Hematopoietiske stamceller fra benmargen og benmargstransplantasjon

Celletransplantasjon startet ikke med embryonale stamcellederivater, men med benmargcelletransplantasjoner. De første studiene på eksperimentell benmargstransplantasjon for nesten 50 år siden begynte med en analyse av dyrenes overlevelse under total bestråling etterfulgt av infusjon av hematopoietiske benmargsceller. Klinikken studerte effektiviteten av syngenisk benmargstransplantasjon i behandlingen av akutt leukemi som var refraktær mot radiokjemoterapi, og for første gang en storskala undersøkelse av pasienter med akutte former for leukemi som gjennomgikk benmargstransplantasjon fra HLA-identiske relaterte donorer. Selv da var det i syv tilfeller av akutt myeloblastisk leukemi og i seks tilfeller av akutt lymfoblastisk leukemi, som et resultat av benmargsallotransplantasjon, mulig å oppnå fullstendig remisjon, som varte i 4,5 år uten bruk av vedlikeholdsbehandling. Hos seks pasienter med akutt myeloid leukemi oversteg sykdomsfri overlevelse etter én benmargsallotransplantasjon 10 år.

Deretter ble det gjentatte ganger utført retrospektiv analyse av resultatene av benmargstransplantasjon. En studie ved University of California, Los Angeles, sammenlignet effektiviteten av benmargstransplantasjon og høydose cytosin-arabinosidbehandling ved akutt myelogen leukemi i remisjonsfase I (pasienter i alderen 15 til 45 år). Etter benmargstransplantasjon ble det observert en lavere tilbakefallsrate (40 % mot 71 %), men ingen pålitelige forskjeller mellom gruppene i tilbakefallsfri og total overlevelse ble registrert. Det ble senere funnet at sykdomsfasen ved tidspunktet for benmargstransplantasjon er en av de kritiske egenskapene som bestemmer overlevelse etter transplantasjon. Studier av kanadiske forskere viste at benmargstransplantasjon i den kroniske fasen gir mye bedre resultater enn under akselerasjonsperioden eller blastkrisen ved kronisk myelogen leukemi.

I en prospektiv randomisert studie av J. Reiffers et al. (1989) ble de første evidensbaserte fordelene med benmargsallotransplantasjon sammenlignet med behandling av hemoblastoser med kun cellegift oppnådd – tretti måneders tilbakefallsfri overlevelse var fire ganger høyere etter transplantasjon av allogen benmarg til pasienter. Deretter ble data presentert om langtidsremisjon hos 50 % av pasienter med akutt myeloblastisk leukemi som følge av benmargsallotransplantasjon, som tidligere hadde vært refraktære mot minst to sykluser med induksjonskjemoterapi.

Samtidig var resultatene av benmargstransplantasjon under blastkrisen ved kronisk myeloid leukemi negative i nesten alle studier. Hos slike pasienter sank tilbakefallsfri overlevelse etter benmargstransplantasjon raskt og gradvis, og utgjorde 43, 18 og 11 % innen henholdsvis 100 dager, 1 år og 3 år, mens sannsynligheten for tilbakefall av sykdommen innen 2 år nådde 73 %. Likevel gir benmargstransplantasjon pasienten en, om enn liten, sjanse for livet, mens selv kombinert cellegiftbehandling er fullstendig ute av stand til å sikre langsiktig overlevelse for pasienter i denne kategorien. Det ble senere vist at det noen ganger er mulig å oppnå kortsiktig remisjon ved å utføre cellegiftbehandling for kronisk myeloid leukemi i blastkrisefasen av lymfoid type. Hvis en allogen benmargstransplantasjon utføres i løpet av denne perioden, øker sannsynligheten for overlevelse etter transplantasjon til 44 %.

En studie av faktorer som påvirker overlevelse og tilbakefallsrater hos pasienter med kronisk myelogen leukemi etter allogen benmargstransplantasjon i kronisk fase har ført til konklusjonen at pasientens alder under 30 år, benmargstransplantasjon innen 2 år etter diagnose, og kvinnelig pasient og donorkjønn er assosiert med de beste resultatene. Med slike pretransplantasjonskarakteristikker når 6-8 års tilbakefallsfri overlevelse 75-80 %, og sannsynligheten for tilbakefall overstiger ikke 10-20 %. Ved allogen benmargstransplantasjon i akselerasjonsfasen synker imidlertid pasientenes overlevelse etter transplantasjon kraftig, noe som er assosiert med både en økning i tilbakefallsraten og en økning i dødelighet som ikke er forårsaket av et tilbakefall av hemoblastose.

Den neste relativt store randomiserte prospektive studien ble utført i 1995 av EORTC- og GIMEMA-gruppene. Resultatene av benmargstransplantasjon og konsolidering av høydose-kjemoterapi med cytosinarabinosid og daunorubicin tjente som objekt for sammenlignende analyse. Før benmargstransplantasjon ble myeloablativ kondisjonering utført i to varianter: cyklofosfamid + total bestråling og busulfan + cyklofosfamid. Fire års tilbakefallsfri overlevelse etter benmargstransplantasjon var 55 %, etter autotransplantasjon - 48 %, etter høydose-kjemoterapi - 30 %. Risikoen for tilbakefall av sykdommen var betydelig lavere etter benmargstransplantasjon - både i forhold til autotransplantasjon og i sammenligning med kjemoterapi (henholdsvis 24, 41 og 57 %). Det var ingen signifikante forskjeller mellom gruppene i total overlevelse, siden intensiv anti-tilbakefallsbehandling ble utført i alle tilfeller av tilbakefall etter kjemoterapi, og ved oppnåelse av remisjon II ble autotransplantasjon av benmargsceller utført.

Forbedringen av metoder for behandling av hemoblastoser fortsatte. A. Mitus et al. (1995) rapporterte om resultatene av behandling av voksne pasienter med akutt myeloblastisk leukemi som gjennomgikk induksjon og konsolidering av remisjon med høye doser cytosin-arabinosid, og deretter allo- eller autotransplantasjon av benmarg. Uavhengig av type transplantasjon var fire års tilbakefallsfri overlevelse 62 %. Samtidig var hyppigheten av tilbakefall betydelig høyere hos pasienter som gjennomgikk autotransplantasjon av benmarg.

Mulighetene for behandling mot tilbakefall utvidet seg også gradvis. Generalisering av resultatene av adoptiv immunterapi med lymfocytter fra benmargsdonorer viste høy effektivitet ved kronisk myelogen leukemi. Bruk av adoptiv immunterapi mot bakgrunn av cytogenetisk tilbakefall førte til fullstendig remisjon hos 88 % av pasientene, og etter infusjon av lymfocytter fra benmargsdonorer mot bakgrunn av hematologisk tilbakefall ble fullstendig remisjon indusert hos 72 % av pasientene. Sannsynligheten for femårsoverlevelse ved adoptiv terapi var henholdsvis 79 og 55 %.

I en utvidet studie av European Bone Marrow Transplantation Group ble dynamikken i onkohematologiske sykdommer etter allo- og autotransplantasjon av benmarg studert hos 1114 voksne pasienter. Generelt ble det funnet høyere tilbakefallsfri overlevelse og lavere risiko for tilbakefall etter allotransplantasjon av benmarg. Deretter ble det utført en grundig retrospektiv analyse av effektiviteten av auto- og allotransplantasjon av benmargsceller ved hemoblastose. Avhengig av de cytogenetiske abnormalitetene i blastcellene ble pasientene delt inn i grupper med lav, standard og høy risiko for tilbakefall. Tilbakefallsfri overlevelse hos pasienter i de undersøkte gruppene etter allotransplantasjon av benmarg var henholdsvis 67, 57 og 29 %. Etter autotransplantasjon av benmarg, utført på pasienter i standard- og høyrisikogruppene, var tilbakefallsfri overlevelse lavere - 48 og 21 %. Basert på de innhentede dataene anses det som passende å utføre benmargsallotransplantasjon under remisjon I hos pasienter i standard- og høyrisikogruppene. Samtidig anbefaler forfatteren hos pasienter med en prognostisk gunstig karyotype å utsette benmargstransplantasjon til tilbakefall I eller remisjon II oppnås.

Resultatene av benmargstransplantasjon ved akutt myelogen leukemi utenfor remisjon I kan imidlertid ikke anses som tilfredsstillende. Sannsynligheten for tre års tilbakefallsfri overlevelse etter transplantasjon mot en bakgrunn av ubehandlet tilbakefall I er bare 29–30 %, og under remisjon II – 22–26 %. Siden remisjon med cellegift kan oppnås hos ikke mer enn 59 % av pasienter med akutt myelogen leukemi, er benmargstransplantasjon tillatt ved tidlig tilbakefall I, siden dette trinnet fortsatt kan forbedre overlevelsesraten. For å kunne utføre benmargstransplantasjon ved de første tegnene på tilbakefall, er det nødvendig å utføre HLA-typing hos alle pasienter umiddelbart etter oppnådd remisjon I. Sjeldnere brukes benmargstransplantasjon for å konsolidere remisjon I ved akutt lymfatisk leukemi. Imidlertid kan allogen benmargstransplantasjon hos voksne pasienter med akutt lymfatisk leukemi ved høy risiko for tilbakefall under cellegift øke tre- og femårs tilbakefallsfri overlevelse til 34 og 62 %.

Selv ved en så ekstremt ugunstig variant av hemoblastose som Ph-positiv akutt lymfatisk leukemi, hvor varigheten av indusert remisjon ikke overstiger ett år, bidrar bruk av benmargsallotransplantasjon som konsolidering av remisjon I til en betydelig forbedring av behandlingsresultatene: sannsynligheten for tre års tilbakefallsfri overlevelse øker til 60 %, og tilbakefallsraten synker til 9 %. Derfor er det tilrådelig å utføre benmargsallotransplantasjon under remisjon I hos pasienter med akutt lymfatisk leukemi, karakterisert ved ugunstige prognostiske tegn som tyder på høy risiko for tilbakefall. Resultatene av benmargsallotransplantasjon hos voksne pasienter med akutt lymfatisk leukemi under remisjon II eller ved tilbakefall var betydelig dårligere: tre- og femårs tilbakefallsfri overlevelse var mindre enn 10 %, og tilbakefallsraten nådde 65 %.

Ved tidlig tilbakefall av akutt lymfatisk leukemi som oppstår under pågående vedlikeholdskjemoterapi eller kort tid etter seponering, bør pasientene umiddelbart gjennomgå benmargstransplantasjon uten å ty til andrelinjekjemoterapi (for å redusere akkumulering av cytotoksiner i blodet). Ved tilbakefall av akutt lymfatisk leukemi etter langvarig remisjon I, bør innsatsen rettes mot å indusere remisjon II, noe som vil gjøre det mulig å øke effektiviteten av påfølgende allotransplantasjon.

Effektiviteten av allogen benmargstransplantasjon kan økes ved å optimalisere kondisjoneringsmetoder. I. Demidova et al. (2003) brukte kondisjonering basert på sekvensiell bruk av busulfan i en dose på 8 mg/kg, som forårsaker tilstrekkelig dyp myelosuppresjon, når pasienter med leukemi forberedes for benmargstransplantasjon. Dataene innhentet av forfatterne indikerer at bruk av busulfan sikrer vellykket engraftment av donorbenmarg hos de fleste pasienter med hemoblastoser. Mangel på engraftment ble observert i bare to tilfeller. I det første tilfellet var transplantatsvikt assosiert med et lite antall transfuserte hematopoietiske stamceller (1,2 x 108/kg). I det andre tilfellet ble anti-HLA-antistoffer påvist i høy titer. Hos alle pasienter var dynamikken i transplantat-engraftment primært avhengig av det initiale volumet av tumormassen. Gradvis transplantatavstøtning ble observert i tilfeller der mer enn 20 % blastceller ble påvist i mottakerens benmarg.

Fremveksten av nye legemidler som har evnen til å utøve betydelig immunsuppresjon uten betydelig depresjon av hematopoiesen (for eksempel fludarabin) muliggjør en betydelig økning i den terapeutiske effekten av allogen benmargstransplantasjon ved å redusere tidlig dødelighet, noe som ofte skyldes den høye toksisiteten til de brukte forberedelsesregimene før transplantasjon.

Det bør understrekes at effektiviteten av benmargstransplantasjon er betydelig begrenset av utviklingen av leukemi-tilbakefall, spesielt hos pasienter med sene stadier av sykdommen (andre og påfølgende remisjoner av akutt leukemi, akselerasjonsfase av kronisk myeloid leukemi). I denne forbindelse vies mye oppmerksomhet til å finne de mest effektive metodene for behandling av tilbakefall etter transplantasjon. Det første trinnet i behandling av tidlig tilbakefall hos allogene benmargsmottakere, forutsatt at det ikke foreligger noen alvorlig graft-versus-host-reaksjon, er brå seponering av immunsuppressiv behandling ved å seponere ciklosporin A. Hos noen pasienter med kronisk myeloid leukemi og akutte hemoblastoser kan seponering av immunsuppresjon forbedre sykdomsforløpet, siden den utviklende graft-versus-host-reaksjonen stopper utviklingen av leukemi. Imidlertid dikterer det fullstendige bildet av sykdomstilbakefallet i de fleste tilfeller behovet for umiddelbar cytostatisk behandling. I dette tilfellet er en viktig faktor som bestemmer resultatene av cellegiftbehandling intervallet mellom benmargstransplantasjon og starten av tilbakefall av hemoblastose.

Det mest intensive forsøket på å utrydde en tumorklon er en andre benmargstransplantasjon utført ved et tilbakefall av leukemi. Selv i dette tilfellet er behandlingens suksess sterkt avhengig av tidsintervallet mellom den første benmargstransplantasjonen og tegn på tilbakefall. I tillegg er intensiteten av tidligere cellegiftbehandling, sykdomsfasen og pasientens generelle tilstand av stor betydning. En andre benmargstransplantasjon utført mindre enn et år etter den første har en høy dødelighet som er direkte relatert til transplantasjonen. Samtidig overstiger ikke den treårige tilbakefallsfrie overlevelsesraten 20 %. Pasienter med tilbakefall etter syngen eller autolog benmargstransplantasjon gjennomgår noen ganger vellykket en andre allogen benmargstransplantasjon fra en HLA-identisk søsken, men selv i disse tilfellene observeres alvorlige toksiske komplikasjoner forbundet med kondisjoneringsregimet.

I denne forbindelse utvikles metoder for å bekjempe tilbakefall av hemoblastose basert på bruk av adoptiv immunterapi. I følge den kliniske studien av H. Kolb et al. (1990) kan fullstendig cytogenetisk remisjon induseres ved transfusjoner av donorbenmargslymfocytter uten bruk av cellegift- eller strålebehandling hos pasienter med hematologisk tilbakefall av kronisk myelogen leukemi som utviklet seg etter allotransplantasjon av benmarg. "Graft versus leukemi"-effekten etter transfusjoner av donorbenmargslymfocytter er også beskrevet ved akutt leukemi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Faktorer som påvirker benmargstransplantasjon

Blant de negative prognostiske faktorene som påvirker resultatene av benmargstransplantasjon hos pasienter med akutt myeloid leukemi, er det nødvendig å merke seg pasientens alder, høy leukocytose ved diagnosetidspunktet, tilstedeværelsen av M4-M6 (i henhold til FAB-klassifiseringsvariantene), en lang periode med sykdommen før benmargstransplantasjon, samt et langt fravær av remisjon. Ifølge estimater fra de fleste spesialister er den mest lovende metoden for behandling av tilbakefall etter transplantasjon adoptiv immunterapi ved bruk av benmargsdonorlymfocytter, spesielt ved leukemi-tilbakefall i løpet av det første året etter benmargstransplantasjon, siden intensiv cellegiftbehandling i denne perioden er ledsaget av en ekstremt høy dødelighet.

Hos pasienter med tilbakefall senere enn ett år etter benmargstransplantasjon kan gjentatte remisjoner induseres oftere. Disse behandlingsresultatene kan imidlertid ikke anses som tilfredsstillende på grunn av den korte varigheten av de oppnådde remisjonene. En retrospektiv studie utført av European Bone Marrow Transplantation Group viste at standard cellegiftbehandling tillater oppnåelse av gjentatt remisjon hos 40 % av pasienter med akutt leukemi, men varigheten er ikke mer enn 8–14 måneder. Bare 3 % av pasientene opplever en remisjonsperiode som overstiger 2 år.

Ved tilbakefall etter transplantasjon hos pasienter med akutt leukemi forverres også resultatene av adoptiv immunterapi – bare hos 29 % av pasientene med akutt myeloblastisk leukemi og bare hos 5 % av pasientene med akutt lymfatisk leukemi er det mulig å indusere remisjon ved transfusjon av donorlymfocytter. Samtidig er sannsynligheten for femårsoverlevelse for pasienter med akutt myeloblastisk leukemi 15 %, og blant pasienter med akutt lymfatisk leukemi overstiger ikke denne indikatoren på effektiviteten av behandlingen av hemoblastose 2 år. Det er spesielt vanskelig å oppnå remisjon ved leukemi-tilbakefall innen 100 dager etter benmargstransplantasjon, som alltid er ledsaget av en ekstremt høy dødelighet, siden cellegift hos slike pasienter forårsaker alvorlige toksiske komplikasjoner på grunn av pre-transplantasjonskondisjonering, samt høy følsomhet hos nylig transplantert benmarg for cytostatiske legemidler.

I prinsippet bør strategien for behandling av hemoblastoser være rettet mot å eliminere den patologiske klonen, noe som dessverre ikke alltid er gjennomførbart. Spesielt tre forskjellige taktiske tilnærminger brukes for tiden til å behandle kronisk myelogen leukemi: cellegift, interferon- eller gleevec-behandling og benmargsallotransplantasjon. Cellegift kan bare redusere tumorvolumet. Rekombinant interferon og gleevec kan begrense størrelsen på den leukemiske klonen betydelig (cytogenetisk forbedring observeres hos 25–50 % av pasientene) og til og med fullstendig eliminere den patologiske klonen hos 5–15 %, og ifølge noen data – hos 30 % av pasientene, noe som bekreftes av resultatene fra både cytogenetiske og molekylærbiologiske studier. Benmargsallotransplantasjon i behandlingen av pasienter med kronisk myelogen leukemi ble først brukt på 1970-tallet. I 1979 rapporterte A. Fefer og medforfattere resultatene av syngenisk benmargstransplantasjon hos 4 pasienter i den kroniske fasen av kronisk myelogen leukemi. Den leukemiske klonen ble vellykket eliminert hos alle pasienter. I 1982 la A. Fefer frem data om resultatene av syngenisk benmargstransplantasjon hos 22 pasienter, hvorav 12 pasienter gjennomgikk transplantasjon i sykdommens kroniske fase. Fem av dem overlevde fra 17 til 21 år etter benmargstransplantasjon uten tilbakefall av kronisk myeloid leukemi (det har imidlertid ikke vært rapporter om deres død i den vitenskapelige litteraturen til dags dato). Hos én pasient nådde tilbakefallsfri overlevelse 17,5 år etter den første og ytterligere 8 år etter den andre benmargstransplantasjonen, utført på grunn av et tilbakefall av sykdommen.

Spørsmålet om tidspunktet for benmargstransplantasjon ved kronisk myelogen leukemi er fortsatt ikke bare relevant, men også kontroversielt. Dette skyldes delvis at det ikke er utført randomiserte studier som evaluerer effektiviteten av benmargstransplantasjon sammenlignet med cellegift eller interferon- og Gleevec-behandling. L. Mendeleyeva (2003) bemerker at cellegift gir komfortabel overlevelse for nesten alle pasienter i 2–4 år. Behandling med interferon og Gleevec (langvarig og dyr) er ledsaget av visse ubehag (influensalignende syndrom, depresjon, etc.). I tillegg er det ennå ikke avklart om det er mulig å seponere medisinene helt etter å ha oppnådd en cytogenetisk effekt. Benmargstransplantasjon er også en kostbar behandling og er også ledsaget av en rekke alvorlige komplikasjoner. Allogen benmargstransplantasjon er imidlertid for tiden den eneste metoden for behandling av kronisk myelogen leukemi*, ved hjelp av hvilken det er mulig å oppnå en biologisk kur ved å eliminere klonen av patologiske celler.

Flere studier har sammenlignet effekten av allotransplantasjon, kjemoterapi og autolog benmargstransplantasjon. I de fleste studiene ble randomisering for benmargstransplantasjon bestemt av tilgjengeligheten av en HLA-identisk donor. I fravær av en slik donor fikk pasientene kjemoterapi eller autolog benmargstransplantasjon. I en prospektiv, stor studie av behandlingsresultatene av akutt lymfatisk leukemi i remisjon I, skilte ikke sannsynligheten for fem års tilbakefallsfri overlevelse etter allotransplantasjon av benmarg seg fra den hos pasienter som fikk kjemoterapi eller autolog benmargstransplantasjon. Imidlertid avdekket diskriminantanalyse av behandlingsresultater som tok hensyn til prognostiske faktorer (Rh-positiv akutt lymfatisk leukemi, alder over 35 år, leukocytosenivå ved diagnose og tid som kreves for å oppnå remisjon) signifikante forskjeller i femårsoverlevelse mellom pasienter som fikk allogen (44 %) eller autolog (20 %) benmargstransplantasjon og pasienter som fikk kjemoterapi (20 %).

I arbeidet til N. Chao et al. (1991) var kriteriene for å utføre benmargsallotransplantasjon hos pasienter med akutt lymfatisk leukemi i remisjonsfase I også leukocytose og ekstramedullære lesjoner ved sykdomsdebut - t (9, 22), t (4, 11), t (8, 14), alder over 30 år og i tillegg fravær av remisjon etter den første fasen av induksjonskuren med cellegift. De fleste pasientene gjennomgikk benmargsallotransplantasjon i løpet av de første 4 månedene etter oppnådd remisjon. Med en gjennomsnittlig observasjonsperiode på nesten ni år var tilbakefallsfri overlevelse etter transplantasjon 61 % med 10 % tilbakefall.

Allogen benmargstransplantasjon er dermed en ganske effektiv metode for behandling av tumorsykdommer i blodsystemet. Ifølge diverse forfattere er den langsiktige overlevelsen for pasienter med hemoblastose som har gjennomgått benmargstransplantasjon, avhengig av risikogruppen, fra 29 til 67 %. Denne typen terapi har ikke bare en kraftig cytostatisk (radiomimetisk) effekt på tumorceller, men forårsaker også utviklingen av en "graft versus leukemi"-reaksjon, som er basert på en fortsatt uklar mekanisme for immunologisk fortrengning av den gjenværende tumorklonen. I de senere år har dette fenomenet fått en ledende rolle i å sikre antitumoreffekten ved benmargstransplantasjon.

Resultatene fra noen studier indikerer at benmargstransplantasjon kan oppnå forbedring selv i tilfeller der remisjon ikke kan induseres med cellegift. Spesielt rapporterte A. Zander et al. (1988) positive behandlingsresultater hos tre av ni pasienter med akutt myelogen leukemi som gjennomgikk benmargstransplantasjon etter mislykket remisjonsinduksjon. Det bør bemerkes at holdningen til benmargstransplantasjon ved akutt myelogen leukemi har endret seg betydelig de siste årene. Denne behandlingsmetoden, som tidligere bare ble brukt hos pasienter med refraktær leukemi, har beveget seg inn i området intensiv konsolidering av fullstendig remisjon av akutt myelogen leukemi. Siden tidlig på 1980-tallet har alle publiserte kliniske studier vist at benmargstransplantasjon er den mest effektive behandlingen for pasienter med akutt myelogen leukemi i remisjon I (forutsatt at det er en HLA-identisk relatert donor og ingen kontraindikasjoner for benmargstransplantasjon). Ifølge diverse forfattere er den tilbakefallsfrie overlevelsen hos mottakere observert etter benmargstransplantasjon i mer enn fem år 46–62 %, den totale overlevelsen overstiger 50 %, og tilbakefallsraten når ikke 18 %.

Bruk av benmargstransplantasjon under det fullverdige kliniske bildet av leukemi er fortsatt et problematisk tema. Multivariat analyse med sikte på å finne prognostiske faktorer for benmargstransplantasjon i akselerasjonsfasen inkluderte pasientens alder, sykdomsvarighet, type tidligere cellegiftbehandling, tilstedeværelse av leukocytose ved sykdomsdebut, miltstørrelse ved diagnose og før benmargstransplantasjon, donor- og mottakerkjønn, kondisjoneringsregimer, samt tilstedeværelse av Ph-kromosomet og andre cytogenetiske abnormaliteter. Det ble fastslått at faktorer som bidrar til økt overlevelse og redusert ikke-tilbakefallsdødelighet er mottakerens unge alder (opptil 37 år) og fravær av hematologiske forandringer som er karakteristiske for akselerasjonsfasen (diagnosen i dette tilfellet ble stilt på grunnlag av ytterligere cytogenetiske forandringer).

Den akkumulerte erfaringen med behandling av ulike former for leukemi, aplastisk anemi og en rekke andre alvorlige blodsykdommer ved benmargstransplantasjon viser at allogen benmargstransplantasjon i mange tilfeller muliggjør radikal helbredelse. Samtidig står klinisk transplantologi overfor det komplekse problemet med å velge en HLA-identisk benmargsdonor. Adoptiv immunterapi av tilbakefallende leukemi har også sine begrensninger, noe som manifesterer seg ved den varierende effektiviteten av lymfocytttransfusjoner fra benmargsdonorer, avhengig av leukemicellenes egenskaper.

I tillegg har leukemiceller ulik følsomhet for de cytotoksiske effektene av cytokiner som tumornekrosefaktor, interferoner og IL-12. I tillegg vurderes in vivo-overføring av gener som koder for cytokinsyntese for tiden hovedsakelig teoretisk. Innen cytokinbasert terapi av hemoblastoser er problemstillingene rundt genresistens mot nedbrytning og pakking, som tillater selektiv nådd målcellen, integrering i genomet og uttrykking av proteinproduktet, samtidig som sikkerheten for andre celler i kroppen sikres, fortsatt problematiske. Metoder for regulert uttrykk av et terapeutisk gen er for tiden under utvikling, spesielt testes genlevering ved bruk av ligander til visse unike reseptorer på overflaten av målcellen, samt spesifikk beskyttelse av vektorer mot inaktivering i humant blodplasma. Retrovirale vektorkonstruksjoner blir laget som er stabile i blodet, vevsspesifikke og selektivt transduserende delende eller ikke-delende celler.

Og likevel er hovedproblemet med allogen benmargstransplantasjon mangelen på HLA-kompatible donorer. Til tross for at det i Europa, Amerika og Asia lenge har eksistert registre over donorer av hematopoietiske celler, som i 2002 telte mer enn 7 millioner potensielle donorer av benmarg og navlestrengsblodstamceller, blir forespørsler om HLA-kompatible hematopoietiske celler, selv for barn med blodsykdommer, bare imøtekommet med 30–60 %. I tillegg, hvis en slik donor er tilgjengelig i de amerikanske eller europeiske registrene, vil kostnadene ved å søke etter og levere donorbenmarg til transplantasjonssenteret beløpe seg til 25 000 til 50 000 amerikanske dollar.

Benmargstransplantasjon etter lavintensiv hemo- og immunsuppresjon (lavdosekondisjonering) er mye brukt over hele verden i behandling av ulike sykdommer, fra hemoblastoser til systemiske bindevevssykdommer. Problemet med å velge det optimale kondisjoneringsregimet er imidlertid ennå ikke løst. Til tross for bruk av ulike kombinasjoner av immunsuppressive midler, cellegift og lave doser stråling, er spørsmålet om å oppnå en kombinert effekt av lav toksisitet og immunsuppresjon som er tilstrekkelig til å sikre transplantatinnpoding fortsatt åpent.

Dermed er allotransplantasjon av benmarg for tiden den mest effektive metoden for behandling av hemoblastoser, noe som ikke bare skyldes den intensive antitumoreffekten av pretransplantasjonskondisjonering, men også den kraftige immuneffekten av «transplantat versus leukemi». Tallrike forskningssentre fortsetter å studere metoder for å forlenge tilbakefallsfri overlevelse hos allogene benmargsmottakere. Problemene med pasientutvelgelse, tidspunkt for benmargstransplantasjon, overvåking og optimal behandlingsregime for minimal restsykdom, som er årsaken til tilbakefall av leukemi etter transplantasjon, diskuteres. Benmargstransplantasjon har blitt en del av praksisen med å behandle mange ikke-onkologiske blodsykdommer og noen medfødte sykdommer, samt akutte stråleskader av benmargen. Benmargstransplantasjon gir ofte en radikal effekt i behandlingen av aplastisk anemi og andre myelosuppressive tilstander. I Europa og Amerika er det opprettet registre over HLA-typede donorer som er villige til frivillig å donere benmargen sin for behandling av pasienter som trenger erstatning og/eller restaurering av hematopoietisk vev. Til tross for det store antallet potensielle benmargsdonorer, er bruken begrenset på grunn av den betydelige forekomsten av cytomegalovirusinfeksjon blant donorer, lengden på søket etter riktig donor (135 dager i gjennomsnitt) og høye økonomiske kostnader. I tillegg er sannsynligheten for å velge en HLA-identisk donorbenmarg bare 40–60 %. Hvert år registrerer klinikker rundt 2800 barn som nylig har fått diagnosen akutt leukemi, hvorav 30–60 % trenger benmargstransplantasjon. Imidlertid kan en immunologisk kompatibel donor bare finnes for en tredjedel av slike pasienter. Det er fortsatt en høy forekomst av alvorlig graft-versus-host-sykdom hos mottakere av relatert benmarg, mens denne komplikasjonen observeres hos 60–90 % av pasientene ved urelaterte transplantasjoner.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]