Genetisk screening

Gentesting kan brukes når det er risiko for at en bestemt genetisk lidelse forekommer i en familie. Slik testing er bare akseptabelt når det genetiske arvemønsteret for lidelsen er godt forstått, effektiv behandling er mulig, og pålitelige, validere, svært sensitive, spesifikke og ufarlige testmetoder brukes. Prevalensen i en gitt generasjon må være høy nok til å rettferdiggjøre innsatsen som kreves for testing.

Genetisk testing kan ha som mål å identifisere heterozygoter som bærer et gen for en recessiv lidelse, men som ikke uttrykker det (f.eks. Tay-Sachs sykdom hos ashkenaziske jøder, sigdcelleanemi hos svarte, talassemi hos flere etniske grupper). Hvis et heterozygot par også har en heterozygot, risikerer paret å få et berørt barn.

Testing kan være nødvendig før symptomene oppstår hvis det finnes en familiehistorie med en alvorlig arvelig lidelse som manifesterer seg senere i livet (f.eks. Huntingtons sykdom, brystkreft). Testing bestemmer risikoen for å utvikle lidelsen, slik at en person kan iverksette forebyggende tiltak senere. Hvis en test viser at en person er bærer av lidelsen, kan de også ta avgjørelser om å få avkom.

Prenatal testing kan også omfatte fostervannsprøve, prøvetaking av korionvillus, navlestrengsblodtesting, blodtesting av mor, serumtesting av mor eller fosterinnleggelse. Vanlige årsaker til prenatal testing inkluderer mors alder (over 35); en familiehistorie med en lidelse som kan diagnostiseres ved prenatal testing; unormal serumtesting av mor; og visse symptomer som oppstår under graviditet.

Screening av nyfødte muliggjør bruk av profylakse (spesiell diett eller erstatningsterapi) for fenylpyruvisk oligofreni, galaktosediabetes og hypotyreose.

Opprette en familieslektsforskning. Genetisk rådgivning bruker mye oppretting av en familieslektsforskning (slektstre). I dette tilfellet brukes konvensjonelle symboler for å betegne familiemedlemmer og gi nødvendig informasjon om deres helse. Noen familielidelser med identiske fenotyper har flere arvemodeller.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mitokondrielle DNA-avvik

Mitokondriet inneholder et unikt rundt kromosom som bærer informasjon om 13 proteiner, forskjellige RNA-er og flere regulatoriske enzymer. Imidlertid finnes informasjon om mer enn 90 % av mitokondrieproteinene i kjernegener. Hver celle inneholder flere hundre mitokondrier i cytoplasmaet.

Mitokondrielle lidelser kan skyldes mitokondrielle abnormaliteter eller abnormaliteter i kjerne-DNA (f.eks. forstyrrelser, duplikasjoner, mutasjoner). Høyenergivev (f.eks. muskler, hjerte, hjerne) har særlig risiko for dysfunksjon på grunn av mitokondrielle abnormaliteter. Ulike typer vevsdysfunksjon korrelerer med spesifikke mitokondrielle DNA-abnormaliteter.

Mitokondrielle abnormaliteter sees ved mange vanlige lidelser, som for eksempel noen former for Parkinsons sykdom (som kan forårsake utbredte mitokondrielle delesjonsmutasjoner i basalganglier) og mange andre typer muskellidelser.

Mitokondrielle DNA-avvik bestemmes av mors arv. Hele mitokondriene arves fra eggcellecytoplasmaet, så alle avkom av en berørt mor har risiko for å arve lidelsen, men det er ingen risiko for å arve lidelsen fra en berørt far. Mangfoldet av kliniske manifestasjoner er en regel, som delvis kan forklares med variasjonen i kombinasjoner av arvelige mutasjoner og normalt mitokondriegenom (heteroplasma) av celler og vev.

Mitokondrielle lidelser

Brudd	Beskrivelse
Kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi	Progressiv lammelse av de ekstraokulære musklene, vanligvis innledet av bilateral, symmetrisk, progressiv hengende bevegelse, som begynner måneder eller år før lammelsen
Kearns-Sayre syndrom	En multisystemvariant av kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi som også forårsaker hjerteblokk, retinal pigmentdegenerasjon og CNS-degenerasjon
Lebers arvelige optiske nevropati	Et periodisk, men ofte ødeleggende, bilateralt synstap som oftest oppstår i ungdomsårene på grunn av en enkeltpunktmutasjon i mitokondrielt DNA
Murph syndrom	Myoklone anfall, grove røde fibre, demens, ataksi og myopati
Melassesyndrom	Mitokondriell encefalomyopati, melkesyreacidose og slaglignende anfall
Pearsons syndrom	Sideroblastisk anemi, pankreatisk insuffisiens og progressiv leversykdom som begynner i de første månedene av livet og ofte ender med barnets død

Enkeltstående gendefekter

Genetiske lidelser som er forårsaket av en defekt i bare ett gen ("Mendelske lidelser") er de enkleste å analysere og de mest grundig studerte til dags dato. Vitenskapen har beskrevet mange spesifikke lidelser av denne typen. Enkeltgendefekter kan være autosomale eller X-bundne, dominante eller recessive.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Autosomal dominant egenskap

Bare ett autosomalt allel av et gen er nødvendig for å uttrykke en autosomal dominant egenskap; dette betyr at både heterozygoten og homozygoten til det unormale genet påvirkes.

Generelt gjelder følgende regler her:

• En syk person har en syk forelder.
• En heterozygot berørt forelder og en frisk forelder har i gjennomsnitt like mange berørte og friske barn, noe som betyr at risikoen for å utvikle sykdommen er 50 % for hvert barn.
• Friske barn av en syk forelder overfører ikke egenskapen til sine avkom.
• Menn og kvinner har lik risiko for å utvikle sykdommen.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Autosomal recessiv egenskap

En autosomal recessiv egenskap krever to kopier av det unormale allelet for å bli uttrykt. I noen generasjoner er prosentandelen heterozygoter (bærere) høy på grunn av en initiatoreffekt (dvs. at gruppen ble startet av flere personer, hvorav én var bærer) eller fordi bærere har en selektiv fordel (f.eks. beskytter heterozygositet for sigdcelleanemi mot malaria).

Generelt gjelder følgende arveregler:

• Hvis friske foreldre har et sykt barn, er begge foreldrene heterozygote, og i gjennomsnitt vil ett av fire av barna deres være syke, ett av to vil være heterozygote, og ett av fire vil være friske.
• Alle barn av den berørte forelderen og det genotypisk normale individet er fenotypisk normale heterozygoter.
• I gjennomsnitt er halvparten av barna til en syk person og én heterozygot bærer smittet, 1/3 er heterozygote.
• Alle barn av to syke foreldre vil bli syke.
• Menn og kvinner har like stor risiko for smitte.
• Heterozygote bærere er fenotypisk normale, men er bærere av egenskapen. Hvis egenskapen er forårsaket av en defekt i et spesifikt protein (for eksempel et enzym), har en heterozygot person vanligvis en begrenset mengde av det proteinet. Hvis lidelsen er kjent, kan molekylærgenetiske teknikker identifisere heterozygote, fenotypisk normale individer.

Slektninger har større sannsynlighet for å arve det samme mutante allelet, og det er derfor ekteskap mellom nære slektninger (blodsekteskap) øker sannsynligheten for å få syke barn. I et foreldre-barn- eller bror-søster-par øker risikoen for å få et sykt barn på grunn av tilstedeværelsen av 50 % av de samme genene.

[ 13 ], [ 14 ]

X-bundet dominant

X-bundne dominante trekk bæres på X-kromosomet. De fleste er svært sjeldne. Menn er vanligvis mer alvorlig rammet, men kvinner som bare bærer ett unormalt allel er også rammet, men mindre alvorlig.

Generelt gjelder følgende arveregler:

• En syk mann overfører egenskapen til alle døtrene sine, men ikke til sønnene sine; derimot, hvis en syk mann gifter seg med en syk kvinne, kan de få en syk sønn.
• Berørte heterozygote kvinner overfører egenskapen til halvparten av barna sine, uavhengig av kjønn.
• Berørte homozygote kvinner overfører egenskapen til alle barna sine.
• Dobbelt så mange syke kvinner som menn bærer egenskapen, med mindre den har forårsaket død hos menn.

X-bundet dominant arv kan være vanskelig å skille fra autosomal dominant arv uten bruk av molekylære tester. Dette krever store stamtavler med spesiell oppmerksomhet på barn av berørte foreldre, siden overføring av egenskapen fra mann til mann utelukker X-binding (menn overfører bare Y-kromosomer til sønnene sine). Noen X-bundne dominante lidelser forårsaker dødelighet hos menn.

X-koblet recessivt gen

X-bundne recessive egenskaper bæres på X-kromosomet.

Generelt gjelder følgende arveregler:

• Nesten alle pasientene er menn.
• Heterozygote kvinner er vanligvis fenotypisk normale, men som bærere kan de overføre abnormaliteten til barna sine (egenskapen kan imidlertid representere en ny mutasjon i mannens kropp).
• En syk mann gir aldri denne egenskapen videre til sønnene sine.
• Alle døtre av en syk mann er bærere av egenskapen.
• En kvinnelig smittebærer overfører djevelen til halvparten av sønnene sine.
• Egenskapen overføres ikke til døtrene til en bærermor (med mindre de arvet egenskapen – som fargeblindhet – fra faren), men halvparten av dem er bærere.

En berørt kvinne må vanligvis være eier av det unormale genet på begge X-kromosomene (homozygot) for at egenskapen skal komme til uttrykk, dvs. hun må ha en berørt far og en mor med mutasjonen enten heterozygot eller homozygot.

Av og til uttrykkes genet i en viss grad hos kvinner som er heterozygote for X-koblede mutasjoner, men slike kvinner er sjelden like alvorlig rammet som menn som bare har ett par gener (hemizygote). Heterozygote kvinner kan bli rammet hvis det er en strukturell kromosomal omorganisering (f.eks. X-autosom-translokasjon, manglende eller ødelagt X-kromosom) eller skjev X-inaktivering. Sistnevnte skjer tidlig i utviklingen og involverer vanligvis tilfeldig, men balansert inaktivering av X-kromosomet som er arvet fra enten far eller mor. Noen ganger skjer imidlertid mesteparten av inaktiveringen i X-kromosomet som er arvet fra den ene forelderen; dette fenomenet kalles skjev X-inaktivering.

Kodominans

Ved kodominant arv er fenotypen til heterozygoter forskjellig fra fenotypen til begge homozygotene. Hvert allel på et genetisk lokus har vanligvis en distinkt effekt. For eksempel gjenkjennes kodominans i blodgruppeantigener (f.eks. AB, MN), leukocyttantigener (f.eks. DR4, DR3), serumproteiner med ulik elektroforetisk mobilitet (f.eks. albumin, taktilt globulin) og enzymatiske prosesser (f.eks. paraoksonase).

[ 15 ], [ 16 ]

Multifaktoriell arv

Mange egenskaper (som høyde) er fordelt langs en parabolsk kurve (en normalfordeling); denne fordelingen er i samsvar med den polygene definisjonen av en egenskap. Hver egenskap legger til eller trekker fra egenskapen, uavhengig av andre gener. I denne fordelingen er det svært få personer i ytterpunktene, og de fleste er i midten, siden folk ikke arver flere faktorer som alle virker i samme retning. Ulike miljøfaktorer som fremskynder eller bremser sluttresultatet bidrar til normalfordelingen.

Mange relativt vanlige medfødte lidelser og familiære sykdommer er et resultat av multifaktoriell arv. Hos en berørt person er lidelsen summen av genetiske og miljømessige faktorer. Risikoen for å utvikle egenskapen er betydelig høyere hos førstegradsslektninger (som deler 50 % av den berørte personens gener) enn hos fjernere slektninger, som sannsynligvis bare arver noen få unormale gener.

Vanlige lidelser forårsaket av flere faktorer inkluderer hypertensjon, aterosklerose, diabetes, kreft, ryggmargssykdom og leddgikt. Mange spesifikke gener kan diagnostiseres. Genetiske predisposisjonsfaktorer, inkludert familiehistorie, biokjemiske og molekylære parametere, kan bidra til å identifisere personer i faresonen for å utvikle en sykdom, slik at forebyggende tiltak kan iverksettes.

Ukonvensjonell arv

Mosaicisme. Mosaicisme er tilstedeværelsen av to eller flere cellelinjer som er forskjellige i genotype eller fenotype, men som stammer fra samme zygote. Sannsynligheten for mutasjon er høy under celledeling i enhver stor flercellet organisme. Hver gang en celle deler seg, skjer det anslagsvis fire eller fem endringer i genomet. Dermed har enhver stor flercellet organisme subkloner av celler med litt forskjellig genetisk sammensetning. Disse somatiske mutasjonene – mutasjoner som oppstår under mitotisk celledeling – resulterer kanskje ikke i en klart definert egenskap eller sykdom, men kan klassifiseres som lidelser som resulterer i flekkvise endringer. For eksempel forårsaker McCune-Albright syndrom flekkvise dysplastiske endringer i bein, endokrine kjertelavvik, flekkvise pigmentforandringer og, svært sjelden, hjerte- eller leveravvik. Hvis en slik mutasjon oppstod i alle celler, ville det forårsake tidlig død, men mosaikker (kimærer) overlever fordi normalt vev støtter det unormale vevet. Noen ganger ser det ut til at en forelder med en enkelt genlidelse har en mild form for sykdommen, men er faktisk en mosaikk. Avkom kan bli mer alvorlig påvirket hvis de arver en embryonal celle med en mutasjon i allelet og derfor har en abnormalitet i hver celle. Kromosommosaikk forekommer i noen embryoer og kan oppdages i morkaken ved prøvetaking av korionvillus. De fleste embryoer og fostre med kromosomavvik får spontanaborter. Tilstedeværelsen av normale celler tidlig i utviklingen kan imidlertid støtte noen kromosomavvik, slik at babyen kan bli født levende.

Genomisk imprinting. Genomisk imprinting er den differensielle uttrykkelsen av genetisk materiale avhengig av om det er arvet fra mor eller far. Forskjellen i uttrykk skyldes differensiell aktivering av genet. Genomisk imprinting er vevs- og utviklingsstadieavhengig. Biallelisk, eller biparental, uttrykk av et allel kan forekomme i noen vev, mens uttrykk av allelet arvet fra én forelder forekommer i andre vev. Avhengig av om det genetiske uttrykket er arvet maternelt eller paternalt, kan et nytt syndrom oppstå hvis genet har blitt genomisk imprintet. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot genomisk imprinting hvis lidelser eller sykdommer har blitt overført mellom generasjoner.

Uniparental disomi. Uniparental disomi oppstår når to kromosomer i et par arves fra bare én forelder. Dette er ekstremt sjeldent og antas å skyldes trisomisk escape. Dette betyr at zygoten opprinnelig hadde tre kromosomer, men ett gikk tapt, noe som resulterte i den aktuelle disomien i en tredjedel av tilfellene. Imprinting-effekter kan oppstå fordi det ikke finnes informasjon om den andre forelderen. Hvis det finnes kopier av samme kromosom (isodisomi) som inneholder et unormalt allel for en autosomal recessiv lidelse, risikerer berørte individer å få lidelsen selv om bare én forelder bærer den.

Triplett- (trinukleotid-)repetisjonsforstyrrelser. En nukleotidtriplett forekommer ofte og har noen ganger mange repetisjoner. Det hender at antallet tripletter i et gen øker fra generasjon til generasjon (et normalt gen har relativt få triplett-repetisjoner). Når et gen overføres fra en generasjon til den neste, eller noen ganger som et resultat av celledeling i kroppen, kan triplett-repetisjonen vokse og øke, noe som hindrer genet i å fungere normalt. Denne økningen kan oppdages ved molekylær testing. Denne typen genetisk endring er ikke vanlig, men forekommer ved noen lidelser (f.eks. dystrofisk myotoni, fragil X-psykiatrisk retardasjon), spesielt de som involverer sentralnervesystemet (f.eks. Huntingtons sykdom).

Antisipasjon. Antisipasjon oppstår når sykdommen har en tidlig debutfase og er mer uttalt i hver påfølgende generasjon. Antisipasjon kan oppstå når forelderen er en mosaikk (kimær) og barnet har en fullstendig mutasjon i alle celler. Det kan også manifestere seg i en triplett-repeterende ekspansjon hvis antallet repetisjoner, og dermed alvorlighetsgraden av fenotypeskaden, øker med hvert påfølgende avkom.