Hematopoietiske stamceller av beinmarg og benmargstransplantasjon

Cellular transplantasjon begynte ikke med derivatene av embryonale stamceller, men med transplantasjon av benmargceller. De første studier på eksperimentell benmargstransplantasjon nesten 50 år siden begynte med en analyse av dyr overlevelse i deres totale bestråling, fulgt av infusjon av hematopoetiske benmargceller. I klinikken, undersøkte effekten av syngeniske benmargstransplantasjon ved behandling av ildfaste akutt leukemi og radiochemotherapy ble først testet i stor skala, pasienter med akutte former for leukemi som gjennomgikk benmargstransplantasjon fra en HLA-identisk relaterte donorer. Selv da, i syv tilfeller av akutt myeloid og seks - akutt lymfoblastisk leukemi som et resultat av benmarg allograft oppnådde fullstendig remisjon, som varte i 4,5 år uten vedlikeholdsbehandling. Hos seks pasienter med akutt myeloblastisk leukemi var varigheten av sykdomsfri overlevelse etter en benmargsallotransplantasjon over 10 år.

Deretter ble en tilbakevendende analyse av resultatene av benmarg allotransplantasjon utført gjentatte ganger. I en studie av University of California Los Angeles sammenlignet effekten av benmarg allografting og behandling med høye doser av cytarabin i akutt myelogen leukemi i remisjon I (pasientens alder mellom 15 og 45 år). Etter benmarg allografting markert lavere forekomst av anfall (40% vs. 71%), men ingen signifikant forskjell mellom grupper som er registrert på tilbakefall og total overlevelse. Det ble senere funnet ut at sykdomsfasen ved benmargstransplantasjonstidspunktet er en av de kritiske tegnene som bestemmer overlevelse etter transplantasjon. Studier kanadiske forskere har vist at benmargstransplantasjon i løpet av kronisk fase gir mye bedre resultater enn i perioden akselerert eller blastkrise av kronisk myelogen leukemi.

I en prospektiv, randomisert studie J. Reiffers et al (1989) første demonstrasjons fordeler benmarg før behandling allotransplantasjon hemoblastoses ble oppnådd bare med kjemoterapeutiske medikamenter - tridtsatimesyachnaya PFS var 4 ganger høyere etter transplantasjonspasienter allogen benmarg. Deretter data ble presentert ved langvarig remisjon hos 50% av pasienter med akutt myelogen leukemi som et resultat av benmarg allotransplantasjon som tidligere var motstandsdyktige overfor minst 2 sykluser med kjemoterapien.

Samtidig, i nesten alle studier, var resultatene av beinmarg allotransplantasjon under blastkrisen av kronisk myelogen leukemi negativ. I disse pasientene, tilbakefall overlevelse etter benmargs allograft raskt og progressivt redusert, og utgjør 100 dager, 1 år og 3 år, henholdsvis 43, 18 og 11%, mens sannsynligheten for tilbakefall av sykdommen i løpet av 2 år og nådde 73%. Imidlertid gir benmarg allotransplantasjon pasienten, om enn liten, men sjansene for livet, mens selv kombi nirovannaya kjemoterapi er helt i stand til å gi forlenget overlevelse av pasienter med denne kategorien. Det ble senere vist at noen ganger ved kjemoterapi hos kronisk myelogen leukemi i blastkrise fase lymfoid type kan oppnå en kortvarig remisjon. Hvis i løpet av denne perioden for å utføre en allogen benmargstransplantasjon, øker sannsynligheten for overlevelse etter transplantasjon til 44%.

En studie av faktorer som påvirker overlevelsen og hyppigheten av tilbakefall hos pasienter med kronisk myelogen leukemi etter transplantasjon av allogen benmargs i kronisk fase, ført til den konklusjon at alderen til pasienten under 30 år, gjennomføring av benmargstransplantasjon i løpet av 2 år etter diagnose, så vel som kvinner pasientens kjønn og giveren er knyttet til de beste resultatene. Med slike pretransplant egenskapene til 6-8 år sykdomsfri overlevelse når 75 til 80%, og sannsynligheten for tilbakefall av sykdommen ikke overskrider 10-20%. Imidlertid, i tilfelle av allograft benmarg under akselerasjonsfasen av post-transplantasjon overlevelse av pasienter dramatisk redusert, både som følge av økning i hyppigheten av tilbakefall, og med en økning i mortalitet på grunn av ikke tilbakefall hemoblastosis.

Den neste ganske store randomiserte prospektive studien ble utført i 1995 av EORTC og GIMEMA-gruppene. Formålet med den komparative analysen var resultatene av benmarg allotransplantasjon og konsolidering av høy dose kjemoterapi med cytosin-arabinosid og daunorubicin. Før benmargstransplantasjon ble myeloablativ konditionering utført i to versjoner: cyklofosfamid + total bestråling og busulfan + cyklofosfamid. Fire års gjenoppretting uten overlevelse etter beinmargsallografting var 55%, etter autotransplantasjon - 48% etter høy dose kjemoterapi - 30%. Risikoen for tilbakefall var signifikant lavere etter beinmargsallotransplantasjon - både i forhold til autotransplantasjon og i sammenligning med kjemoterapi (henholdsvis 24, 41 og 57%). Betydelige intergruppeforskjeller total overlevelse var fraværende, fordi i alle tilfeller av tilbakefall etter kjemoterapi ble gjennomført intensiv behandling antirecurrent, og når remisjon II - autolog benmargceller.

Forbedring av metoder for hemoblastosebehandling fortsatte. Papiret A. Mitus et al (1995) rapporterte resultatene av behandling av voksne pasienter med akutt myelogen leukemi som gjennomgikk remisjon induksjon og konsolidering av høy dose cytosinarabinosid, og deretter - autotransplantasjons eller allogen benmargs. Uavhengig av type transplantasjon var den fireårige tilbakefallsfri overlevelsesgraden 62%. Hyppigheten av tilbakefall var betydelig høyere hos pasienter som gjennomgikk beinmargsautotransplantasjon.

Gradvis utvidet og mulighetene for anti-tilbakefall behandling. En generalisering av resultatene av adoptivimmunterapi med benmargedonatorlymfocytter har vist sin høye effekt ved kronisk myelogen leukemi. Bruken av adoptiv immunterapi mot en bakgrunn av cytogenetisk tilbakefall førte til fullstendig remisjon hos 88% av pasientene, og etter infusjon av benmarg donorlymfocytter på bakgrunn av fullstendig remisjon av hematologisk tilbakefall ble indusert i 72% av pasientene. Sannsynligheten for fem års overlevelse ved adoptivbehandling var henholdsvis 79 og 55%.

I en utvidet studie av den europeiske benmargtransplantasjonsgruppen ble posttransplantasjonsdynamikken til onkohematologiske sykdommer etter beinmargallo- og autotransplantasjon studert hos 1114 voksne pasienter. Generelt var det en høyere sykdomsfri overlevelsesrate og lavere risiko for tilbakefall etter beinmargsallotransplantasjon. Videre ble det gjennomført en grundig retrospektiv analyse av effektiviteten av auto- og allotransplantasjon av benmargceller i hemoblastoser. Avhengig av cytogenetiske forstyrrelser i sprengceller ble pasientene delt inn i grupper med lav, standard og høy risiko for tilbakefall. Den tilbakevendende overlevelse hos pasienter i de undersøkte gruppene etter beinmargsallotransplantasjon var henholdsvis 67, 57 og 29%. Etter beinmargsautotransplantasjon, utført hos pasienter med standard- og høyrisikogrupper, var tilbakeleveringsfri overlevelse mindre - 48 og 21%. På grunnlag av dataene som ble oppnådd, var beinmarg allotransplantasjon i løpet av remisjonstidspunktet I hos pasienter med standard- og høyrisikogrupper ansett som hensiktsmessig. Samtidig anbefaler forfatteren at pasienter med en prognostisk gunstig karyotype benmargstransplantasjon skal utsette til begynnelsen av tilbakefall I eller remisjon II.

Imidlertid kan resultatene av benmarg allotransplantasjon ved akutt myeloblastisk leukemi uten remisjon ikke betraktes som tilfredsstillende. Sannsynligheten for en treårig tilbakefallsfri overlevelse etter transplantasjon med ubehandlet tilbakefall jeg er bare 29-30%, og i remissjonsperioden II - 22-26%. Siden remisjon med kjemoterapi kan oppnås på ikke mer enn 59% av pasienter med akutt myelogen leukemi, er i stand til å utføre en benmargs allograft i tidlig tilbakefall I, siden dette trinn fremdeles kan forbedre overlevelse. For å kunne utføre benmarg allotransplantasjon ved første tegn til tilbakefall, må du utføre HLA-skrive alle pasienter som oppnådde remisjon fra I. Mindre benmarg allograft brukes til å konsolidere remisjon jeg i akutt lymfatisk leukemi. Ikke desto mindre, kan utførelsen av benmarg allograft for voksne pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi i tilfelle av en høy risiko for tilbakefall i bakgrunnen av kjemoterapi øke tre- eller fem års sykdomsfri overlevelse på opp til 34 og 62%.

Selv i tilfelle av en slik ekstremt ugunstige utførelse hemoblastosis som Ph-positive akutt lymfatisk leukemi hvor varigheten av den induserte remisjon på mindre enn ett år, bruken av benmarg allografting som konsolideringsremisjon jeg bidrar i vesentlig grad forbedre behandlingsresultater: sannsynlighet for en tre-års sykdomsfri overlevelse økes til 60% og hyppigheten av tilbakefall reduseres til 9%. Derfor, i pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi, karakterisert ved ugunstige prognostiske skilt, medfører en høy risiko for tilbakefall, er det tilrådelig å utføre allotransplantasjon av benmarg under remisjon I. Mye verre var resultatet av en benmargs allograft hos voksne pasienter med akutt lymfatisk leukemi i remisjon II eller begynnelsen tilbakefall : tre- eller fem års sykdomsfri overlevelse var mindre enn 10%, og gjentagelseshyppigheten nådde 65%.

Med tidlig tilbakefall av akutt lymfoblastisk leukemi, skjedde på bakgrunn av den pågående vedlikehold kjemoterapi eller kort tid etter at de er fjernet, bør pasienten umiddelbart utføre allotransplantasjon av benmarg, uten at den andre-kjemoterapi (for å redusere opphopning av blod i cytotoksiner). I tilfelle av tilbakefall av akutt lymfatisk leukemi etter en lang remisjon I innsatsen bør rettes til induksjon av remisjon II, noe som vil gi en mulighet for å øke effekten av etterfølgende allograft.

Øk effektiviteten av allogen benmargstransplantasjon ved å optimalisere klimaanleggsteknikker. I. Demidov et al (2003) i forberedelse for benmargstransplantasjon hos pasienter med leukemi kondisjonering som brukes, basert på sekvensiell anvendelse av busulfan 8 mg / kg, som er dyp nok myelosuppresjon. Dataene oppnådd av forfatterne indikerer at bruken av busulfan sikrer vellykket engraftment av donorbenmarg hos de fleste pasienter med hemoblastose. Fraværet av engraftment ble observert bare i to tilfeller. I den første av disse var inkonsistensen av transplantasjonen forbundet med et lite antall transfuserte hematopoietiske stamceller (1,2 x 108 / kg). I andre tilfelle ble anti-HLA antistoffer detektert i en høy titer. I alle pasienter avhenger dynamikken i transplantasjons engraftment først og fremst av det første volumet av tumormassen. Gradvis avvisning av transplantasjonen ble observert i de tilfellene da mer enn 20% av blastceller ble detektert i benmarg av mottakeren.

Ankomsten av nye stoffer som har evnen til alvorlig immunsuppresjon uten en betydelig nedsettelse av hematopoiesis (f.eks fludarabin) i betydelig grad kan øke den terapeutiske effektiviteten ved en allogen benmargstransplantasjon ved å redusere tidlig dødelighet, som ofte brukes på grunn av høy toksisitet pretransplant trenings regimer.

Det bør understrekes at effektiviteten av benmarg allografting sterkt begrenset utviklingen av et tilbakefall av leukemi, spesielt hos pasienter med langt fremskreden sykdom (andre og påfølgende ettergivelse av akutt leukemi, akselerert fase av kronisk myeloid leukemi). I denne forbindelse, er stor oppmerksomhet på å finne de mest effektive behandlinger for post-transplantasjon tilbakefall. Det første trinnet i behandlingen av tidlig tilbakefall hos resipienter av allogene benmargs i fravær av alvorlige reaksjon "transplantat versus vert" - brå avbrytelse av immunsuppressiv behandling ved eliminering av cyklosporin A. Hos noen pasienter med kronisk myelogen leukemi og akutt ondartede hematologiske tilstander kansellering immunsuppresjon kan forbedre forløpet av sykdommen, som en utviklende reaksjons~~POS=TRUNC "graft versus host" stopper progresjonen av leukemi. Men i de fleste tilfeller tilbakefall nødvendiggjør et helhetlig bilde av den umiddelbare cytostatisk terapi. En viktig faktor for å bestemme resultatene av kjemoterapi, er intervallet mellom BMT og begynnelsen hemoblastosis tilbakefall.

Det mest intensive forsøket på utryddelse av tumorklonen er den andre benmargstransplantasjonen som gjennomføres for tilbakefall av leukemi. Men i dette tilfellet, suksess av behandlingen er meget avhengig av tidsintervallet mellom den første benmargstransplantasjon og tilsynekomst av tegn på tilbakefall av sykdommen. I tillegg er intensiteten av tidligere kjemoterapi, sykdomsfasen og den generelle tilstanden til pasienten av stor betydning. Ved den andre benmargstransplantasjonen, utført mindre enn ett år etter det første, er det en høy dødelighet, direkte forbundet med transplantasjon. I dette tilfellet overstiger den treårige tilbakefallsfrekvensen ikke over 20%. Pasienter med tilbakefall etter syngene eller autologe benmargstransplantasjon blir noen ganger med hell overføres andre allogen benmargstransplantasjon fra HLA-identisk søsken, men i disse tilfeller er det alvorlige toksiske komplikasjoner forbundet med kondisjoneringsregimet.

I denne forbindelse utviklet måter å håndtere tilbakefall hematologiske kreftformer, basert på bruk av adoptiv immunterapi. I følge kliniske studier H. Kolb et al (1990), hos pasienter med hematologisk tilbakefall av kronisk myelogen leukemi, utviklet etter benmargs allografting, komplett cytogenetisk remisjon trans lymfocytter kan indusere benmarg donor uten anvendelse av kjemo- eller radioterapi. Effekten av "graft-versus-leukemia" lymfocytt overføringer etter benmargsdonor og som er beskrevet i akutt leukemi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Faktorer som påvirker beinmargstransplantasjon

Blant negative prognostiske faktorer som påvirker resultatene av benmarg allograft hos pasienter med akutt myelogen leukemi, bør det legges merke til pasientens alder, høy leukocytose ved diagnostisering av sykdommen, tilstedeværelse av M4-M6 (for utførelser FAB-klassifisering), en lang periode med sykdom før benmargstransplantasjon samt et langvarig fravær av ettergivelse. Ifølge de fleste eksperter, den mest lovende fremgangsmåte for behandling av post-transplantasjon gjentakelse er adoptiv immunterapi ved bruk av en benmargs donorlymfocytter, særlig i tilfelle av leukemi tilbakefall i løpet av det første året etter benmargstransplantasjon, siden disse betingelser intensiv kjemoterapi, etterfulgt av en ekstremt høy dødelighet.

Hos pasienter med tilbakefall som skjedde senere enn ett år etter beinmargstransplantasjon, kan gjentatte tilbakemeldinger induseres oftere. Disse resultatene av behandlingen kan imidlertid ikke betraktes som tilfredsstillende på grunn av de kortsiktige oppnådde tilbakekallelsene. En retrospektiv studie av den europeiske benmargtransplantasjonsgruppen viste at standard kjemoterapi kan oppnå remisjon hos 40% av pasientene med akutt leukemi, men varigheten er ikke over 8-14 måneder. I alt har 3% av pasientene en remisjonstid på mer enn 2 år.

Når post-transplantasjon tilbakefall hos pasienter med akutt leukemi, og resultatene forringes adoptiv immunterapi - bare 29% av pasienter med akutt myeloblastisk leukemi og bare 5% av pasienter med akutt lymfatisk leukemi mulig å indusere remisjon av transfusjon av donorlymfocytter. Sannsynligheten for en fem-års overlevelse av pasienter med akutt myelogen leukemi er 15%, og hos pasienter med akutt lymfatisk leukemi, ikke helbredelsesraten leukemi ikke overstige 2 år. Spesielt vanskelig å oppnå remisjon i tilfelle av tilbakefall av leukemi i løpet av 100 dager etter benmargstransplantasjon, som alltid er fulgt av ekstremt høy dødelighet på grunn kjemoterapi hos disse pasientene fører til alvorlige toksiske komplikasjoner på grunn av pre-transplantasjon kondisjonering, så vel som høy sensitivitet nylig transplantert benmarg til cytostatika.

I prinsippet bør strategien for behandling av hemoblastoser være rettet mot å eliminere den patologiske klonen, som dessverre ikke alltid er mulig. Spesielt for behandling av kronisk myelogen leukemi i de nåværende brukte tre forskjellige taktiske fremgangsmåter: kjemoterapi, interferonterapi eller Glivec og allograft benmarg. Kjemoterapi kan bare redusere volumet av svulsten. Rekombinant interferon og Imatinib i betydelig grad kan begrense mengden av leukemiske klon (cytogenetisk forbedring ble observert hos 25-50% av pasientene), og til og med fullstendig eliminere den unormale klon av 5-15%, og i henhold til noen kilder - 30% av pasientene, noe som bekreftes av både cytogenetisk så og molekylærbiologiske studier. Allotransplantasjon av beinmargen i behandling av pasienter med kronisk myelogen leukemi ble først påført på 70-tallet av XX-tallet. I 1979 rapporterte A. Fefer og medforfattere om resultatene av syngene benmargstransplantasjon hos 4 pasienter i kronisk fase av kronisk myelogen leukemi. Leukemia klonen ble vellykket eliminert hos alle pasienter. I 1982 A. Fefer gitt data om resultatene av syngen benmargstransplantasjon er allerede på 22 pasienter, hvorav 12 pasienter transplantasjon ble utført i den kroniske fasen av sykdommen. Fem av dem levde etter beinmargstransplantasjon uten gjentakelse av kronisk myelogen leukemi fra 17 år til 21 år (uten rapporter om død i den vitenskapelige litteraturen til dags dato). I en pasient nådde sykdomsfri overlevelse 17,5 år etter den første og 8 år etter den andre, utført for sykdommens tilbakefall, benmargstransplantasjon.

Spørsmålet om tidspunktet for beinmergsallotransplantasjon i kronisk myelogen leukemi gjenstår til denne dag, ikke bare relevant, men også kontroversiell. Dette skyldes delvis at randomiserte studier for å vurdere effekten av benmargstransplantasjon i sammenligning med kjemoterapi eller terapi med interferon og glivec ikke ble utført. L. Mendeleeva (2003) bemerker at kjemoterapi gir komfortabel overlevelse for nesten alle pasienter innen 2-4 år. Behandling med interferon og glyvek (langt og kostbart), ledsaget av et visst ubehag (influensaliknende syndrom, depresjon, etc.). I tillegg har det hittil ikke blitt fastslått om fullstendig kansellering av stoffene er mulig etter at den cytogenetiske effekten er oppnådd. Allograft benmarg er også dyr behandling, og er også ledsaget av en rekke alvorlige komplikasjoner. Imidlertid er transplantasjonen av allogen benmarg den eneste metoden for behandling av kronisk myelogen leukemi, * med hvilken man kan oppnå biologisk kur ved å eliminere en klon av patologiske celler.

I noen studier, en komparativ analyse av effektiviteten av benmarg allograft, kjemoterapi og transplantasjon av autolog benmargs. I de fleste studiene randomisering for benmargstransplantasjon ble bestemt ved tilstedeværelse av HLA-identisk donor. I fravær av slike pasienter fikk kjemoterapi eller en benmargsautotransplantasjons. I en prospektiv studie av resultater fra omfattende behandling av akutt lymfoblastisk leukemi i remisjon I sannsynligheten fem sykdomsfri overlevelse etter benmargs allografting ikke forskjellig fra parametere hos pasienter som får kjemoterapi eller transplantasjon av autolog benmarg. Imidlertid diskriminant analyse av behandling utfall basert på prognostiske faktorer (Rh-positiv akutt lymfoblastisk leukemi, alder over 35 år, leukocytose nivå ved diagnose og tiden som er nødvendig for å oppnå remisjon), viste signifikante forskjeller i fem-års overlevelse hos pasienter behandlet med transplantasjon av allogene (44% ) eller autologe (20%) av benmarg, og pasienter som gjennomgår kjemoterapi (20%).

I N. Chao et al (1991) kriterier for allotransplantasjon av benmarg fra pasienter med akutt lymfatisk leukemi i remisjon I også var leukocytose og vnekostno-hjerneskader i utbruddet av sykdommen - t (9, 22), t (4, 11 ), t (8,14), alder over 30 år, og, i tillegg, fravær av remisjon etter den første fase induksjonskjemoterapi. De fleste pasientene hadde benmarg allotransplantasjon i de første fire månedene etter at remisjon ble oppnådd. Ved nesten ni års gjennomsnittlig oppfølging var sykdomsfri overlevelse etter transplantasjon 61% ved 10% tilbakefall.

Således er allogen benmargstransplantasjon en ganske effektiv metode for behandling av svulstsykdommer i blodsystemet. Ifølge ulike forfattere er langsiktig overlevelse av pasienter med hemoblastose, som gjennomgikk beinmargstransplantasjon, 29 til 67% avhengig av risikogruppen. Behandlingen av denne art ikke bare har en sterk cytostatisk virkning (radiomime) på tumorceller, men også fører til at reaksjonens fremgang "transplantat versus leukemia", som er basert på er ikke helt klart immunologisk mekanisme for forskyvning av resttumor klon. I de senere år har dette fenomenet blitt gitt en ledende rolle i å gi en antitumor effekt i benmargstransplantasjon.

Resultater fra noen studier tyder på at forbedring kan oppnås ved hjelp av allograft benmarg selv i tilfeller der det er umulig å indusere remisjon av kjemoterapi. Spesielt er A Zander et al (1988) rapporterer på de positive resultatene av behandling av tre av de ni pasienter med akutt myelogen leukemi, benmarg allotransplantasjon som ble utført etter en mislykket remisjon induksjon. Det bør bemerkes at i de siste årene med relevans til benmargs allografting i akutt myelogen leukemi vesentlig endret. Denne behandlingsmetoden, som tidligere benyttet kun i pasienter med ildfast leukemi, flyttet til et område med intens konsolidering fullstendig remisjon av akutt myelogen leukemi. Siden tidlig på 80-tallet i alle de publiserte kliniske studier indikerer at benmargs allotransplantasjon er den mest effektive terapi for pasienter med akutt myelogen leukemi i remisjon I (avhengig av tilgjengelighet av HLA-identisk beslektet donor, og fraværet av kontraindikasjoner for benmargstransplantasjon). I henhold til forskjellige forfattere, sykdomsfri overlevelse av mottakerne observert etter benmargs allografting mer enn fem år er 46-62%, den totale overlevelsesgrad overstiger 50%, og gjentagelseshyppigheten når 18%.

En annen problemstilling er bruk av benmarg allograft for perioden utviklet kliniske bildet av leukemi. Multivariat analyse sikte på å finne prediktorene for benmarg allografting i akselerasjonsfasen, inkluderer pasientens alder, varighet av sykdommen, arten av tidligere kjemoterapi nærvær leukocytose i utbruddet av sykdommen, milten størrelse i diagnose og før benmargstransplantasjon, halvparten av donor og mottaker, kondisjoneringsregimer, så vel som tilstedeværelsen av Ph-kromosom og andre cytogenetiske abnormiteter. Det ble funnet at de faktorer som bidrar til den økte overlevelse og redusert ikke-tilbakefall dødelighet, er i en alder av mottakeren (opp til 37 år) og fraværet av den karakteristiske for fasen for akselerasjon av hematologiske forandringer (i dette tilfellet diagnosen ble gjort på grunnlag av tilleggs cytogenetisk endringer).

Den akkumulerte erfaring i behandling av ulike former for leukemi, aplastisk anemi og en rekke andre alvorlige sykdommer i blodsystemet ved beinmargstransplantasjon, viser at transplantasjonen av allogent beinmerg i mange tilfeller tillater en radikal kur. Samtidig er det i klinisk transplantologi et komplekst problem med å velge en HLA-identisk benmargedonor. Adoptiv immunterapi av tilbakefall av leukemier har også sine begrensninger, som manifesteres av forskjellig effekt av transfusjoner av beinmargedonorens lymfocytter, avhengig av egenskapene til leukemiceller.

I tillegg har leukemiceller en annen følsomhet overfor cytotoksiske virkninger av slike cytokiner som tumornekrosefaktor, interferoner og IL-12. I tillegg er in vivo-overføringen av gener som koder for syntese av cytokiner, for tiden vurdert som teoretisk. Ved behandling av hemoblastosis tsitokinovogennoy forbli problemstillinger av motstand mot nedbrytning av genet, så vel som dens pakke, gjør det mulig å nå selektivt målcellene og integrere i genomet til å uttrykke protein-produkt, samtidig som man sikrer sikkerhet for de andre celler. For tiden metoder er under utvikling kontrollert ekspresjon av det terapeutiske gen, i særdeleshet, er testet genavlevering via ligander til et bestemt unikt reseptorer på overflaten av målcellene, så vel som vektorer spesifikk beskyttelse mot inaktivering i humanplasma. Retrovirale vektorkonstruksjoner opprettes, stabile i blod, vevsspesifikke og selektivt transducerende deling eller ikke-delende celler.

Og likevel er hovedproblemet med allogen benmargstransplantasjon mangelen på HLA-kompatible donorer. Til tross for det faktum at i Europa, Amerika og Asia har lenge eksistert registre donor hematopoetiske celler, med mer enn 7 millioner potensielle beinmargsdonorer for 2002 og stamcelle ledningen blod for HLA-matchet hematopoetiske celler forespørsler også for barn med sykdommer i blodsystemet er oppfylt bare med 30-60%. I tillegg, hvis en slik giver er tilgjengelig i amerikanske eller europeiske registre, vil kostnaden for å finne og levere donorbenmarg til transplantasjonssenteret være mellom $ 25.000 og $ 50.000.

Benmargstransplantasjon etter hemo- og immunosuppresjon av redusert intensitet (lavdosisbehandling) brukes mye over hele verden til behandling av en rekke sykdommer, fra hemoblastose til systemiske bindevevssykdommer. Problemet med å velge optimal kondisjoneringsmodus er imidlertid ikke løst ennå. Til tross for bruk av ulike kombinasjoner av immunosuppressive midler, kjemoterapi og små doser av stråling, forblir det et åpent spørsmål for å oppnå den kombinerte effekten av lav toksisitet og immunosuppresjon som er tilstrekkelig til å sikre engraftment av transplantatet.

Dermed er benmarg allotransplantasjon nå - den mest effektive behandlingen for leukemi, ikke bare på grunn av intens eksponering for antineoplastiske pretransplantation condition, men også en kraftig immun effekten 'transplantat-mot-leukemi". Tallrike forskningssentre fortsetter å studere måter å forlenge tilbakefallsfri overlevelse av allogene benmargsmottakere. Problemene med å velge pasienter, tidspunktet for beinmargstransplantasjon, overvåking og optimal behandling for minimal residual sykdom, som er årsaken til ettertransplantasjonens tilbakefall av leukemi, diskuteres. Benmargstransplantasjon har gått i gang med å behandle mange ikke-onkologiske sykdommer i blodet og noen medfødte sykdommer, samt akutt strålingskader på benmargen. Benmargstransplantasjon gir ofte en radikal effekt i behandlingen av aplastisk anemi og andre mielodepressive forhold. I Europa og Amerika er det registrert registreringer av HLA-type givere, villige til å frivillig ofre sitt benmarg for behandling av pasienter som trenger å erstatte og / eller reparere hemopoietisk vev. Imidlertid, til tross for det store antall potensielle benmarg donorer, er dens anvendelse begrenset på grunn av den høye forekomst av CMV-infeksjon hos blodgivere, søke etter den ønskede varighet av donor (gjennomsnitt - 135 dager), og høye økonomiske kostnader. I tillegg, for noen etniske minoriteter, er sannsynligheten for å velge et HLA-identisk donorbenmarg kun 40-60%. Årlig klinikker registrerer om 2800 barn, som først ble syk med akutt leukemi, fra 30 til 60% av dem som trenger benmargstransplantasjon. Imidlertid kan bare en tredjedel av disse pasientene finne en immunologisk kompatibel donor. Det er fortsatt høy forekomst av alvorlige "graft-versus-host" -reaksjoner hos mottakere av beinmarg, og i ikke-relatert transplantasjon forekommer denne komplikasjonen hos 60-90% av pasientene.

[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18]