Hematopoetisk stamcelletransplantasjon: prosedyre, prognose

Hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) er en teknologi i rask utvikling som har potensial til å kurere ondartede blodsykdommer (leukemi, lymfom, myelom) og andre hematologiske sykdommer (f.eks. primær immunsvikt, aplastisk anemi, myelodysplasi). Hematopoietisk stamcelletransplantasjon kan være autolog eller allogen; stamceller isolert fra perifert blod eller navlestrengsblod kan brukes. Perifert blod brukes oftere som kilde til HSC enn benmarg, spesielt ved autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon. Siden stamceller er lettere å isolere fra perifert blod, gjenopprettes antallet nøytrofiler og blodplater raskere. HSCT fra navlestrengsblod er kun godkjent for barn, siden antallet HSC-er er lite.

Det finnes ingen kontraindikasjoner for autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon. Kontraindikasjoner for allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon for mottakeren inkluderer alvorlige sykdommer eller en tilstand som ikke tillater preoperativ kondisjonering (kjemiske legemidler og strålebehandling rettet mot fullstendig undertrykkelse av ens egen hematopoiese og immunsystemfunksjon). Den ideelle donoren er en HLA-identisk søsken, hvor sannsynligheten er 25 % av mottakerens brødre og søstre. Transplantasjon av HSC-er fra fullstendig HLA-identiske, ubeslektede donorer gir lignende resultater når det gjelder effektivitet. Sannsynligheten for HLA-identitet hos to tilfeldig utvalgte individer varierer innenfor 1:1 000 000–3 000 000 (avhengig av mottakerens etnisitet). Løsningen på dette problemet er å opprette flere millioner internasjonale registre over ubeslektede frivillige donorer. I 2009 var det omtrent 15 000 000 ubeslektede frivillige donorer registrert over hele verden som var klare til å donere HSCT. Bruk av relatert HLA-inkompatibel HSCT har ingen signifikante fordeler sammenlignet med ubeslektede med et lignende nivå av inkompatibilitet. Teknologien med transplantasjon av hematopoietiske stamceller isolert fra navlestrengsblod brukes effektivt i pediatrisk onkohematologi.

[ 1 ], [ 2 ]

Prosedyre for hematopoietisk stamcelletransplantasjon

For å isolere stamceller fra benmarg, aspireres 700–1500 ml (maksimalt 15 ml/kg) benmarg fra donorens bakre iliackamme under lokal eller generell anestesi. For å isolere stamceller fra perifert blod injiseres donoren med rekombinante vekstfaktorer (granulocyttkolonistimulerende faktor eller granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor) for å stimulere proliferasjon og mobilisering av stamceller, etterfulgt av standard flebotomi etter 4–6 dager. Fluorescensbasert cellesortering utføres deretter for å identifisere og isolere stamceller.

Stamceller infunderes over 1 til 2 timer gjennom et sentralt venekateter med stor diameter. Ved hematopoietisk stamcelletransplantasjon for hematopoietiske maligniteter får mottakeren immunsuppressive legemidler [f.eks. cyklofosfamid 60 mg/(kg x dag) intravenøst i 2 dager med totalkroppsbestråling, busulfan 1 mg/kg oralt 4 ganger daglig i 4 dager, og cyklofosfamid uten totalkroppsbestråling] for å indusere remisjon og undertrykke immunforsvaret for å forhindre transplantatavstøtning. Lignende regimer brukes ved allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon, selv når det ikke er indisert for maligniteten, for å redusere forekomsten av avstøtning og tilbakefall; et slikt regime er ikke indisert ved autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon. Ikke-myeloablative immunsuppressive regimer kan redusere risikoen for sykelighet og dødelighet og er nyttige hos eldre pasienter, de med komorbiditeter og de som er utsatt for transplantat-versus-tumor-effekter (f.eks. multippelt myelom).

Etter transplantasjon får mottakeren kolonistimulerende faktorer for å redusere varigheten av leukopeni etter transplantasjon, en profylaktisk kur med legemidler for å beskytte mot infeksjoner, og, ved allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon, en profylaktisk kur med immunsuppressiva i opptil 6 måneder (vanligvis metotreksat og ciklosporin) for å forhindre en reaksjon fra donor-T-lymfocytter på mottakerens MHC-molekyler (graft versus host disease - GVHD). Bredspektrede antibiotika holdes vanligvis tilbake med mindre pasienten har feber. Graft-engraftment skjer vanligvis 10–20 dager etter hematopoietisk stamcelletransplantasjon (tidligere ved stamcelletransplantasjon fra perifert blod) og bestemmes av et absolutt nøytrofiltall større enn 500 x 10 ⁶ /L.

Alvorlige tidlige (< 100 dager) komplikasjoner inkluderer manglende engraft, avstøting og akutt GVHD. Manglende engraft og avstøting forekommer hos < 5 % av pasientene og er karakterisert av vedvarende pancytopeni eller irreversibel reduksjon i blodcelletall. Behandlingen skjer med glukokortikoider i flere uker.

Akutt GVHD forekommer hos mottakere av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon, hos 40 % av pasientene som mottar celler fra inkompatible søsken, og hos 80 % av pasientene som mottar celler fra ubeslektede donorer. Det er karakterisert ved feber, utslett, hepatitt med hyperbilirubinemi, oppkast, diaré, magesmerter (med mulig utvikling av tarmobstruksjon) og vekttap. Risikofaktorer inkluderer HLA- og kjønnsinkompatibilitet; ubeslektet donor; høy alder hos mottaker, donor eller begge; tidligere donorsensibilisering; og utilstrekkelig GVHD-profylakse. Diagnosen er åpenbar ut fra sykehistorie og fysisk undersøkelse; behandling er med metylprednisolon 2 mg/kg intravenøst én gang daglig, økt til 10 mg/kg hvis det ikke er noen bedring innen 5 dager.

Alvorlige sene komplikasjoner inkluderer kronisk GVHD og tilbakefall av sykdommen. Kronisk GVHD kan oppstå uavhengig, utvikle seg fra akutt GVHD, eller oppstå etter at akutt GVHD er opphørt. Kronisk GVHD starter vanligvis 4–7 måneder etter hematopoietisk stamcelletransplantasjon (perioden kan variere fra 2 måneder til 2 år). Kronisk GVHD observeres hos mottakere av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon, hos 35–50 % av mottakerne som mottok celler fra HLA-kompatible søsken, 60–70 % fra ubeslektede donorer. Sykdommen rammer primært huden (f.eks. lichenoid utslett, sklerodermi) og slimhinner (f.eks. keratokonjunktivitt sicca, periodontitt, orogenitale lichenoide reaksjoner), samt mage-tarmkanalen og leveren. Hovedkarakteristikken er immunsvikt; utslettende bronkiolitt lik den som sees ved lungetransplantasjon kan også utvikle seg. Til slutt dør 20 til 40 % av pasientene av GVHD; dødeligheten er høyere med mer alvorlige reaksjoner. Behandling er valgfri ved mukokutan sykdom; Ved mer alvorlige tilstander er behandlingen lik den for akutt GVHD. Ved bruk av monoklonale antistoffer eller mekanisk separasjon reduserer T-celledeplesjon i det allogene donortransplantatet forekomsten og alvorlighetsgraden av GVHD, men det reduserer også graft-versus-tumor-effekten, som kan øke celleproliferasjonen, forbedre engraftment og redusere tilbakefallsraten. Tilbakefallsratene er høyere med allogene HSC-er av denne grunn og fordi sirkulerende tumorceller kan transplanteres. Tumorceller isolert før autolog transplantasjon studeres ex vivo.

Hos pasienter uten kronisk GVHD kan alle immunsuppressive midler seponeres 6 måneder etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon; dermed er sene komplikasjoner sjeldne i denne pasientgruppen.

Prognose for hematopoietisk stamcelletransplantasjon

Prognosen varierer avhengig av indikasjon og prosedyre. Totalt sett får sykdommen tilbakefall hos 40 % til 75 % av mottakerne av autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon og hos 10 % til 40 % av mottakerne av allogen transplantasjon. Suksessraten (benmarg fri for ondartede celler) er 30 % til 40 % hos pasienter med tilbakefallende cellegiftfølsomt lymfom og 20 % til 50 % hos pasienter med akutt leukemi i remisjon. Sammenlignet med cellegift alene forbedrer hematopoetisk stamcelletransplantasjon overlevelsen hos pasienter med multippelt myelom. Suksessraten er lavere hos pasienter med mer avansert sykdom eller med reaktive solide kreftformer (f.eks. brystkreft, kimcelletumorer). Tilbakefallsraten er redusert hos pasienter med GVHD, men den totale dødeligheten er økt hvis GVHD er alvorlig. Intensiv medikamentell behandling, effektiv GVHD-profylakse, ciklosporinbasert behandling og god støttende behandling (f.eks. antibiotika, herpes simplex-virus og cytomegalovirusprofylakse) øker langsiktig overlevelse etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon uten tilbakefall.