Fulminant (ondartet) hepatitt

Fulminant hepatitt er en spesiell klinisk form for akutt hepatitt som oppstår som følge av submassiv eller massiv levernekrose forårsaket av et etiologisk agens og er preget av et kompleks av kliniske og biokjemiske symptomer på progressiv leversvikt.

Malign hepatitt beskrives under forskjellige navn: akutt levernekrose, toksisk leverdystrofi, massiv eller submassiv levernekrose, hepatodystrofi, akutt gul leveratrofi, etc. Alle eksisterende navn kan ikke anses som helt vellykkede, siden de enten gjenspeiler morfologiske endringer (levernekrose), eller ikke dekker den patogenetiske essensen av endringer i leveren i det hele tatt (toksisk leverdystrofi). I utenlandsk litteratur brukes begrepet "fulminant hepatitt" for å betegne slike former, det vil si hepatitt med et fulminant forløp. I prinsippet forårsaker ikke slik terminologi innvendinger, men begrepet "fulminant" eller "lyn" høres for dødelig ut, spesielt med tanke på at sykdommen de siste årene ofte ender med bedring.

Klinikere er heller ikke fornøyde med begreper som «hepatodystrofi», «leversvikt», «portal encefalopati», «hepatisk encefalopati», «hepatargi», «hepatonekrose» osv.

Ifølge de fleste klinikere er for eksempel viral hepatitt ledsaget av massiv eller submassiv levernekrose og progressiv leversvikt mer korrekt betegnet som ondartet, gitt alvorlighetsgraden av kliniske manifestasjoner og høy dødelighet. Den ondartede formen kan ikke identifiseres med den alvorlige formen av sykdommen. Dette er to kvalitativt forskjellige tilstander - både i kliniske manifestasjoner (i den ondartede formen observeres symptomer som er fraværende i andre former for hepatitt) og morfologiske (massiv, noen ganger total, levernekrose oppdages bare i den ondartede formen). På den annen side kan den ondartede formen ikke identifiseres med begrepet "leversvikt" eller "leverkoma". Begrepet "ondartet form" brukes for å betegne en egen klinisk form for viral hepatitt, mens begrepet "leversvikt" gjenspeiler et brudd på leverfunksjonen. Det er vanlig å skille mellom leversvikt av I, II, III grad, samt kompenserte, subkompenserte og dekompenserte former for ondartet hepatitt. I tilfeller der leversvikt er ledsaget av skade på sentralnervesystemet, er det vanlig å snakke om leverkoma. Følgelig er leverkoma en ekstremt alvorlig manifestasjon av leversvikt, dens siste stadium.

Den ondartede formen kan ikke tolkes som en komplikasjon av viral hepatitt. SP Botkin fremførte standpunktet om at akutt gul atrofi passer godt inn i konseptet "katarrgulsott" som den alvorligste formen, den samme som den i etiologi og essens. I følge moderne konsepter dør leverceller i alle, selv de mildeste, tilfellene av viral hepatitt, det vil si at det er "miniatyrleveratrofi". Med dette i betraktning bør den ondartede formen betraktes som den alvorligste formen for viral hepatitt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Årsaker til ondartet hepatitt

Blant faktorene som kan forårsake utviklingen av en fulminant prosess i leveren, skilles hepatotropiske virus primært - de forårsakende agensene til hepatitt A, B, C, D og E, mens deres andel i forekomsten av ondartet hepatitt er 60-70%.

Herpesvirus type 1, 2, 4, 5 og 6 kan identifiseres som årsakene til fulminant hepatitt.

Fulminant hepatitt kan oppstå ved toksisk leverskade på grunn av forgiftning med alkohol, sopp, industrielle giftstoffer og legemidler (antidepressiva, antituberkulosemedisiner, paracetamol, etc.). Noen metabolske sykdommer, som Wilson-Konovalovs sykdom, steatohepatitt, forårsaker i noen tilfeller fulminant hepatitt. Det bør bemerkes at, ifølge ulike forfattere, forblir etiologien til fulminant hepatitt ukjent i 20–40 % av tilfellene.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patomorfologi

Avhengig av graden av uttrykk og prevalens, kan levernekrose ved ondartet hepatitt være massiv eller submassiv. Ved massiv nekrose dør nesten alt epitelet, eller en liten grense av celler i periferien av lobulene bevares. Ved submassiv nekrose ødelegges de fleste hepatocytter, hovedsakelig i midten av lobulene.

Levernekrose kan forekomme akutt eller subakutt. Ved viral hepatitt observeres det vanligvis på høyden av kliniske manifestasjoner, fra den 5. til den 14. dagen av sykdommen. Sjeldnere utvikles massiv levernekrose ved sykdomsdebut, selv før gulsott oppstår (fulminante former), eller i slutten av perioden - i den 3.-4. uken fra sykdomsdebut (subakutte former).

Patologisk undersøkelse avslører akutt levernekrose, en reduksjon i masse med nesten halvparten, en rynket kapsel med slapp konsistens; leveren ser ut til å spre seg utover bordet, vevet rives lett. Snittet avslører omfattende områder med okergul eller mørkerød farge på grunn av vevsimpregnering med galle og sirkulasjonsforstyrrelser (fremhevet muskatnøtt). Histologisk undersøkelse avslører omfattende felt med ødelagt, kollapset stroma med bare en liten kant av leverepitel bevart langs periferien av lobulene; regenerative prosesser er fraværende eller ubetydelige. Stroma og retikuloendotel er vanligvis ikke utsatt for nekrose. Nekrotiske endringer kan være så store at preparatet ligner et bilde av fullstendig kadaverautolyse av leveren.

Dette bildet observeres vanligvis ved død på 6.–8. sykdomsdag. Ved senere dødsfall er leveren også redusert i størrelse og slapp, men med en noe mer elastisk konsistens, og på snittet fremstår den flekkete på grunn av vekslingen mellom mange små, innsunkne røde og noe utbulende gule områder. Histologisk undersøkelse avslører omfattende felt med varierende grad av forekomst av dystrofiske forandringer i leverparenkymet med gradvis eliminering av cellulært detritus, opp til fullstendig ødeleggelse av parenkymet.

Ved subakutt nekrose er leveren vanligvis tett, uten en betydelig reduksjon i organmasse. Mikroskopisk oppdages heterogenitet i morfologiske endringer i dens forskjellige områder, forårsaket av gradvis involvering av lobuler i den nekrotiske prosessen: sammen med massiv og submassiv nekrose er aktiv regenerering av de gjenværende hepatocyttene synlig i noen lobuler med lokalisering av regenererende celler hovedsakelig rundt portaltraktene, med proliferasjon av bindevev og forstyrrelse av parenkymets arkitektur. I sonene for cellulær regenerering observeres en særegen findråpeformet fedme av hepatocytter med en økning i størrelse og bevaring av kjernen i sentrum. Prosessene i forskjellige deler av leveren forløper forskjellig. I de sentrale, spesielt perifere, områdene nær store kar, overgår utviklingen av den patologiske prosessen endringer i organets perifere områder. I tillegg påvirkes vanligvis venstre leverlapp mer enn høyre. Hvis akutt levernekrose vedvarer over lengre tid (5-6 måneder eller mer), utvikles et bilde av postnekrotisk levercirrhose.

Ved ondartede former for hepatitt finnes dystrofiske forandringer ikke bare i leveren, men også i nyrer, milt, hjerne og andre organer. Hos pasienter som døde av leverkoma, finnes varierende grad av fett- og proteindystrofi i nyrene, opp til utbredt nekrose av nyreepitelet; i milten - hyperemi, retikulær hyperplasi og myelose av pulpaen; i hjernen - alvorlige dystrofiske forandringer i nerveceller, gliale karvegger med overveiende lokalisering i cortex, subkortikale stamregioner og lillehjernen. I noen tilfeller avslører histologisk undersøkelse av hjernen til barn som døde av leverkoma cellulære perivaskulære infiltrater rundt basalgangliene, i pia mater og hvit subkortikal substans. Sirkulasjonsforstyrrelser, stase, perivaskulært ødem, alvorlige dystrofiske forandringer i makroglia som fører til deres død, samt mikroglia observeres vanligvis. I noen tilfeller av subakutt dystrofi registreres proliferative forandringer i makroglia. Morfologiske forandringer i hjernen er vanligvis forbundet med toksiske effekter som utvikler seg i forbindelse med rask nedbrytning av levervev.

Hvorfor tar hepatitt et ondartet forløp hos noen pasienter?

Spørsmålet er svært komplekst. Med tanke på at fulminant hepatitt utvikler seg nesten utelukkende hos små barn, og spesielt ofte hos premature babyer i alderen 2–6 måneder, kan det antas at de avgjørende faktorene er ufullkommenheten i de immunkompetente systemene og den spesielle følsomheten til metabolske prosesser som forekommer under tilstander med utilstrekkelig differensiert leverparenkym.

Det er også nødvendig å ta hensyn til det faktum at barnet i en alder av opptil 1 år opplever spesielt rask vekst og en økning i levermasse, som igjen forhåndsbestemmer intensiteten av metabolske prosesser og følgelig deres økte sårbarhet.

En faktor som påvirker forløpet av viral hepatitt negativt kan også være patogenets høye smittsomhet. Det er viktig å understreke at alle barn som døde av massiv levernekrose ble diagnostisert med hepatitt B eller hepatitt B og D; de ble smittet med intravenøs plasma eller blodtransfusjoner, noen ganger flere, dvs. infeksjonen var massiv.

Ved første øyekast virker fraværet av HBsAg i blodserumet til barn med ondartet hepatitt paradoksalt. Av de 36 pasientene med massiv levernekrose som vi undersøkte, ble HBsAg påvist hos 9 barn. Dessuten ble antigenet hos disse pasientene bare bestemt i de første dagene av sykdommen; i senere studier i prekomatose- og komatøse perioder ble det ikke lenger bestemt. Disse dataene kan forklares med total ødeleggelse av leverparenkymet, som fungerer som et morfologisk substrat for virusreplikasjon.

Tilsynelatende er det ved fulminant hepatitt, på grunn av svak syntese av HBsAg i dypt skadede hepatocytter og utilstrekkelig tilførsel av det til blodet, i stedet for et overskudd av antigen (slik det forekommer i milde og moderate former), et overskudd av de tilsvarende antistoffene (anti-HBe, anti-HBs og anti-HBV).

Studiene våre har dermed gitt oss en dypere forståelse av immunopatogenesen til viral hepatitt. Til en viss grad har de gitt oss muligheten til å anta at et hyperimmunt angrep på den infiserte leveren spiller en rolle i utviklingen av den ondartede formen av sykdommen. Det er også grunn til å anse virusets virkning og dets komplekser med antistoffer som en avgjørende faktor i utviklingen av massiv levernekrose. I den intime mekanismen for virusets interaksjon med hepatocytter spilles den ledende rollen av aktiverte prosesser for lipidperoksidasjon og virkningen av lysosomale hydrolaser.

Hypotesen vi foreslår kan tjene som grunnlag for å konstruere patogenetisk terapi for alvorlige former for viral hepatitt og bli et utgangspunkt for videre grundige studier av sykdommens patogenese.

Hvordan utvikler ondartet hepatitt seg?

Rollen til hepatotrope virus

Spørsmålet om patogenesen til ondartede former er fortsatt vanskelig og dårlig forstått. Først og fremst er det ikke lett å svare på spørsmålet om hva som ligger til grunn for den skredlignende ukontrollerte oppløsningen av leverparenkymet, hvilken rolle virus og faktorer for autoimmun aggresjon spiller i den, og hva som er de drivende mekanismene bak cytolyse og autolyse.

Vi forsøkte å svare på disse spørsmålene basert på en omfattende studie av persistensen av hepatotrope virus, studiet av lipidperoksidasjon, aktiviteten til lysosomale hydrolaser og fiksering av spesifikke antistoffer og autoantistoffer på levervev.

I HBV-isolater fra pasienter med fulminant hepatitt B, oppdages flere og unike mutasjoner i pre-core- og kjerneregionene til C-genet, samt i polymerasegenet, betydelig oftere enn hos pasienter med den benigne varianten av sykdommen. I tillegg, med høy frekvens ved fulminant hepatitt B, observeres et brudd på syntesen av den fullverdige pre-82-regionen i HBV-genomet.

Det finnes bevis for dominerende påvisning av den mutante HBVe-minus-stammen hos pasienter med fulminant hepatitt B.

Ved forekomst av en ondartet form ved akutt viral hepatitt, i tillegg til mutante stammer av patogener, legges det stor vekt på blandet infeksjon. For eksempel kan koinfeksjon med hepatitt B- og D-virus, samt superinfeksjon med hepatitt D-virus ved kronisk bærerskap av HBV eller kronisk hepatitt B med høy frekvens føre til dannelse av fulminante former for hepatitt.

Studier har vist at ved samtidig infeksjon med hepatitt B og D ble en mild form av sykdommen registrert hos 14 %, moderat hos 18 %, alvorlig hos 30 % og ondartet hos 52 % av pasientene.

Superinfeksjon av hepatitt D hos kroniske bærere av HBV-viruset i fulminant form ble fastslått i 42 % av observasjonene.

I følge den generelle oppfatningen fra hepatologer utvikler fulminant hepatitt seg hovedsakelig med hepatitt B og D, men det finnes isolerte rapporter om forekomsten av en ondartet form med hepatitt C. Imidlertid oppdages oftere med fulminant hepatitt HCV-genomet samtidig med hepatitt B-viruset.

Enteral hepatitt A og E kan relativt sjelden utvikle seg i fulminant form.

Hepatitt E-viruset er assosiert med en høy forekomst av fulminant hepatitt hos gravide kvinner i hepatitt E-endemiske regioner, og når 20–40 %.

Hepatitt A er farligst for eldre mennesker med tanke på mulig utvikling av en ondartet form.

Mekanismen for utvikling av akutt eller subakutt massiv eller submassiv levernekrose er en av de mest komplekse og minst studerte innen hepatologi. De fleste moderne hepatologer forbinder forekomsten av massiv levernekrose med cytolytisk syndrom, som vanligvis forstås som et sett av alle endringer i hepatocytter, som reflekterer histologiske, biokjemiske og humorale lidelser i leveren, som oppstår som respons på skade på leverceller av aggressive faktorer (hovedsakelig hepatotrope virus).

Denne artikkelen forsøker å presentere patogenesen til levernekrose basert på studiet av lipidperoksidasjon, rollen til lysosomale proteinaser, immunologisk status og autoimmune prosesser.

Lipidperoksidasjon og cytolysesyndrom

Det er kjent at det primære og tidligste tegnet på ulike celleskader er endringer i cellemembraner, og blant årsakene til disse lidelsene er lipidperoksidasjon en av de første.

Peroksidasjon forekommer i enhver celle og i ulike membranstrukturer. Denne prosessen har en kjedelignende, friradikal natur under patologiske forhold. Under fysiologiske forhold forekommer ikke dette, siden det finnes et helt system som regulerer peroksidasjon. Det stasjonære lave nivået av den endogene prosessen reguleres normalt primært av vevsantioksidanter (tokoferol, glukokortikoider, etc.), tilstedeværelsen av glutationperoksidase, som bryter ned lipidhydroperoksider uten dannelse av frie radikaler, og en strengt ordnet cellestruktur. Men under ulike patologiske forhold, når den begrensende effekten av antioksidanter avtar eller cellens strukturelle organisering endres, kan peroksidasjon akselerere kraftig og få en "eksplosiv", farlig natur.

For å studere lipidperoksidasjon ble en kinetisk metode brukt for å måle kjemiluminescensen i blodserum, dvs. ultrasvak luminescens initiert av divalente jernioner. I følge Yu. A. Vladimirov et al. (1969) skyldes slik luminescens rekombinasjon av peroksidradikaler, så intensiteten karakteriserer hastigheten på lipidperoksidasjonen. Aktiviteten til sistnevnte ble også estimert ved mengden av det dannede sluttproduktet - malondialdehyd (MDA). Lipidspekteret i blodserum ble studert ved hjelp av tynnsjiktskromatografi på en fiksert gel modifisert av Yu. A. Byryshkov et al. (1966); Yu. E. Veltishev et al. (1974). Denne teknikken tillater identifisering av fosfolipider, fritt kolesterol, mono-, di- og triglyserider, kolesterolestere, samt NEFA. Ved enkel addisjon er det mulig å beregne nivået av totalt kolesterol og totale lipider, samt å utlede kolesterolesterifiseringskoeffisienten.

Det viste seg at i den akutte perioden med viral hepatitt øker antallet betydelig forhøyede lipidperoksidasjonsindekser i blodserumet kraftig, og den supersvake gløden i blodserumet øker. Graden av uttrykk for de påviste lidelsene avhenger direkte av alvorlighetsgraden av sykdommen.

Høye lipidperoksidasjonsrater observeres også under utviklingen av hepatodystrofi, i perioden med akutt reduksjon i leverstørrelse. Under utviklingen av leverkoma viser disse ratene hos noen pasienter en tendens til å synke. Samtidig, i perioden med dyp leverkoma, falt intensiteten av kjemiluminescens kraftig (med 3 ganger sammenlignet med prekoma), og MDA-innholdet økte igjen etter en viss reduksjon og nærmet seg verdiene som er observert i alvorlige former, i begynnelsen av utviklingen av levernekrose. Disse endringene i den terminale fasen av levernekrose er tilsynelatende assosiert med fullstendig oppløsning og ødeleggelse av parenkymet i dette organet. Prosessene med lipidperoksidasjon ved viral hepatitt forsterkes mot bakgrunnen av betydelige endringer i lipidspekteret i blodserum. I den akutte perioden, i alle former av sykdommen, øker innholdet av triglyserider, fosfolipider, NEFA, beta-lipoproteiner og fritt kolesterol samtidig som kolesterolesterifiseringskoeffisienten reduseres.

Alvorlighetsgraden av disse lidelsene, samt peroksidasjonsindeksene, avhenger direkte av sykdommens alvorlighetsgrad. Hvis innholdet av triglyserider, fosfolipider, mono- og diglyserider, fritt kolesterol og totale lipider øker med 44–62 % i mild form, så øker innholdet i moderate og alvorlige former med 70–135 % sammenlignet med normen. Innholdet av PEFA øker enda mer betydelig. I mild form overstiger mengden normalen med 2,8 ganger, og i alvorlig form med 4,3 ganger. En annen avhengighet karakteriserer dynamikken til kolesterolestere; i mild form er innholdet innenfor normalområdet, i alvorlig form med 40,2 % under normen. Nivået av totalt kolesterol korrelerer ikke med sykdommens alvorlighetsgrad. I alle former øker det med 16–21 %, hovedsakelig på grunn av økningen i den frie fraksjonen, hvis innhold i mild form øker med 1,6 ganger, og i alvorlig form med 2,2 ganger mot normen. Jo mer alvorlig sykdomsformen er, desto mer synker kolesterolesterifiseringskoeffisienten.

Med utviklingen av massiv levernekrose synker innholdet av beta-lipoproteiner, kolesterolestere og triglyserider kraftig med en samtidig moderat reduksjon i andre lipidfraksjoner, bortsett fra fosfolipider og PEFA, hvis innhold øker enda mer med utviklingen av leverkoma.

Når man sammenligner indeksene for lipidperoksidasjon med lipidspekteret i blodserum i sykdommens dynamikk, observeres en direkte korrelasjon mellom intensiteten av lipidperoksidasjon på den ene siden og innholdet av NEFA, mono- og diglyserider, fosfolipider, triglyserider på den andre siden. Da er indeksene for disse lipidfraksjonene høyere, jo mer intens luminescensen i blodserumet er og jo høyere innholdet av MDA er.

Mange forfattere inkluderer også hypoksi blant faktorene som forsterker lipidperoksidasjonsprosesser.

Under hypoksi oppstår delvis forstyrrelse av membranstrukturen, redusert jern akkumuleres, og det skapes forhold for økt lipidperoksidasjon.

Studier har vist tilstedeværelsen av hypoksi hos pasienter med viral hepatitt. Hypoksiens natur er ikke endelig fastslått. Det antas at det er utvikling av sirkulær hypoksi med lokal sirkulasjonsforstyrrelse i leveren og vevshypoksi på grunn av en reduksjon i aktiviteten til oksidasjons-reduksjonsprosesser. MV Melk etablerte en direkte sammenheng mellom graden av rus og alvorlighetsgraden av hypoksi.

Fenomenene hypoksi, akkumulering av jern, umettede fettsyrer og markerte endringer i lipidspekteret skaper de nødvendige forholdene for økt lipidperoksidasjon ved viral hepatitt.

Ikke mindre viktig for å forsterke lipidperoksidasjon kan være forstyrrelser i antioksidantsystemer – prosessdempere. Under fysiologiske forhold reduserer antioksidanter intensiteten av lipidperoksidasjon. Noen forskere forbinder antioksidantegenskaper med visse stoffer, som tokoferol og steroidhormoner. Andre mener at antioksidantegenskaper er iboende i summen av lipidkomponenter, hvis gjensidige påvirkning fører til en endring i antioksidantegenskaper.

Det har blitt vist at stoffer rike på sulfhydryl (SH)-grupper kan nøytralisere de skadelige effektene av lipidperoksidasjonsprodukter. Denne mekanismen for nøytralisering av giftige peroksider kan imidlertid ikke forekomme ved viral hepatitt, siden innholdet av sulfhydrylgrupper synker kraftig ved denne sykdommen. Spesielt lave nivåer av SH-grupper i blodserum observeres ved massiv levernekrose med dødelig utgang. Følgelig er økt lipidperoksidasjon og akkumulering av giftige peroksider, som forårsaker skade på cellemembraner ved viral hepatitt, assosiert med en reduksjon i aktiviteten til antioksidantsystemer.

Dermed har de utførte studiene tillatt å etablere betydelige forstyrrelser i lipidmetabolismen ved viral hepatitt, hvis essens ligger i økningen i innholdet av NEFA, mono-, di- og triglyserider og fritt kolesterol i blodserumet, og økte lipidperoksidasjonsprosesser. Disse forstyrrelsene er proporsjonale med alvorlighetsgraden av den patologiske prosessen i leveren. Det kan antas at som et resultat av virusets penetrering inn i leverens epitelceller og dets påfølgende interaksjon med cellens substrater, oppstår kjederadikalreaksjoner, som fungerer som initiatorer for lipidperoksidasjon - de viktigste komponentene i cellemembraner. Hydroksylgruppene som dannes i dette tilfellet forårsaker utseendet av "hull" i den hydrofobe barrieren til den biologiske membranen. Først og fremst øker membranenes permeabilitet for hydrogen-, kalium-, natrium- og kalsiumioner. Cellene mister biologisk aktive stoffer, inkludert enzymer. Hepatocyttens biologiske potensial avtar. Lysosomale proteinaser aktiveres, noe som kan bli det siste stadiet av leverparenkymdød.

Lysosomale proteolytiske enzymer og autolysesyndrom

Lysosomer inneholder mer enn 60 hydrolytiske enzymer (inkludert katepsinene A, B, D, C), som er i stand til å bryte ned biologisk aktive forbindelser i alle hovedklasser og dermed forårsake celledød. Imidlertid er den dominerende ideen i dag at lysosomer er en "pose" som inneholder alt som er nødvendig for celleliv.

Intracellulær proteolyse spiller en viktig rolle i immunreaksjoner, syntese og nedbrytning av fysiologisk aktive stoffer. For eksempel har syrehydrolaser vist seg å delta i dannelsen av isoformer av noen enzymer, samt hormonelle stoffer av proteinnatur (tyroksin, insulin, etc.). Reaksjoner som forekommer i lysosomer under fysiologiske forhold kan karakteriseres som begrenset autolyse, som er en integrert del av den kontinuerlige prosessen med cellefornyelse. Mye data er innhentet om lysosomers og lysosomale enzymers rolle i å akselerere prosessene med eksfoliering og lysis av funksjonelt uegnede celler. Energien og det plastiske materialet som frigjøres i denne prosessen brukes i konstruksjonen av nye cellulære strukturer. Dermed "rydder" lysosomer veien for intracellulær regenerering, og frigjør cellen fra nedbrytningsprodukter. Den strukturelle isoleringen av syrehydrolaser inne i lysosomer er av stor biologisk betydning, siden den gir fysiologisk beskyttelse av intracellulære proteiner mot den destruktive virkningen av deres egne enzymer. Tilstedeværelsen av proteolysehemmere i cellen gir ytterligere beskyttelse. For tiden er inhibitorer av katepsiner B, C, D og andre proteolytiske enzymer kjent.

Miljøets pH og konsentrasjonen av kalsium- og natriumioner kan spille en viktig rolle. Lysosomale hydrolaser aktiveres spesielt lett når pH-verdien endres til den sure siden, siden hydrolaser i et surt miljø ikke bare aktiveres, men dette fremmer også denatureringen av proteinsubstrater, og dermed letter nedbrytningen av dem av lysosomale enzymer. Tilstanden til lysosomale membraner er spesielt viktig for aktiveringen av lysosomale hydrolaser. Med økt permeabilitet av sistnevnte eller i tilfelle brudd på dem, kan kontakten mellom enzymer og substrater være spesielt enkel. I dette tilfellet kan sure hydrolaser diffundere inn i cytoplasmaet og forårsake hydrolytisk nedbrytning av celler. Det kan antas at lignende forhold oppstår ved viral hepatitt, spesielt i tilfeller ledsaget av massiv levernekrose.

De utførte studiene avdekket svært viktige endringer i systemet for proteolytisk og antiproteolytisk aktivitet i blodserum ved viral hepatitt hos barn. Kjernen i disse endringene er at det i den akutte perioden av sykdommen er en regelmessig økning i aktiviteten til sur RNase, leucinaminopeptidase, katepsiner D, C og, i mindre grad, katepsin B. Samtidig viser aktiviteten til deres inhibitor - α2-makroglobulin - en uttalt tendens til å synke.

De bemerkede endringene er mer uttalte i alvorlige former av sykdommen enn i milde. Etter hvert som de kliniske manifestasjonene av sykdommen avtar og leverens funksjonelle kapasitet gjenopprettes, avtar aktiviteten til lysosomale enzymer, mens aktiviteten til α2-makroglobulin øker og nærmer seg normale verdier i rekonvalesensperioden, men bare i milde former av sykdommen.

Økt aktivitet av lysosomale enzymer indikerer en kraftig økning i permeabiliteten til lysosommembraner – «lagring» av proteolytiske enzymer. Det skapes betingelser for enzymenes destruktive virkning på leverparenkymet som er påvirket av viruset. I tilfeller som oppstår uten massiv nekrose, er imidlertid den destruktive virkningen av lysosomale hydrolaser begrenset av cellens bevarte strukturelle organisering og tilsynelatende fraværet av optimale miljøforhold (pH, konsentrasjon av K+, Ca2+, Na2+, etc.), samt den begrensende effekten av hemmende systemer.

Ved massiv og submassiv nekrose på grunn av dype dystrofiske prosesser i leverparenkymet, reduseres syntesen av den lysosomale proteinasehemmeren, α2-makroglobulin, spesielt kraftig, og det observeres et skifte i pH til den sure siden. Optimale forhold oppstår for aktivering og frigjøring av syrehydrolaser fra lysosomale vakuoler. Den siste fasen av deres virkning kan være autolyse av leverparenkymet.

I de tidlige stadiene av nekrobiose, i perioden med "levende celler" - "døde celler", skjer intensiveringen av autolytiske prosesser både på grunn av en økning i proteinenes "angrepsevne" av enzymer og som et resultat av en økning i aktiviteten til proteolytiske enzymer. Ved dypere nekrobiose (hovedsakelig i perioden med "døde celler" - "nekrotiske celler") reduseres aktiviteten til proteolytiske enzymer på grunn av deres egen oppløsning, i tillegg reduseres proteinasers evne til å påvirke proteiner kraftig, siden proteinkoagulasjon skjer og stabile, dårlig løselige forbindelser kan dannes. Det er åpenbart at det ved viral hepatitt er komplekse interaksjoner mellom prosessene nekrobiose, koagulasjon og proteolyse. Nekrobiose og proteolyse i celler utvikler seg tilsynelatende samtidig og forsterker hverandre. I dette tilfellet kan proteolytiske enzymer sannsynligvis endre den fysisk-kjemiske tilstanden til cellulære strukturer, noe som forårsaker degenerasjon av dem, og dette bidrar igjen til økt proteolyse. En ond sirkel oppstår - hepatocytten blir et "offer" for sine egne proteolytiske systemer.

Viktige konklusjoner følger av analysen av resultatene av bestemmelsen av aktiviteten til trypsinlignende proteinaser i blodet,

Ved viral hepatitt, i den akutte perioden av sykdommen, er aktiviteten til trypsinlignende proteinaser lavere enn normalt, og i alvorlige former av sykdommen er den ikke bestemt i det hele tatt. Nedgangen i aktiviteten til trypsinlignende proteinaser kan forklares med en spesielt kraftig økning i innholdet av deres inhibitor i blodserumet - 1-antitrypsin, hvis aktivitet i milde former overstiger normen med 0,5-2 ganger, og i alvorlige former - med 2-3 ganger.

Etter hvert som de kliniske manifestasjonene av viral hepatitt avtar og leverfunksjonstester normaliseres, reduseres aktiviteten til inhibitoren av trypsinlignende proteinaser, mens aktiviteten til proteolytiske enzymer i serum øker og nærmer seg normen. Fullstendig normalisering av trypsinlignende proteinaser skjer innen den 15.-20. dagen av sykdommen, uavhengig av alvorlighetsgrad, og inhibitoren deres - på den 25.-30. dagen av sykdommen og bare i milde former.

Hos pasienter med fulminant hepatitt i prekomatose- og spesielt komatøse perioder begynner aktiviteten til trypsinlignende proteinaser å øke kraftig, mens inhibitoraktiviteten raskt avtar.

Vi har en tendens til å betrakte økningen i aktiviteten til a1-antitrypsin i det gunstige forløpet av viral hepatitt som en beskyttende reaksjon som tar sikte på å undertrykke aktiviteten til trypsinlignende proteinaser - trypsin, kallikrein, plasmin, etc. Denne posisjonen bekreftes av lave aktivitetsnivåer av serumproteinaser i milde, moderate og alvorlige former som ikke er ledsaget av levernekrose.

Et annet bilde observeres hos pasienter med massiv levernekrose, utvikling av leverkoma og påfølgende død. I disse tilfellene ledsages et kraftig fall i inhibitoraktivitet av en like kraftig økning i aktiviteten til trypsinlignende proteinaser i blodet, noe som skaper optimale forhold for deres patologiske virkning. Det er kjent at en økning i aktiviteten til trypsinlignende proteinaser fører til økt dannelse av deres forløpere - biologisk aktive stoffer kininer (bradykinin, calidin), som kraftig øker permeabiliteten til karveggen, senker blodtrykk og diurese, forårsaker smerte, astma og hjertebank. Det er all grunn til å tro at kininer aktivert av proteolytiske enzymer i blodet spiller en viktig rolle i patogenesen av leverkoma og spesielt i utviklingen av hemorragisk syndrom ved viral hepatitt. Som et resultat av økt permeabilitet av lysosommembraner i den akutte perioden med viral hepatitt øker dermed aktiviteten til vevssyreproteinaser - RNase - kraftig i blodserum. leucinaminopeptidase (LAP), katepsin B og C. Ved et gunstig forløp av viral hepatitt er proteinasenes destruktive virkning begrenset av den bevarte strukturelle organiseringen av hepatocytter, tilstrekkelig produksjon av 1-antitrypsin og α2-makroglobulin og muligens fravær av optimale miljøforhold (pH, ionkonsentrasjon, etc.).

I den ondartede formen, på grunn av dype destruktive prosesser i leverparenkym, forstyrrelse av organiseringen av subcellulære strukturer og en kraftig reduksjon i innholdet av proteolysehemmere, skapes optimale forhold for frigjøring av sure hydrolaser fra lysosomale vakuoler og deres destruktive effekt på proteinsubstrater inne i hepatocytter. Dette forenkles til en viss grad av et skifte i pH til den sure siden, akkumulering av natrium- og kalsiumioner i hepatocytter. Den siste fasen av virkningen av lysosomale hydrolaser hos pasienter med fulminant hepatitt er autolyse av leverparenkym med nedbrytning av egne proteiner til enklere stoffer - aminosyrer og peptider. Klinisk manifesteres dette ved en reduksjon i leverstørrelsen og massen av leverparenkym, en rask økning i russymptomer og utvikling av leverkoma. En reduksjon i aktiviteten til lysosomale enzymer til null etter en akutt reduksjon i leverstørrelsen i en periode med dyp leverkoma indikerer fullstendig ødeleggelse av hepatocyttens lysosomale apparat med påfølgende opphør av dens funksjonelle aktivitet.

Dette ser ut til å være den viktigste patogenetiske betydningen av lysosomale hydrolaser ved viral hepatitt, ledsaget av massiv eller submassiv levernekrose.

Rollen til cellulær immunitet i patogenesen av massiv levernekrose

Cellulære immunresponser er kjent for å være av betydelig betydning for å bestemme forløpet av viral hepatitt. Det har blitt foreslått at som et resultat av skade på leverceller av viruset og deres reorganisering for å syntetisere virale proteiner, oppstår autoimmune reaksjoner mot leverceller, hvor den patologiske prosessen utvikler seg som forsinket hypersensitivitet med en overvekt av cellulære autoimmune reaksjoner. Essensen av sistnevnte er at som et resultat av samspillet mellom viruset og hepatocytter, dukker virusinduserte antigener opp på overflaten av sistnevnte; T-celler som gjenkjenner disse nye determinantene ødelegger de infiserte hepatocyttene. Viruset frigjøres fra cellene og infiserer igjen andre hepatocytter. Følgelig frigjøres leverceller fra viruset på bekostning av sin egen død. I tillegg, som et resultat av stimulering av T-celler av skadede hepatocytter, skjer aktivering av B-celler, som reagerer på overflateantigenene til hepatocytter, inkludert det leverspesifikke lipoproteinet. Syntese av antistoffer mot dette makrolipoproteinet, som regnes som en normal komponent i intakte hepatocytmembraner, skjer. Disse antistoffene, som når leveren, binder seg til overflaten av hepatocytter. Siden den mest sannsynlige mekanismen som fører til nekrose er komplementbinding, antas det også aktivering av K-celler. I følge disse konseptene er den patologiske prosessen i alvorlige former for viral hepatitt ikke så mye forårsaket av replikasjonen og den cytotoksiske effekten av viruset, som av reaksjonen av immunkompetente celler på antigene determinanter.

HM Veksler et al. studerte lymfocytters cytotoksiske funksjon på en modell for regenerering av hepatocytter fra et dyrket eksplantat av biopsiert levervev fra pasienter med hepatitt B (1973). Studiene viste en tydelig cytotoksisk effekt av lymfocytter på leverceller hos 55 % av pasientene med akutt viral hepatitt og hos 67 % av pasientene med levercirrhose. I tillegg stimulerte blodserum rikt på HBsAg og et renset HBsAg-preparat celleproliferasjonen i kulturer av biopsiert levervev og galleganger.

Basert på resultatene fra disse studiene begynte hepatologer å tro at den viktigste, om ikke avgjørende, faktoren i utviklingen av massiv levernekrose er aktiviteten til immunkompetente celler i forhold til immunogene antigene determinanter av viruset. Følgelig kan viral hepatitt, inkludert dens alvorlige former, betraktes som en immunologisk sykdom forårsaket av reaksjonen fra immunkompetente celler. Det må antas at hos pasienter med massiv levernekrose dominerer spesielt aktive fullverdige viruspartikler i hepatocytter. I følge dette synspunktet er hovedmekanismen for utvikling av levernekrose immuncytolyse, som forårsaker død av leverparenkymmassen. Siden tegn på sensibilisering for et leverspesifikt lipoprotein finnes hos de fleste pasienter med hepatitt, begynte mekanismen for sensibilisering for levercellemembranantigenet å bli ansett som den viktigste autoimmune prosessen som er felles for alle typer sykdom, og mest sannsynlig blir den årsaken til langvarig leverskade.

Til tross for disse dataene er mange hepatologer forsiktige med å tolke resultatene som er oppnådd med hensyn til cytotoksisitet. Faktum er at fenomenet lymfocyttcytotoksisitet er en universelt utbredt prosess og ikke nødvendigvis bør betraktes som den ledende leddet i sykdommens patogenese. Det er også nødvendig å ta hensyn til det faktum at hos avdøde pasienter med fulminant massiv levernekrose kan massiv lymfocyttinfiltrasjon ikke påvises ved obduksjon og under morfologisk undersøkelse; samtidig avsløres kontinuerlige felt av nekrotisk leverepitel uten resorpsjon og lymfomonocytisk aggresjon.

Resultatene fra studien viste at i den akutte perioden av hepatitt B påvises både overflate-HBs-antigenet og E-antigenet, relatert til virusets indre membran, i blodet. Sirkulasjonen av E-antigenet er kortvarig (i løpet av de første 2 ukene av sykdommen), og senere dukker det opp antistoffer - anti-HBE. Generelt ble komponentene i e-systemet, det vil si HBeAg og anti-HBe, påvist hos 33,3 % av de undersøkte. Sirkulasjonen av HBsAg i blodet viste seg å være lengre (i gjennomsnitt 31 dager); samtidig var HBsAg-titrene hos pasienter med moderat form høyere enn hos pasienter med mild form. Antistoffer mot HBsAg ble ikke påvist. I den ondartede varianten av hepatitt viste majoriteten av de som ble undersøkt for e-systemet helt i begynnelsen av sykdommen, forekomst i blodet sammen med HBeAg og HBsAg, men etter hvert som prekom og koma utvikler seg, påvises ikke lenger virusantigener i blodet. På bakgrunn av sirkulasjonen av virale komponenter observeres endringer i de kvantitative forholdstallene mellom lymfocyttsubpopulasjoner i dynamikken til hepatitt B. I løpet av det første og andre tiåret av sykdommen, det vil si på høyden av sykdommen, synker dermed nivået av E-POC i alle former av sykdommen betydelig både i prosent og absolutt verdi. I det fjerde tiåret, med milde og moderate former, øker mengden E-POC til en normal verdi, med en alvorlig form av sykdommen har innholdet av E-POC i denne perioden ennå ikke normalisert seg, og utgjør 47,5 ± 6,2 % (1354,9 ± 175,3 celler / mm3 ⁾. Innholdet av B-celler øker pålitelig på høyden av hepatitt bare med en mild form og svinger innenfor normalområdet med moderate og alvorlige former. Innen tidlig rekonvalesens hos pasienter med alvorlig form øker innholdet av B-celler til 525,4 ± 98,9 celler/mm3 ^mot 383,9 + 33,2 celler/mm3 ^på sykdommens høydepunkt (p < 0,05 g). Generelt var dynamikken i B-celleinnholdet preget av små svingninger i løpet av sykdommens sykliske forløp, sammenlignet med dynamikken hos friske barn. Innholdet av lymfocytter som ikke har reseptorer for T- og B-celler (nullceller) på hepatittens høydepunkt overstiger normen med mer enn 2 ganger i alle former av sykdommen. I tidlig rekonvalesens forblir nivået av nullceller betydelig forhøyet i milde og alvorlige former av sykdommen.

Innholdet av T-lymfocytter, som spiller en regulerende rolle i forholdet mellom TT-celler, T- og B-celler (TM- og TG-celler), avhenger lite av sykdommens alvorlighetsgrad. Et karakteristisk trekk var en reduksjon i antall TM-celler i milde og moderate former med gjennomsnittlig 1,5 ganger mer enn normalt, og utgjorde 22,7+3,1 % (norm 36,8 ± 1,2 %). Andelene av TG-celler forblir uendret under sykdommen: nivået på sykdommens høydepunkt er 10,8 ± 1,8 % (norm 10,7+0,8 %).

Lymfocytters respons på den universelle mitogene stimulatoren PHA hos pasienter med akutt syklisk forløp av hepatitt B forblir nær normal; antallet modne T-lymfocytter på sykdommens høydepunkt er 57,2 ± 3,6 % med en norm på 62,0 ± 2 %.

Spesifikk T-celle-reaktivitet på stimulering med HBsAg øker med bedring: hyppigheten av positive RTML-resultater øker fra 42 % i de to første ukene av sykdommen til 60 % i den fjerde uken. Den gjennomsnittlige migrasjonsindeksen er 0,75 ± 0,05 (normal 0,99 + 0,03). Som et resultat oppdages spesifikk sensibilisering for hepatitt B-overflateantigenet hos 86 % av pasientene. Under oppfølgingsundersøkelse i 3.-9. måned etter akutt hepatitt B vedvarer hemming av leukocyttmigrasjon under in vitro-stimulering med HBsAg hos halvparten av de rekonvalesente.

Sammenlignet med godartede former av sykdommen, har reaksjonene fra cellulær og humoral immunitet hos pasienter en rekke særegne trekk ved ondartede former. Dermed er innholdet av E-POC, som er ganske lavt ved prekom, preget av en jevn nedgang, og i komaperioden er det nesten 2 ganger lavere enn normalt, mens antallet B-celler er 2 ganger høyere enn normalt. Det kvantitative innholdet i subpopulasjoner av aktiv E-POC og stabil E-POC endres lite både i sykdommens dynamikk og sammenlignet med antallet hos friske pasienter. Parallelt med nedgangen i antall T-celler øker antallet nullceller 3 ganger mot normen. Ved ondartet hepatitt, i perioden med utvikling av massiv levernekrose og spesielt leverkoma, er det en fullstendig manglende evne hos lymfocytter til å gjennomgå blasttransformasjon under påvirkning av fytohemagglutinin, stafylokokkendotoksin og HBsAg på grunn av deres funksjonelle underlegenhet. Det kan konkluderes med at ved viral hepatitt, spesielt i den ondartede formen, er det grov skade på lymfocytter.

De presenterte dataene indikerer betydelige forstyrrelser i den cellulære immunitetskoblingen hos pasienter med viral hepatitt, ledsaget av massiv levernekrose. Arten av de oppdagede forstyrrelsene er fortsatt uklar. De kan indikere en defekt i den cellulære immunitetskoblingen hos pasienter med ondartede former for viral hepatitt, men det er mer sannsynlig at disse endringene oppstår som et resultat av skade på immunkompetente celler i perifert blod av giftige metabolitter. I denne forbindelse oppstår spørsmålet: hvordan har degenerativt endrede lymfocytter med patologisk endrede membraner, som ikke er i stand til blasttransformasjon og migrasjon, med en så kraftig kvantitativ reduksjon i dem, en destruktiv effekt på leverparenkymet, opp til fullstendig nekrose og lyse. Derfor krever hypotesen om autoimmun aggresjon med deltakelse av immunkompetente celler ytterligere grundig studie.

Rollen til autoantistoffer i patogenesen av levernekrose ved viral hepatitt

Moderne ideer om den autoimmune naturen til leverskade er basert på den svært hyppige påvisningen av antistoffer mot organer ved viral hepatitt. Mange forfattere mener at autoantistoffer oftere oppdages i alvorlige former av sykdommen.

Den enkle påvisningen av antiorganantistoffer som sirkulerer i blodet bestemmer imidlertid ennå ikke deres virkelige rolle i sykdommens patogenese. Mer lovende i denne forbindelse er metodene for å studere immunomorfologiske endringer direkte i levervevet. I et av de første arbeidene om immunopatokjemisk studie av levervev ved hepatitt ble antistoffer merket med fluorescerende fargestoffer mot humant y-globulin brukt. Det ble vist at ved akutt viral hepatitt finnes y-globulinholdige celler konstant i levervevet, hovedsakelig lokalisert i portaltraktene og sinusoidene inne i lobulene. I følge F. Paronetto (1970) er celler som syntetiserer y-globuliner ikke relatert til viruset; antallet deres er sammenhengende med graden av ødeleggelse av levervev. Resultatene av disse studiene har i hovedsak blitt bekreftet av arbeider fra de siste årene, hvor merkede monovalente sera som inneholder antistoffer mot IgA, IgG, IgM ble brukt.

For å fastslå rollen til autoaggresjon i utviklingen av massiv levernekrose hos barn, ble det utført histokjemiske og immunofluorescerende studier av levervev fra 12 barn som døde med leverkoma (8 av dem hadde massiv levernekrose, 2 hadde submassiv nekrose og 2 hadde subakutt aktiv kjempecelle-kolestatisk hepatitt). I tillegg til de allment aksepterte metodene for morfologiske og histokjemiske studier, ble en direkte versjon av Coons-metoden brukt.

Humorale immunitetsfaktorer (immunoglobuliner og autoantistoffer) ble studert hos 153 pasienter med viral hepatitt. Alvorlig form av sykdommen var hos 12, moderat - hos 48, mild - hos 80; 13 barn led av viral hepatitt av latent eller anicterisk form.

Bestemmelse av sirkulerende antistoffer mot organer ble utført gjentatte ganger under sykdommens dynamikk. Nivået av IgA og IgM ble studert i samme serum.

Organantistoffer mot leveren og glatte muskler i tarmen ble bestemt i PGA-reaksjonen, ifølge Boyden, innholdet av immunoglobuliner - ved metoden med enkel radial diffusjon i agar. Statistisk behandling av resultatene ble utført ved hjelp av et flerkanalssystem for enkle og flere serologiske reaksjoner, under hensyntagen til negative resultater.

Den statistiske behandlingsmetoden vi brukte er basert på logaritmisk normalfordeling av antistofftitre; de ordinale tallene for fortynninger i en serie reagensrør er fordelt i henhold til normalloven. Gjennomsnittsberegning over serien ble utført etter å ha etablert reagensrørets posisjon med 2+ reaksjonsvurdering i hver rad og tatt hensyn til de negative resultatene, som følge av at hele materialet ble involvert i behandlingen.

Påliteligheten av forskjellen mellom høyden av antistofftitre i ulike pasientgrupper ble beregnet ved hjelp av Student-kriteriet. Korrelasjonen mellom titrene av antivevsantistoffer og innholdet av immunglobuliner i serumet ble bestemt på en datamaskin ved hjelp av et standardprogram.

Resultatene fra studiene viste at hos friske individer påvises sjelden antistoffer mot organer i en titer på 1:16 og høyere; antistoffer mot levervev ble påvist hos 2 av 20 personer, antistoffer mot nyrevev hos 2 personer og antistoffer mot glatt tarmmuskulatur hos 1 person. Av pasientene med viral hepatitt ble antistoffer mot levervev i en diagnostisk titer (1:16) og høyere påvist hos 101 (66 %) av 153 personer, antistoffer mot nyrevev hos 13 (21,7 %) av 60 personer og antistoffer mot glatt tarmmuskulatur hos 39 (26,4 %) av 144 personer. Antistoffer mot levervev hos pasienter med moderate og milde former av sykdommen forekom med omtrent samme frekvens (hos henholdsvis 36 av 48 og 52 av 80), og betydelig sjeldnere hos pasienter med alvorlige former (hos 4 av 12).

I det sykliske forløpet av viral hepatitt hadde kurven for antihepatiske antistofftitre i milde og moderate former av sykdommen en markant økning i perioden med nedgang i kliniske og biokjemiske manifestasjoner av sykdommen. Kurven for glattmuskelantistofftitre gjentok den forrige kurven, men på et lavere nivå. Figuren viser at med økende alvorlighetsgrad av sykdommen synker titrene av organantistoffer betydelig, og de laveste titrene av antistoffer var i den alvorlige formen av viral hepatitt. Hos pasienter med en ondartet form var titrene av antistoffer mot levervev spesielt lave, og i perioden med dyp leverkoma ble det ikke påvist autoantistoffer.

Følgende resultater ble oppnådd under en samtidig studie av nivået av immunoglobuliner i blodserum.

I alvorlige former av sykdommen, på høyden av kliniske manifestasjoner, ble det observert en moderat økning (1,5–1,8 ganger sammenlignet med normen) i konsentrasjonen av immunoglobuliner av alle klasser, med et innhold av IgM lik 1,72 ± 0,15 g/l – 13,87 ± 0,77 g/l, IgA – 1,35 ± 0,12 g/l. I perioden med tidlig rekonvalesens var en reduksjon i IgM-nivået statistisk signifikant. Den forhøyede konsentrasjonen av IgA og IgG forble.

Hos pasienter med den ondartede formen, hadde immunoglobulininnholdet en tendens til å synke i perioden med dyp leverkoma, og var i gjennomsnitt 1,58 mot 2,25 g/l i prekomatoseperioden.

Resultatene av korrelasjonsanalysen av titrene av anti-leverantistoffer og immunoglobuliner gjorde det mulig å etablere en høy korrelasjon mellom leverantistoffer og IgM (korrelasjonskoeffisienter på 0,9 og 0,8).

Siden autoantistoffer (antivevsantistoffer, antistoffer mot cellekomponenter, revmatoid faktor, etc.) påvises ved viral hepatitt, kan den totale mengden immunglobuliner også inkludere antistoffer mot vertens vev og celler. Det er også kjent at ved akutt viral hepatitt er antistoffene mot glatt muskulatur som dannes IgM-antistoffer, så det er mulig at det lavere IgM-nivået hos pasienter med hepatitt B forklares med det lave innholdet av antiorganantistoffer i blodserumet. Hos pasienter med den ondartede formen, der autoantistoffer ikke ble påvist eller ble bestemt i lave titere, sank innholdet med utviklingen av dyp leverkoma.

Forskningsdataene bekrefter dermed muligheten for autoimmune reaksjoner ved viral hepatitt hos barn. Deltakelsen av autoantistoffer i patogenesen av levernekrose bekreftes indirekte av en reduksjon i titeren av sirkulerende autoantistoffer i mer alvorlige former av sykdommen, spesielt hos pasienter med en ondartet form. Tilsynelatende korrelerer dybden av leverskade ved viral hepatitt med graden av antistofffiksering på organet. Høyere titere av lever- og glattmuskelantistoffer i milde former for viral hepatitt kan gjenspeile en lav grad av fiksering.

Studier utført med fluorescerende antistoffmetode indikerer også leverens involvering i den immunopatologiske prosessen ved viral hepatitt. Alle pasienter som døde av massiv og submassiv levernekrose hadde immunoglobulin - celleinnhold - i levervevet, milten og lymfeknutene. Disse cellene var lokalisert både individuelt og i grupper rundt de gjenværende hepatocyttene, samt i de sentrale og mellomliggende sonene tømt for leverceller. Det er karakteristisk at cellene som inneholdt IgA, IgG og IgM var omtrent like i antall. Grupper av lysende hepatocytter med immunoglobuliner fiksert på overflaten ble også påvist.

Basert på litteraturdata som indikerer at leveren i den barselperioden under normale forhold ikke deltar i immunogenesen og ikke inneholder plasmaceller og ikke produserer immunglobuliner, kan det antas at leveren i den ondartede formen er inkludert i den immunopatologiske prosessen, og at den spesifikke luminescensen av hepatocyttgrupper tilsynelatende skyldes dannelsen av antigen-antistoffkomplekser. Det er kjent at komplement eller noen av dets komponenter, når de er fiksert på antigen-antistoffkomplekset, forårsaker en rekke patologiske prosesser som bidrar til nekrose (intravaskulær koagulasjon av blod, aggregering av leukocytter med forstyrrelse av integriteten til membranene deres og påfølgende frigjøring av hydrolytiske enzymer fra lysosomer, histaminfrigjøring, etc.). Muligheten for en direkte skadelig effekt av fikserte antistoffer på hepatocytter er også mulig.

En omfattende studie av immunologiske prosesser hos pasienter med viral hepatitt tyder dermed på at antiorganantistoffer, mest sannsynlig IgM, akkumuleres i pasientenes blodserum som respons på en rekke antigener som oppstår under autolytisk nedbrytning. Siden titeren av antiorganantistoffer avtar etter hvert som sykdommens alvorlighetsgrad øker, og antigen-antistoffkomplekser finnes i leverseksjoner behandlet med monovalente anti-IgM-, IgA- og Ig-fluorescerende serum, kan det antas at autoantistoffer er fiksert til levervev ved viral hepatitt. Denne prosessen er spesielt intens i alvorlige former av sykdommen. Fikserte autoantistoffer er i stand til å forverre den patologiske prosessen i leveren. Det er sannsynligvis her rollen til organantistoffer i patogenesen av levernekrose ved viral hepatitt manifesterer seg.

Hypotese om patogenesen til massiv levernekrose ved viral hepatitt

Resultatene av en omfattende studie av prosessene for lipidperoksidasjon, markør, lysosomale hydrolaser i kombinasjon med deres inhibitorer, immunstatus og autoimmune endringer lar oss presentere patogenesen til levernekrose som følger.

Hepatittvirus trenger, på grunn av sin tropisme for leverepitelceller, inn i hepatocytten, hvor det dannes frie radikaler som et resultat av interaksjon med biologiske makromolekyler (muligens med komponenter i endoplasmatisk retikulummembraner som er i stand til å delta i avgiftningsprosesser, analogt med andre skadelige stoffer, som vist i forbindelse med karbontetraklorid), som fungerer som initiatorer for lipidperoksidasjon av cellemembraner. En kraftig økning i lipidperoksidasjon fører til en endring i den strukturelle organiseringen av lipidkomponentene i membranene på grunn av dannelsen av hydroperoksidgrupper, noe som forårsaker utseendet av "hull" i den hydrofobe barrieren til biologiske membraner og følgelig en økning i deres permeabilitet. Det blir mulig for biologisk aktive stoffer å bevege seg langs en konsentrasjonsgradient. Siden konsentrasjonen av enzymer inne i cellene er titalls og til og med flere tusen ganger høyere enn i det ekstracellulære rommet, øker aktiviteten til enzymer med cytoplasmatiske, mitokondrielle, lysosomale og andre funksjoner i blodserumet. lokalisering, noe som indirekte indikerer en reduksjon i konsentrasjonen deres i intracellulære strukturer, og følgelig et redusert bioenergetisk regime for kjemiske transformasjoner. Erstatning av intracellulært kalium med natrium- og kalsiumioner øker nedbrytningen av oksidativ fosforylering og fremmer utviklingen av intracellulær acidose (akkumulering av H-ioner).

Den endrede miljøreaksjonen i hepatocytter og forstyrrelsen av den strukturelle organiseringen av subcellulære membraner fører til aktivering og frigjøring av syrehydrolaser (RNAse, DNAse, katepsiner, etc.) fra lysosomale vakuoler. Dette forenkles til en viss grad av en reduksjon i aktiviteten til proteinasehemmere - α2-makroglobulin og α1-antitrypsin. Virkningen av proteolytiske enzymer fører til slutt til nedbrytning av leverceller med frigjøring av proteinkomponenter. De kan fungere som autoantigener og, sammen med det hepatotropiske viruset, stimulere dannelsen av spesifikke antihepatiske antistoffer som er i stand til å angripe leverparenkymet. Dette kan bli det siste stadiet i forekomsten av irreversible endringer i leverparenkymet. Spørsmålet om sensibilisering av T- og B-lymfocytter og deres deltakelse i patogenesen av massiv levernekrose krever ytterligere studier.

Lipidperoksidasjonsprodukter, som nå har vist seg å kontrollere permeabiliteten til cellemembraner, utløser den patologiske prosessen. Forskningsresultater har vist en kraftig økning i peroksidasjonsprosesser fra de første dagene av viral hepatitt.

Hypotesen om rollen til lipidperoksidasjon og celledød generelt ble fremmet og underbygget av Yu. A. Vladimirov og AI Archakov (1972). I følge denne hypotesen inkluderer enhver type vevsskade på et tidspunkt, under forhold med tilstrekkelig oksygentilgang, kjederadikaloksidasjon av lipider, og dette skader cellen på grunn av en kraftig forstyrrelse av permeabiliteten til cellemembraner og inaktivering av vitale enzymer og prosesser. Blant konsekvensene av overdreven dannelse av lipidperoksider, ifølge forfatterne, kan akkumulering av Ca2+ i celler, tidlig frakobling av oksidativ fosforylering og aktivering av lysosomale hydrolaser være av betydelig betydning.

Studier har vist at det ved viral hepatitt er en kraftig økning i aktiviteten til syrehydrolaser, og det observeres en naturlig bevegelse av elektrolytter langs konsentrasjonsgradienten.

I den foreslåtte hypotesen om patogenesen til levernekrose er den umiddelbare årsaken til hepatocyttdød i de tidlige stadiene av sykdommen de dissosierte reaksjonene av oksidativ fosforylering. Denne prosessen skjer med deltakelse av lysosomale hydrolaser og er mest sannsynlig begrenset i sin natur i det innledende stadiet med autolytisk nedbrytning av individuelle hepatocytter og frigjøring av antigenkomplekser. Senere får imidlertid prosessen en skredlignende karakter. Det er flere årsaker til en slik mekanisme for utvikling av prosessen.

For det første har lipidperoksidasjon i sin natur en kjedeskredkarakter, slik at det på høyden av sykdommen akkumuleres en tilstrekkelig mengde giftige peroksidprodukter. De forårsaker polymerisering av proteiner, ødelegger sulfhydrylgrupper i enzymer, forstyrrer den strukturelle organiseringen av cellemembraner, noe som til slutt fører til fullstendig frakobling av oksidativ fosforylering. For det andre, på høyden av sykdommen, observeres en spesielt høy aktivitet av lysosomale hydrolaser: deres patologiske virkning fremmes av fullstendig strukturell desorganisering av cellen og et kraftig fall i aktiviteten til proteolysehemmere. Og til slutt, i denne perioden, akkumuleres tilstrekkelig høye titere av antihepatiske antistoffer i blodet, noe som påvirker leverparenkymet.

Utviklingen av massiv levernekrose innledes av intensiv virusproduksjon, noe som fremgår av tilstedeværelsen av HBsAg og HBeAg i blodet i de tidligste stadiene av utviklingen av den ondartede formen for hepatitt. Samtidig synker antallet T-lymfocytter jevnt med en tydelig økning i innholdet av B-celler, og det observeres en frigjøring av høye konsentrasjoner av immunoglobuliner, hovedsakelig IgM, i blodet. Disse dataene korrelerer godt med dataene om at mange pasienter med ondartet hepatitt B har overskudd av anti-HBg-IgM, mens anti-HBe i gunstig sykdomsforløp oppdages ekstremt sjelden i den akutte perioden.

Utilstrekkelig og kortvarig påvisning av HBV-antigener i blodet ved fulminant hepatitt er vanskelig å forklare med en plutselig opphør av produksjonen deres; mest sannsynlig produseres de i tilstrekkelige mengder, men blokkeres i blodet og leveren av overskudd av antistoffer, som indikert av påvisning av HBsAg-anti-HBs-komplekser i blodet, et fall i humorale autoantistofftitre og fiksering av immunglobuliner på hepatocytter hos de som døde av massiv levernekrose. Man kan tenke seg at som et resultat av massiv invasjon av det smittsomme agensen (vanligvis hos pasienter som har fått transfusjoner av blod og dets komponenter), oppstår en sterk immunreaksjon av IgM-typen i kroppen, som er lite avhengig av påvirkningen fra T-celler og fører til blokkering av viruset in situ, og følgelig til døden av den infiserte cellen. Siden det er en massiv invasjon av viruset, oppstår også massiv ødeleggelse av epitelvevet på grunn av mekanismene som er presentert i diagrammet.

En reduksjon i antall T-celler, spesielt hos pasienter i koma, samt parese av lymfocytters funksjonelle kapasitet (rosettdannelse i RBTL- og RTML-toastene, mangel på omfordeling i subpotulasjonene av T-lymfocytter; og en økning i permeabiliteten til lymfocyttmembraner blir sekundære fenomener på grunn av den toksiske effekten av metabolitter og radikaler av ufullstendig intermediær metabolisme på immunkompetente celler.

Avslutningsvis bør det understrekes at hypotesen ovenfor om patogenesen til alvorlige former av sykdommen kan utvides til tilfeller av viral hepatitt med et gunstig forløp, med den eneste særegenheten at alle patogeneseleddene realiseres på et kvalitativt forskjellig nivå. I motsetning til den ondartede formen, med et gunstig forløp av viral hepatitt, forbedres ikke lipidperoksidasjonsprosessene så betydelig: aktivering av syrehydrolaser fører kun til begrenset autolyse med en ubetydelig frigjøring av antigenkomplekset, derfor uten massiv autoaggresjon. Det vil si at alle patogeneseleddene med et gunstig utfall realiseres innenfor rammen av den bevarte strukturelle organiseringen av leverparenkym og tilstrekkeligheten av forsvarssystemene, og derfor har prosessen ikke en så destruktiv kraft som ved fulminant hepatitt.

Symptomer på ondartet hepatitt

Kliniske symptomer på ondartet hepatitt avhenger av forekomsten av massiv levernekrose, utviklingshastigheten og stadiet av den patologiske prosessen. Det er vanlig å skille mellom den innledende perioden av sykdommen, eller perioden med forløpere, tidspunktet for utvikling av massiv levernekrose (som vanligvis tilsvarer prekoma), og perioden med raskt fremadskridende dekompensasjon av leverfunksjoner, klinisk manifestert av koma I og koma II.

Sykdommen starter ofte akutt – kroppstemperaturen stiger til 38–39 °C, sløvhet, adynami, noen ganger døsighet oppstår, etterfulgt av anfall av angst eller motorisk agitasjon. Dyspeptiske lidelser uttrykkes: kvalme, oppkast (ofte gjentatt), noen ganger diaré. Imidlertid oppstår ikke alle disse symptomene på sykdommens første dag. Blant pasientene vi observerte, ble akutt debut observert hos nesten 70 %, gjentatt oppkast ble observert hos halvparten, angst med anfall av døsighet – hos 40 %, diaré – hos 15 % av pasientene. I noen tilfeller, i begynnelsen av sykdommen, var symptomer på rus fullstendig fraværende, og sykdomsutbruddet ble ansett som forekomst av gulsott. Varigheten av den preikteriske perioden i den ondartede formen er kort: opptil 3 dager – hos 50 %, opptil 5 dager – hos 75 % av pasientene.

Med gulsott forverres pasientenes tilstand raskt: symptomer på rus øker, oppkast blir hyppig og med blodblanding. Gulsott er ledsaget av et raskt progredierende hemoragisk syndrom, leverstørrelsen reduseres, og symptomer på kardiovaskulær svikt oppstår.

Nevropsykiatriske lidelser. Det viktigste og tidligste kliniske tegnet på den utviklende ondartede formen hos små barn er psykomotorisk agitasjon, som er preget av alvorlig angst, grunnløs gråt og skriking. Anfallene varer i flere timer og forekommer vanligvis om natten. Barnet løper rundt, ber om å bli løftet opp, leter etter morens bryst, prøver å suge grådig, men nekter deretter umiddelbart brystet med et skrik, sparker med beina og snur på hodet. Årsaken til denne agitasjonen er mest sannsynlig en lesjon i de subkortikale sentrene, som manifesterer seg i de tidlige stadiene av sykdommen ved desinhibering av subkortikale og basalganglier. Etter hvert som leversvikt utvikler seg og forverres, og leverkoma utvikler seg, oppstår en hemmende prosess som sprer seg til de subkortikale nodene, hjernestammen og hjernebarken.

Frekvens av kliniske symptomer i ulike perioder med ondartet viral hepatitt (%)

Klinisk symptom	Periode
	Sykdommens begynnelse	Prekom	Koma
Sløvhet	100	100	100
Redusert appetitt, ansheksi	42,2	100	100
Gjentatt eller gjentatt oppkast	44,4	66,6	97,7
Oppkast med blod	17,7	66,6	86,6
Angst	64,4	86,6	95,5
Søvninversjon	26,6	42,2	64,4
Skrik	26,6	44,4	66,6
Konvulsivt syndrom	22,22	53,3	84,6
Økt kroppstemperatur	48,8	31.3	46,6
Takykardi	45,4	81,5	85,2
Giftig pust	13 3	55,5	86,6
Hemoragiske utslett	40	62,2	66,6
Pasteteig vev	17,7	33,3	41,5
Oppblåsthet	26,6	64,4	91,5
Ascites	-	4.4	8,8
Leverlukt	-	28,8	40,0
Symptom på tom hypokondrium	-	6,8	60,4
Anuri	-	_	31.1
Melena	-	-	15,5
Lungeødem	-	-	13,5

Hos eldre barn og voksne inkluderer symptomer som indikerer CNS-skade mental ustabilitet, irritabilitet og desorientering i tid og rom. Eldre barn kan klage over anfall av melankoli, hukommelsestap og håndskriftforstyrrelser. Videre progresjon av de listede symptomene kan være ledsaget av akutt psykose og delirium med motorisk agitasjon, delirium og hallusinasjoner. I den siste fasen av sykdommen observeres en tilstand av agitasjon og kramper.

Ifølge forskningsdata ble endringer i sentralnervesystemet hos barn i de første månedene av livet preget av symptomer som angst, skriking, døsighet, skjelving i haken, tonisk-kloniske anfall, og i avanserte tilfeller ble det observert en reduksjon i senereflekser, nedsatt bevissthet og ofte forekomst av forskjellige patologiske reflekser (proboscis, Babinskis symptom, klonus i føttene).

Den "flagrende" tremoren som er karakteristisk for den ondartede formen hos voksne, som mange forfattere tillegger avgjørende betydning for diagnosen av forestående leverkoma, observeres ikke hos små barn. De har vanligvis ufrivillig kaotisk rykning i fingrene, sjeldnere i hendene. Mange av de listede symptomene som indikerer skade på sentralnervesystemet, opptrer allerede før en prekomatos tilstand inntreffer, men kommer oftest og mest fullstendig til uttrykk i komaperioden.

Oppkast er et karakteristisk symptom på ondartet hepatitt. Hvis oppkast oppstår i den preikteriske perioden ved milde former for viral hepatitt, gjentas det hos pasienter med ondartet form gjennom hele sykdommen. I tillegg observeres hyppig oppkast hos små barn. Ved sykdomsutbrudd oppstår oppkast vanligvis etter å ha spist, drukket eller tatt medisiner, deretter oppstår det spontant og tar ofte fargen på kaffegrut. Blod i oppkastet observeres kun hos pasienter med ondartet form. Dette symptomet indikerer forekomst av alvorlige forstyrrelser i blodkoagulasjonssystemet. Blodinnblandingen kan i starten være ubetydelig, mørkebrun farging observeres bare i individuelle deler av oppkastet, så dette viktige symptomet registreres noen ganger ikke. Ved kraftig mage- og tarmblødning, som vanligvis oppstår på høyden av kliniske manifestasjoner av ondartet form, farges oppkastet mer intenst og får en mørkebrun farge. Mørk tjæreaktig avføring forekommer også. Blant barna vi observerte, ble gjentatt oppkast observert hos alle, oppkast med blod hos 77 % og tjæreaktig avføring (melena) hos 15 %.

I tillegg ble det observert neseblod, mindre blødninger og til og med ekkymose på huden på nakken, overkroppen og sjeldnere på ekstremitetene.

Det kan forekomme blødninger i slimhinnen i orofarynx og livmorblødning. Hemoragisk syndrom er basert på en kraftig forstyrrelse av syntesen av blodkoagulasjonsfaktorer i leveren og toksisk skade på blodårene. Det legges stor vekt på forbrukskoagulopati (intravaskulær blodkoagulasjon), som oppstår mot bakgrunn av økt aktivitet av prokoagulasjonsfaktorer. Det antas at koagulopatiprosessen hovedsakelig utføres av tromboplastin som frigjøres fra nekrotiske hepatocytter og muligens av virusets effekt på endotelceller og blodplater.

Hemoragisk syndrom kan betraktes som et typisk tegn på den ondartede formen for hepatitt B. Ifølge forskningsdata var hemoragiske utslett på huden og synlige slimhinner tilstede hos 66,6% av pasientene, og under morfologisk undersøkelse ble blødninger i de indre organene oppdaget i alle tilfeller med et lovlig utfall: oftere - under pleura, i epikardiet, hjernemasse, lunger, lever, mage og tarm, sjeldnere - i nyrer, milt, tymus, noen ganger i binyrene, bukspyttkjertelen, hjertemuskelen og mesenteriet.

Leverlukt (Peach's foetor) kan også betraktes som et patognomonisk tegn på den ondartede formen av sykdommen. Den ligner vanligvis lukten av fersk, rå lever. Den oppdages best av pasientens pust, men urin, oppkast og skittentøy har omtrent samme lukt. Det antas at dette tegnet er forårsaket av en forstyrrelse i metioninmetabolismen, som et resultat av at metylmerkaptan akkumuleres i blodet og produserer en karakteristisk lukt. Utseendet til lukten indikerer nesten alltid alvorlig leverskade, men den forekommer ikke i alle tilfeller av ondartede former for hepatitt. Dette symptomet observeres bare hos en tredjedel av pasientene.

Feber oppstår vanligvis i den terminale perioden av ondartede former, men noen ganger oppstår den i det øyeblikket den akutte reduksjonen i leverstørrelsen oppstår, noe som lar oss tenke på sammenhengen mellom økningen i kroppstemperatur og nedbrytning av leverparenkym. Hos pasientene med den ondartede formen av sykdommen som vi observerte, ble feber observert i 46,6 % av tilfellene. Kroppstemperaturen nådde 40 °C og høyere. I den terminale perioden var feberen vedvarende og responderte ikke på febernedsettende legemidler. Det kan antas at hypertermi hos disse pasientene var en konsekvens av alvorlig skade på diencephalic-regionen med et brudd på funksjonen til det termoregulerende senteret.

Hos noen pasienter kan sykdommen oppstå ved normal kroppstemperatur. Noen ganger er feber forbundet med utviklingen av en interkurrent sykdom - akutt luftveissykdom, lungebetennelse, etc.

Av sin natur har feber i ondartet form ingen spesifikke trekk. Oftest øker kroppstemperaturen gradvis eller trinnvis. Det finnes tilfeller der den raskt stiger til høye verdier.

Smertesyndrom kan tilskrives tidlige tegn på utvikling av ondartet form av sykdommen. Voksne klager vanligvis over kjedelig, verkende smerte i høyre hypokondrium. Noen ganger oppstår skarpe smerter, som i noen tilfeller kan ligne et anfall av gallesteinsykdom eller akutt blindtarmbetennelse. Smerte hos små barn indikeres først og fremst av skarp angst og periodiske skrik, når man prøver å palpere leveren, oppstår motorisk uro og skriket intensiveres.

Årsakene til smertene er mest sannsynlig nekrose og autolytisk nedbrytning av leverparenkym. Mindre betydningsfullt er tilsynelatende skaden på gallegangene, kapselen og bukspyttkjertelen.

Akutt reduksjon i leverstørrelse er et av de mest karakteristiske tegnene på den utviklende ondartede formen. Hos avdøde pasienter oppdages en reduksjon i organmasse på 1,5-2 eller til og med 3 ganger. Det er viktig å være oppmerksom på hastigheten på reduksjonen i leverstørrelse og dens konsistens. I de tidligste stadiene av sykdommen er leveren vanligvis fortsatt forstørret, men konsistensen blir mindre tett, til og med deigaktig. Deretter begynner en rask reduksjon i leveren, og hastigheten gjenspeiler dynamikken i utviklingen av massiv nekrose av leverparenkym, dens forfall og autolyse. Ved akutt ondartet form reduseres leverstørrelsen vanligvis ganske raskt, bokstavelig talt innen 12-24 timer, med et hult tordenskrallforløp av sykdommen - gradvis, i spurter, med hver påfølgende reduksjon i organet ledsaget av en økning i russymptomer. Noen ganger, med et akutt sykdomsforløp, er reduksjonen i leverstørrelse ikke så rask - innen 2-3 dager; I noen tilfeller, med et lynraskt forløp, er det ikke mulig å oppdage denne prosessen, siden leverstørrelsen allerede ved innleggelse er liten (kanten palperes ved costalbuen og har en deigaktig konsistens). En reduksjon i leverstørrelsen observeres vanligvis også i tilfeller av leverkoma ved kronisk hepatitt. Denne omstendigheten må tas i betraktning ved diagnostisering av ondartede former.

Gulsott, når den ondartede formen av sykdommen oppstår, øker raskt og når sitt maksimale uttrykk i komatøs perioden. Imidlertid forekommer ondartede former også med relativt svak ikterus. Dette skjer vanligvis ved et fulminant sykdomsforløp, når massiv nekrose oppstår i den aller første, pre-ikteriske perioden av sykdommen, men noen ganger oppstår svak gulsott i det subakutte forløpet av ondartede former. Riktignok er gulsott hos slike pasienter uttalt helt i begynnelsen av sykdommen, deretter, før komaen starter, begynner den å avta og kan allerede være svak i komatøs perioden. I sjeldne tilfeller, med ondartede former, kan en tilbakevendende karakter av gulsott også observeres.

Når man vurderer gulsott som en indikator på alvorlighetsgrad, er det nødvendig å understreke at hos barn i det første leveåret er det gjennomsnittlige bilirubininnholdet i blodet med ondartede former betydelig lavere enn hos eldre barn med lignende former av sykdommen. I følge våre data var denne indikatoren hos små barn på høydepunktet av den ondartede formen innenfor 137–222 μmol/l, mens den hos eldre barn med de samme formene var høyere enn 250 μmol/l.

Endringer i det kardiovaskulære systemet observeres hos alle pasienter med den ondartede formen av sykdommen. De er vanligvis preget av forekomst av takykardi og en reduksjon i blodtrykket - sjeldnere systolisk, oftere diastolisk. I komatøs periode kan det være en reduksjon i kardiovaskulær aktivitet etter type kollaps. På høyden av kliniske manifestasjoner observeres noen ganger et brudd på pulsrytmen i form av ekstrasystoli i kombinasjon med takykardi. Det antas at for tidlig forekomst av den andre tonen på grunn av akselerert tømming av hjertet ("hakkespettbank") er typisk for ondartede former. Dette fenomenet oppstår som et resultat av grove brudd på den kontraktile prosessen i hjertemuskelen.

Etter hvert som den ondartede formen utvikler seg til sitt terminale stadium, er endringer i det kardiovaskulære systemet ofte ledsaget av symptomer på hjerte-lungeinsuffisiens, noe som fremgår av økende blekhet, cyanose og lungeødem.

Endringer i det kardiovaskulære systemet hos pasienter med ondartede former kan på den ene siden forklares med ekstrakardiale påvirkninger på grunn av skade på sentralnervesystemet (mellomhjernen og medulla oblongata), samt det autonome nervesystemet; og på den andre siden av utviklingen av det såkalte hepatokardiale syndromet ved leversvikt på grunn av metabolske forstyrrelser i myokardiet (energidynamisk hjertesvikt forårsaket av ATP-metabolismeforstyrrelser).

Uansett mekanismen for skade på det kardiovaskulære systemet, er det imidlertid i praksis viktig å vite at forekomsten av takykardi ved viral hepatitt er et prognostisk ugunstig tegn.

Elektrokardiografiske endringer i den ondartede formen uttrykkes i utflating og reduksjon av T-bølgen, forlengelse av QT-intervallet og ofte i en reduksjon av ST-intervallet.

Patologiske forandringer i hjertet er preget av utvidelse av hulrommene og grove dystrofiske prosesser i myokardiet.

Endringer i luftveiene hos pasienter med den ondartede formen inkluderer dyspné (giftig støyende pust); etter hvert som den komatøse tilstanden forverres, blir pusten intermitterende, som Kussmaul eller Cheyne-Stokes. I terminalstadiet kan pusten bli mye tregere. Lungeødem oppstår og utvikler seg raskt. Hos slike pasienter høres et stort antall fuktige rasler i forskjellige størrelser, skummende væske frigjøres fra munn og nese, noen ganger blandet med blod (hemoragisk lungeødem).

For diagnostikk er det spesielt viktig at endringer i luftveiene hos pasienter med en ondartet form i form av toksisk dyspné ofte opptrer i de tidligste stadiene av levernekrose.

Forandringer i nyrene observeres hos alle pasienter med den ondartede formen. Den daglige mengden urin som skilles ut er betydelig redusert allerede i de tidlige stadiene av sykdommen, noe som har diagnostisk betydning. Noen ganger, etter hvert som prosessen utvikler seg, kan anuri oppstå. I disse tilfellene har sykdommen vanligvis en dårlig prognose. Og omvendt kan en økning i diurese, spesielt polyuri, betraktes som et gunstig prognostisk tegn, en slags krise, hvoretter en gradvis bedring begynner.

Sammen med en reduksjon i diurese, kan man i den ondartede formen observere en moderat økning i restnitrogeninnholdet med en samtidig reduksjon i innholdet av inulin og kreatinin, progresjon av hyponatremi og hypokalemi, en reduksjon i nyreplasmastrømmen og spesielt glomerulær filtrasjon. Disse endringene kan tolkes som hepatorenalt syndrom. Stor betydning i forstyrrelsen av nyrenes funksjonelle tilstand tillegges hormonregulering, spesielt renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ifølge forskningsdata er syntesen, nedbrytningen og inaktiveringen av noen hormoner kraftig forstyrret hos pasienter med den ondartede formen.

Fra binyrebarkens side observeres en uttalt promineralokortikoidorientering med tegn på hyperaldosteronisme. Akkumulering av aldosteron i blodet fører til retensjon av natrium og kalium, noe som resulterer i økt reabsorpsjon av vann i nyrene, noe som forårsaker retensjon i kroppen. Klinisk manifesteres dette ved vevspastøsitet og til og med ascites. Imidlertid observerte vi ødematøst-ascitessyndrom utelukkende i det subakutte forløpet av den maligne formen. I tilfeller med akutt sykdomsforløp var nyredysfunksjon også kraftig uttrykt, men ødematøst-ascitessyndrom forekom ikke.

Det må antas at nyredysfunksjon hos pasienter med ondartede former skyldes mange faktorer. Blant dem spiller morfologiske endringer i nyreparenkymet en viktig rolle, som tilsynelatende er forårsaket av både immunopatologiske reaksjoner initiert av selve viruset og den toksiske effekten av mange produkter fra nedsatt metabolisme. Funksjonelle (hovedsakelig ekstrarenale) lidelser forbundet med akkumulering av aldosteron og hypofysisk antidiuretisk hormon i blodet er også viktige. Metabolsk acidose og forstyrrelser i vann-elektrolyttbalansen, samt raskt progredierende hypoproteinemi, spiller en viktig rolle.

Hos pasienter med ondartet form er derfor de mest konstante kliniske symptomene psykomotorisk agitasjon, gjentatt oppkast med blod, takykardi, giftig ånde, oppblåst mage, alvorlig hemoragisk syndrom, økt kroppstemperatur og redusert diurese. Det er viktig å understreke at symptomer som kaffemalt oppkast, søvninversjon, krampesyndrom, hypertermi, takykardi, giftig ånde, leverlukt og redusert leverstørrelse bare observeres ved ondartede former av sykdommen. Etter disse symptomene eller samtidig med dem, oppstår en bevissthetstrøbbel med et karakteristisk klinisk bilde av leverkoma.

Diagnose av ondartet hepatitt

For tidlig diagnose av den ondartede formen er utviklingshastigheten av gulsott og nivået av bilirubin i blodserumet viktig. Ved den ondartede formen øker bilirubininnholdet i blodet svært raskt og når sine maksimale verdier allerede på 3.-5. dag etter gulsottdebut. Av spesiell betydning er den raske økningen i nivået av ukonjugert bilirubin i blodserumet. Som et resultat nærmer forholdet mellom mengden fritt bilirubin og innholdet av den konjugerte fraksjonen seg én, noen ganger er det større enn én, mens hos pasienter med en alvorlig form uten utvikling av massiv levernekrose er denne indikatoren alltid mindre enn én. Verdien har imidlertid bare prognostisk betydning i tilfeller med høyt totalt bilirubininnhold i blodserumet; i dette tilfellet er det nødvendig å ta hensyn til alvorlighetsgraden av det kliniske bildet.

Den ondartede formen er også preget av bilirubin-enzym-dissosiasjon - med et høyt innhold av bilirubin i blodserumet observeres en reduksjon i aktiviteten til cytoplasmatiske, mitokondrielle, lysosomale og andre enzymer. Denne prosessen er assosiert med oppløsningen av leverparenkym, og derfor er det mulig å bestemme aktiviteten til enzymer med forskjellig subcellulær lokalisering ikke bare å fastslå stedet for primær skade på hepatocyttstrukturen, men også stadiet hvor cellefunksjonsforstyrrelser blir irreversible.

I følge forskningsdata er aktiviteten til alle cytoplasmatiske, mitokondrielle og lysosomale enzymer høyest ved utbruddet av den ondartede formen av sykdommen. Senere, når symptomene på rus øker og leveren krymper, avtar aktiviteten deres raskt. Samtidig varierer dynamikken i nedgangen i aktivitet betydelig i gruppene av enzymer, noe som gjenspeiler tilstanden til ulike subcellulære strukturer. Kjernen i denne forskjellen er at aktiviteten til lysosomale enzymer faller spesielt raskt når leveren krymper, og den bestemmes ikke i det hele tatt under dyp leverkoma, mens aktiviteten til mitokondrielle og cytoplasmatiske enzymer avtar saktere, og selv rett før døden bestemmes økt aktivitet av disse enzymene i blodserumet. Våre data lar oss tro at døden av hepatocytter i ondartede former skjer på grunn av uttømming av lysosomenzymsystemene. Senere, når de mitokondrielle enzymsystemene er fullstendig uorganiserte, bevares den funksjonelle kapasiteten til den cytoplasmatiske matrisen lengst.

Lipidogramindikatorer er også svært informative. Hos pasienter med den ondartede formen reduseres innholdet av beta-lipoproteiner, triglyserider, fritt og eterbundet kolesterol kraftig. Kolesterolesterifiseringskoeffisienten synker. Beta-lipoproteiner er spesielt indikative, hvis innhold begynner å synke allerede i de tidligste stadiene av massiv levernekrose, når kliniske manifestasjoner og normale biokjemiske indikatorer ennå ikke indikerer den spesifikke alvorlighetsgraden av leverskade.

Endringer i perifert blod kan være av tilleggsmessig betydning for diagnosen av ondartet hepatitt. Ved ondartede former observeres ofte moderat mikrocytisk anemi allerede i tidlige stadier, og det observeres en klar tendens til en reduksjon i mengden hemoglobin og blodplater. Leukocytose observeres oftere i hvite blodceller, mer uttalt i prekomatoseperioden; nøytrofili med en forskyvning til båndceller (noen ganger til unge former og myelocytter), lymfopeni og eosinopeni er karakteristiske; ESR er vanligvis redusert.

For tidlig diagnostikk av ondartede former er det også viktig å påvise antistoffer mot overflateantigenet – anti-HB – i fri sirkulasjon. Ifølge forskningsdata ble anti-HB ofte påvist allerede i de tidlige stadiene av ondartede former, mens de i det godartede sykdomsforløpet ble påvist tidligst 2–3 måneder etter hepatittdebut.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandling av ondartede former for viral hepatitt og leverkoma

Pasienter med fulminant hepatitt og leverkoma bør behandles på intensivavdelingen på en infeksjonsklinikk eller på et spesialisert hepatologisk senter.

Proteininnholdet i pasientenes kosthold er betydelig begrenset til 0,5 g/kg per dag, med en påfølgende økning til 1,5 g/kg etter hvert som tilstanden bedrer seg. Med utviklingen av leverkoma, er proteiner og fett fullstendig ekskludert fra kostholdet. Etter at pasienten kommer ut av komatøs tilstand, økes proteininnholdet i det daglige kostholdet gradvis til 20 g, og deretter til 40-50 g, hovedsakelig på grunn av meieriprodukter. Energiverdien i det daglige kostholdet er 900-1200 kcal. Frukt- og grønnsaksjuicer, nypeavkok, kjeks, gelé, honning, slimete supper, silt cottage cheese, usaltet smør anbefales. Pasienten bør mates hver 2. time; maten gis i silt form.

For å dekke kroppens energibehov under koma, administreres en parenteral 10 % glukoseløsning. Hvis svelgingen opprettholdes, foreskrives pasienten en 20–40 % glukoseløsning, frukt- og grønnsaksjuice til drikking.

For enteral ernæring brukes sammensetninger som inneholder arginin, purinnukleotider og omega-3-fettsyrer. Enteral ernæring bidrar til å opprettholde den beskyttende barrieren i tarmslimhinnen, noe som forhindrer translokasjon av patogene mikrober inn i karsystemet.

Dekontaminering av tarmene utføres. For dette formålet gis pasienter høyrensende klyster, gjentatt mageskylling, og enterale antibakterielle legemidler foreskrives: semisyntetiske penicilliner, aminoglykosider, metronidazol, etc. Dekontaminering av tarmene hos pasienter med fulminant hepatitt reduserer hyppigheten av infeksjonskomplikasjoner til 20 %.

Det finnes ingen etiotropisk behandling for fulminant viral hepatitt. Bruk av rekombinante interferon-alfa-preparater i immunopatogenesen av akutt submassiv og massiv levernekrose er ineffektiv.

Avgiftning er førsteprioritet i behandlingen av pasienter med hepatisk encefalopati og koma. I dette tilfellet kombineres parenteral administrering av lavkonsentrerte glukoseløsninger og polyioniske krystalloidløsninger. Kombinasjoner av hemose, glukoseløsning og polyioniske krystalloidløsninger er effektive. Med tanke på mikrosirkulasjonsforstyrrelsene som utvikler seg under akutt massiv levernekrose, som skaper betingelser for utvikling av erytrocytt-"slam", påfølgende disseminert trombose og økt autolyse, legges administrering av en løsning av lavmolekylær dxstran-reopodiglucin til behandlingen av pasienter med hepatisk koma. I følge A.A. Mikhailenko og V.I. Pokrovsky (1997) bidro inkluderingen av reopodiglucin i behandlingsprogrammet for pasienter med hepatisk koma til bedring fra koma hos 4 av 5 behandlede pasienter, sammenlignet med 3 av 14 som ikke fikk dette legemidlet.

Bekjempelsen av hjerneødem utføres ved hjelp av intravenøs administrering av en 20% løsning av mannitol - administreringen til pasienter med leverkoma økte andelen overlevende pasienter fra 5,9 til 47,1%.

Tatt i betraktning vann-elektrolyttforstyrrelser ved fulminant mangel, er det nødvendig å overvåke kaliumnivåene og korrigere hypokalemi.

Det er viktig å huske at infusjonsbehandling hos pasienter med ondartet hepatitt bør utføres med streng kontroll av diurese, siden overdreven væsketilførsel blir en av årsakene til hjerneødem som oppstår ved komatogen leversvikt.

På grunn av nedgangen i leverens avgiftningsfunksjon, må dette kompenseres med medisiner. En av dem er det innenlandske legemidlet Reamberin. Dette er et fjerdegenerasjons infusjonspreparat - en balansert isotonisk avgiftningsinfusjonsløsning basert på ravsyre. Den har antihypoksiske og antioksidante effekter. Reamberin aktiverer det antioksidante enzymsystemet og hemmer lipidperoksidasjonsprosesser i iskemiske organer, og har en membranstabiliserende effekt på cellene i hjernen, leveren og nyrene; i tillegg har den en moderat vanndrivende effekt.

Et av de kontroversielle aspektene ved intensivbehandling i komatøse tilstander er bruken av glukokortikoider. Siden publiseringen av arbeidet til H. Ducci og K. Catz i 1952 har forskrivning av glukokortikoider for komatogen leversvikt blitt obligatorisk. Mange forskere bemerker den høye risikoen for å utvikle bivirkninger av glukokortikoider - stimulering av proteinkatabolisme med økende azotemi, utvikling av septiske komplikasjoner og magesår.

K. Mayer (2000) mener at glukokortikoider er kontraindisert ved fulminant hepatitt.

Kliniske observasjoner viser at administrering av glukokortikoider til pasienter med ondartet viral hepatitt i pediatrisk praksis, spesielt før koma, gir et positivt resultat og fremmer pasientenes overlevelse. Det anbefales å gjennomføre en kort (7-10 dager) hormonbehandling, med maksimal dose glukokortikoider foreskrevet på 1.-2. dag, etterfulgt av en betydelig reduksjon i legemiddeldosen over 4-7 dager.

Med tanke på den patogenetiske rollen til proteolytiske enzymer i utviklingen av autolyse ved fulminant hepatitt, inkluderes proteolysehemmere i behandlingen av ondartede former for viral hepatitt: aprotinin (trasylol, gordox, contrakal) i et doseringsregime som er passende for alder.

En av metodene for behandling av leverkoma er bedøvende beskyttelse av sentralnervesystemet, basert på bruk av natriumoksybutyrat. Dette legemidlet lindrer ikke bare psykomotorisk agitasjon, men bremser også utviklingshastigheten av komatøs tilstand. Grunnlaget for bedøvende beskyttelse av sentralnervesystemet er sannsynligvis bruddet på den onde sirkelen av patologiske impulser fra sentrum til periferien av bedøvelsen, som utvikler seg til komatogen leversvikt.

I komatøse tilstander korrigeres hemostasen ved hjelp av heparin, fibrinogen, aminokapronsyre og transfusjon av ferskfrosset plasma. Plasmaets terapeutiske virkningsmekanisme er assosiert med den avgiftende effekten, korrigering av plasmaproteinmangel, som bidrar til å sikre transport, onkotisk funksjon av blodet og normalisering av metabolske prosesser. Konsentrerte løsninger av albumin og protein (et kompleks av alle proteinfraksjoner av plasma) kan også brukes. I sin hemodynamiske effekt er de bedre enn naturlig plasma, noe som gjør bruken av dem å foretrekke i korrigering av hemodynamiske forstyrrelser, hjerne- og lungeødem.

Ekstrakorporale avgiftningsmetoder som dialyse og sorbent hemoperfusjon (hemosorpsjon) har blitt brukt til å behandle pasienter med fulminant leversvikt. Disse metodene reduserer manifestasjonene av encefalopati betydelig ved kroniske leversykdommer, men de er ineffektive hos pasienter med fulminant hepatitt.

Bruk av høyvolum plasmaferese med erstatning av 1 l/t plasma i 3 dager forbedrer hemodynamiske parametere og cerebral blodstrøm, reduserer manifestasjoner av encefalopati, serumbilirubinnivåer og normaliserer protrombintid hos pasienter med fulminant leversvikt. Imidlertid observeres ingen reduksjon i dødelighet.

Kunstig lever for ondartet hepatitt

Humane hepatoblastomceller og grisehepatocytter brukes som kunstige lever. Plasma eller blod fra en pasient med fulminant leversvikt føres gjennom et nettverk av tynne, permeable kapillærrør plassert i et kammer som inneholder en hepatocyttkultur. Formålet med å bruke en kunstig lever er å skape forhold for å gjenopprette pasientens leverfunksjon eller erstatte den som forberedelse til en donororgantransplantasjon.

Bruken av kunstig lever har nylig begynt, og mange tekniske aspekter og parametere må utarbeides. Det er rapportert at når man bruker et system med grisehepatocytter hos pasienter med fulminant leversvikt, observeres en reduksjon i intrakranielt trykk og stadium av encefalopati.

Det gjenstår å se om det er mulig å gjenopprette pasientens leverfunksjon ved hjelp av en kunstig lever, eller om det kun vil være en palliativ metode for å vinne tid til forberedelse og gjennomføring av en levertransplantasjon.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Levertransplantasjon for fulminant hepatitt

Levertransplantasjon utføres hos pasienter med fulminant hepatitt med utviklende koma som ikke har respondert på terapeutisk behandling. Formålet med transplantasjonen er midlertidig erstatning av pasientens leverfunksjoner i perioden med restitusjon og regenerering av organet.

Den første levertransplantasjonen ble utført av T. Starzl i 1963. For tiden utføres levertransplantasjoner regelmessig ved mange spesialiserte medisinske sentre i utlandet og i vårt land.

I nesten alle tilfeller snakker vi om ortotopisk transplantasjon, det vil si å transplantere en donorlever til stedet for mottakerens fjernede lever.

Heterotopisk levertransplantasjon, der donorleveren plasseres i venstre iliac fossa som et ekstra organ, brukes for tiden bare ved noen sentre for behandling av fulminant leversvikt.

Indikasjoner for levertransplantasjon, kontraindikasjoner, kriterier for hvor raskt operasjonen skal gjennomføres og kriterier for valg av donorer for leverdonasjon er utviklet. Etter at levertransplantasjonen er fullført, legges pasienten inn på avdelingen for kirurgisk transplantasjon, hvor gjennomsnittlig liggetid i den ukompliserte postoperative perioden er 3 uker. Etter utskrivelse fra kirurgisk avdeling overføres pasienten til poliklinisk observasjon av en hepatolog.

Grunnlaget for terapi i perioden etter transplantasjon er tilstrekkelig immunsuppresjon, som forhindrer avstøting av den transplanterte leveren.

Ifølge SV Gauthier et al. (2007) har det blitt utført mer enn 200 slike operasjoner siden den første levertransplantasjonen i Russland (14. februar 1990), inkludert 123 barn i alderen 6 måneder til 17 år. Flere levertransplantasjoner ble utført akutt hos pasienter med fulminant viral hepatitt. Forfatterne bemerker en høy overlevelsesrate for pasienter etter levertransplantasjon, som når 96,8 %.

Det bør understrekes at levertransplantasjon er et teknisk komplekst og omfattende kirurgisk inngrep, som er den eneste reelle muligheten for å redde livet til en pasient med fulminant leversvikt i fravær av pasientens kropp som reagerer på terapeutiske tiltak.

Bruken av leverbeskyttende legemidler som inneholder fosfolipider i den komplekse behandlingen av pasienter med ondartet viral hepatitt virker lovende. Det er nødvendig at disse legemidlene har høy biotilgjengelighet, dvs. at de fremstilles ved hjelp av nanoteknologi. Et eksempel på et slikt legemiddel er nanofosfolip, laget i laboratoriet for nanomedisiner ved VN Orekhovich Research Institute of Biomedical Chemistry. I nanofosfolip finnes fosfolipidmolekylene i de minste granulene som måler 20 nm, mens alle eksisterende analoger av legemidlet (for eksempel Essentiale) består av makrostørrelsespartikler som er flere størrelsesordener større. Det er mulig å betrakte bruken av nanofosfolip som et "membranlim" for å styrke cellemembraner og forhindre endotoksisemi på cellenivå ved fulminant hepatitt, patogenetisk begrunnet.