraktivitet).