Forstyrrelse av hormonenes virkningsmekanisme

Endringer i vevsreaksjoner på et bestemt hormon kan være assosiert med produksjonen av et unormalt hormonmolekyl, en mangel på reseptorer eller enzymer som reagerer på hormonell stimulering. Det er identifisert kliniske former for endokrine sykdommer der endringer i hormon-reseptor-interaksjoner er årsaken til patologi (lipoatrofisk diabetes, noen former for insulinresistens, testikkelfeminisering, nevrogen diabetes insipidus).

Vanlige trekk ved virkningen av ethvert hormon er en kaskadeforsterkning av effekten i målcellen; regulering av hastigheten på eksisterende reaksjoner, snarere enn å starte nye; forholdsvis langsiktig (fra et minutt til en dag) bevaring av effekten av nerveregulering (rask - fra et millisekund til et sekund).

For alle hormoner er den innledende virkningsfasen binding til en spesifikk cellulær reseptor, som starter en kaskade av reaksjoner som fører til endringer i mengden eller aktiviteten til en rekke enzymer, som danner cellens fysiologiske respons. Alle hormonreseptorer er proteiner som binder hormoner ikke-kovalent. Siden ethvert forsøk på å presentere dette problemet i detalj krever en grundig dekning av de grunnleggende problemstillingene innen biokjemi og molekylærbiologi, vil det kun bli gitt en kort oppsummering av de relevante problemstillingene her.

Først og fremst bør det bemerkes at hormoner er i stand til å påvirke funksjonen til individuelle grupper av celler (vev og organer) ikke bare gjennom en spesiell effekt på cellulær aktivitet, men også på en mer generell måte, ved å stimulere en økning i antall celler (som ofte kalles den trofiske effekten), samt endre blodstrømmen gjennom organet (adrenokortikotropisk hormon - ACTH, for eksempel, stimulerer ikke bare den biosyntetiske og sekretoriske aktiviteten til binyrebarkceller, men øker også blodstrømmen i de steroidproduserende kjertlene).

På nivået av en individuell celle kontrollerer hormoner vanligvis ett eller flere hastighetsbegrensende trinn i cellulære metabolske reaksjoner. Nesten alltid innebærer slik kontroll økt syntese eller aktivering av spesifikke proteinenzymer. Den spesifikke mekanismen for denne påvirkningen avhenger av hormonets kjemiske natur.

Hydrofile hormoner (peptid eller amin) antas ikke å penetrere cellen. Kontakten deres er begrenset til reseptorer som ligger på den ytre overflaten av cellemembranen. Selv om overbevisende bevis for "internalisering" av peptidhormoner (spesielt insulin) har blitt oppnådd de siste årene, er forbindelsen mellom denne prosessen og induksjonen av den hormonelle effekten fortsatt uklar. Binding av hormonet til reseptoren initierer en rekke intramembrane prosesser som fører til spalting av den aktive katalytiske enheten fra enzymet adenylatcyklase som ligger på den indre overflaten av cellemembranen. I nærvær av magnesiumioner omdanner det aktive enzymet adenosintrifosfat (ATP) til syklisk adenosinmonofosfat (cAMP). Sistnevnte aktiverer en eller flere cAMP-avhengige proteinkinaser som er tilstede i cellecytosolen, som fremmer fosforylering av en rekke enzymer, noe som forårsaker deres aktivering eller (noen ganger) inaktivering, og kan også endre konfigurasjonen og egenskapene til andre spesifikke proteiner (for eksempel strukturelle og membranproteiner), som et resultat av at proteinsyntesen på ribosomnivå forbedres, transmembranoverføringsprosesser endres, etc., dvs. hormonets cellulære effekter manifesteres. Nøkkelrollen i denne kaskaden av reaksjoner spilles av cAMP, hvis nivå i cellen bestemmer intensiteten av den utviklende effekten. Enzymet som ødelegger intracellulær cAMP, dvs. omdanner det til en inaktiv forbindelse (5'-AMP), er fosfodiesterase. Ovennevnte skjema er essensen av det såkalte andre messenger-konseptet, først foreslått i 1961 av EV Sutherland et al. basert på analysen av hormoners effekt på nedbrytningen av glykogen i leverceller. Den første messengeren anses å være selve hormonet, som nærmer seg cellen utenfra. Effektene av noen forbindelser kan også være assosiert med en reduksjon i nivået av cAMP i cellen (gjennom hemming av adenylatcyklaseaktivitet eller en økning i fosfodiesteraseaktivitet). Det bør understrekes at cAMP ikke er den eneste andre budbringeren som er kjent til dags dato. Denne rollen kan også spilles av andre sykliske nukleotider, slik som syklisk guanosinmonofosfat (cGMP), kalsiumioner, metabolitter av fosfatidylinositol og muligens prostaglandiner dannet som et resultat av hormonets virkning på fosfolipidene i cellemembranen. Uansett er den viktigste virkningsmekanismen til andre budbringere fosforylering av intracellulære proteiner.

En annen mekanisme postuleres for virkningen av lipofile hormoner (steroid og skjoldbruskkjertel), hvis reseptorer ikke er lokalisert på celleoverflaten, men inne i cellene. Selv om spørsmålet om metodene for penetrering av disse hormonene inn i cellen for tiden fortsatt er diskutabelt, er den klassiske ordningen basert på deres frie penetrering som lipofile forbindelser. Når de først er i cellen, når steroid- og skjoldbruskkjertelhormoner imidlertid objektet for deres virkning - cellekjernen - på forskjellige måter. Førstnevnte samhandler med cytosoliske proteiner (reseptorer), og det resulterende komplekset - steroidreseptor - translokeres til kjernen, hvor det reversibelt binder seg til DNA, fungerer som en genaktivator og endrer transkripsjonsprosesser. Som et resultat dukker det opp spesifikt mRNA, som forlater kjernen og forårsaker syntesen av spesifikke proteiner og enzymer på ribosomer (translasjon). Skjoldbruskkjertelhormoner som kommer inn i cellen oppfører seg annerledes, og binder seg direkte til kromatinet i cellekjernen, mens cytosolisk binding ikke bare ikke fremmer, men til og med hindrer den nukleære interaksjonen mellom disse hormonene. I de senere år har det dukket opp data om den grunnleggende likheten mellom mekanismene for cellulær virkning av steroid- og skjoldbruskhormoner, og at de beskrevne avvikene mellom dem kan være forbundet med feil i forskningsmetodikken.

Spesiell oppmerksomhet rettes også mot den mulige rollen til et spesifikt kalsiumbindende protein (calmodulin) i moduleringen av cellulær metabolisme etter eksponering for hormoner. Konsentrasjonen av kalsiumioner i cellen regulerer mange cellulære funksjoner, inkludert metabolismen av sykliske nukleotider i seg selv, mobiliteten til cellen og dens individuelle organeller, endo- og eksocytose, aksonal flyt og frigjøring av nevrotransmittere. Tilstedeværelsen av calmodulin i cytoplasmaet til praktisk talt alle celler antyder dets betydelige rolle i reguleringen av mange cellulære aktiviteter. Tilgjengelige data indikerer at calmodulin kan fungere som en kalsiumionreseptor, dvs. at sistnevnte først oppnår fysiologisk aktivitet etter binding til calmodulin (eller lignende proteiner).

Resistens mot et hormon avhenger av tilstanden til det komplekse hormon-reseptorkomplekset eller av veiene for dets post-reseptor-virkning. Cellulær resistens mot hormoner kan være forårsaket av endringer i cellemembranreseptorer eller forstyrrelse av forbindelsen med intracellulære proteiner. Disse lidelsene er forårsaket av dannelsen av unormale reseptorer og enzymer (vanligvis medfødt patologi). Ervervet resistens er assosiert med utviklingen av antistoffer mot reseptorer. Selektiv resistens i individuelle organer mot skjoldbruskkjertelhormoner er mulig. Ved selektiv resistens i hypofysen utvikles for eksempel hypertyreose og struma, som kommer tilbake etter kirurgisk behandling. Resistens mot kortison ble først beskrevet av ASM Vingerhoeds et al. i 1976. Til tross for det økte innholdet av kortisol i blodet, hadde ikke pasientene symptomer på Itsenko-Cushings sykdom, hypertensjon og hypokalemi ble observert.

Sjeldne arvelige sykdommer inkluderer tilfeller av pseudohypoparatyreoidisme, klinisk manifestert av tegn på biskjoldkjertelinsuffisiens (tetani, hypokalsemi, hyperfosfatemi) med forhøyede eller normale nivåer av biskjoldkjertelhormon i blodet.

Insulinresistens er et av de viktige leddene i patogenesen til diabetes mellitus type II. Denne prosessen er basert på forstyrrelse av insulinbinding til reseptoren og signaloverføring gjennom membranen inn i cellen. Insulinreseptorkinase spiller en betydelig rolle i dette.

Insulinresistens er basert på redusert glukoseopptak i vev og dermed hyperglykemi, som fører til hyperinsulinemi. Økte insulinnivåer øker glukoseopptaket i perifert vev, reduserer glukoseproduksjonen i leveren, noe som kan føre til normale blodsukkernivåer. Når pankreatiske beta-cellefunksjoner avtar, svekkes glukosetoleransen, og diabetes mellitus utvikles.

Som det har vist seg de siste årene, er insulinresistens i kombinasjon med hyperlipidemi og arteriell hypertensjon en viktig faktor i patogenesen ikke bare av diabetes mellitus, men også mange andre sykdommer, som aterosklerose, hypertensjon og fedme. Dette ble først påpekt av Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607], og han kalte dette symptomet for komplekset metabolsk syndrom «X».

Komplekse endokrine-metabolske forstyrrelser i vev kan avhenge av lokale prosesser.

Cellulære hormoner og nevrotransmittere fungerte i utgangspunktet som vevsfaktorer, stoffer som stimulerte cellevekst, deres bevegelse i rommet, og styrket eller bremset visse biokjemiske og fysiologiske prosesser i kroppen. Først etter dannelsen av endokrine kjertler oppsto fin hormonregulering. Mange pattedyrhormoner er også vevsfaktorer. Dermed virker insulin og glukagon lokalt som vevsfaktorer på celler inne i øyene. Følgelig spiller det hormonelle reguleringssystemet under visse forhold en ledende rolle i livsprosesser for å opprettholde homeostase i kroppen på et normalt nivå.

I 1968 la den fremtredende engelske patologen og histokjemikeren E. Pearce frem en teori om eksistensen i kroppen av et spesialisert, høyt organisert nevroendokrint cellulært system, hvis viktigste spesifikke egenskap er cellenes evne til å produsere biogene aminer og polypeptidhormoner (APUD-systemet). Cellene som inngår i APUD-systemet kalles apudocytter. Av funksjonens natur kan systemets biologisk aktive stoffer deles inn i to grupper: forbindelser som utfører strengt definerte spesifikke funksjoner (insulin, glukagon, ACTH, STH, melatonin, etc.), og forbindelser med en rekke funksjoner (serotonin, katekolaminer, etc.).

Disse stoffene produseres i nesten alle organer. Apudocytter fungerer som homeostaseregulatorer på vevsnivå og kontrollerer metabolske prosesser. Følgelig, i tilfelle patologi (apudomer som opptrer i visse organer), utvikles symptomer på en endokrin sykdom, som tilsvarer profilen av utskilte hormoner. Diagnostisering av apudomer byr på betydelige vanskeligheter og er vanligvis basert på å bestemme innholdet av hormoner i blodet.

Måling av hormonkonsentrasjoner i blod og urin er det viktigste middelet for å vurdere endokrine funksjoner. Urinprøver er mer praktiske i noen tilfeller, men nivået av hormoner i blodet gjenspeiler mer nøyaktig hastigheten på utskillelsen deres. Det finnes biologiske, kjemiske og metningsmetoder for å bestemme hormoner. Biologiske metoder er vanligvis arbeidskrevende og har lav spesifisitet. De samme ulempene er iboende i mange kjemiske metoder. De mest brukte er metningsmetoder basert på fortrengning av det merkede hormonet fra en spesifikk binding med bærerproteiner, reseptorer eller antistoffer av det naturlige hormonet som finnes i den analyserte prøven. Slike bestemmelser gjenspeiler imidlertid bare de fysisk-kjemiske eller antigene egenskapene til hormoner, og ikke deres biologiske aktivitet, som ikke alltid samsvarer. I noen tilfeller utføres hormonbestemmelser under spesifikke belastninger, noe som lar oss vurdere reservekapasiteten til en bestemt kjertel eller integriteten til tilbakekoblingsmekanismer. En forutsetning for å studere et hormon er kunnskap om de fysiologiske rytmene i dets utskillelse. Et viktig prinsipp for vurdering av hormoninnhold er samtidig bestemmelse av den regulerte parameteren (for eksempel insulin og glykemi). I andre tilfeller sammenlignes hormonnivået med innholdet av dets fysiologiske regulator (for eksempel ved bestemmelse av tyroksin og tyreoidstimulerende hormon - TSH). Dette letter differensialdiagnostikk av nært beslektede patologiske tilstander (primær og sekundær hypotyreose).

Moderne diagnostiske metoder tillater ikke bare å identifisere en endokrin sykdom, men også å bestemme den primære lenken i dens patogenese, og følgelig opprinnelsen til dannelsen av endokrin patologi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]