Fenylpyruvinoligofreni eller fenylketonuri

I følge statistikk får én av 10–15 tusen nyfødte diagnosen en genetisk bestemt nevrokognitiv patologi – fenylpyruvisk oligofreni, som utvikler seg på grunn av en medfødt forstyrrelse i metabolismen av den essensielle aminosyren fenylalanin.

Sykdommen ble først identifisert i Norge på 1930-tallet av legen Ivar Følling, som kalte den hyperfenylalaninemi. Nå kalles patologien ofte fenylketonuri, og ICD 10-koden er E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Årsaker til fenylpyruvisk oligofreni

Genetiske årsaker til fenylpyruvisk oligofreni er recessiv arv hos et barn fra foreldre som er bærere av to muterte alleler av enzymet fenylalaninhydroksylase (fenylalanin-4-monooksygenase). Som et resultat mangler barnet helt eller delvis dette enzymet, som er nødvendig for nedbrytningen av fenylalanin (proteinogen α-amino-β-fenylpropionsyre) til tyrosin [2-amino-3-(4-hydroksyfenyl)propansyre].

Genetikere har fastslått at patogenesen til denne sykdommen er assosiert med mer enn 500 forskjellige homozygote eller heterozygote strukturelle mutasjoner i kromosom 12 - i genene til leverenzymet fenylalaninhydroksylase 12q23.2 eller 12q22-q24.1. Genmutasjonen fører til at nivået av dette enzymet, som er nødvendig for oksidasjon av fenylalanin som finnes i proteinmat, reduseres med 4 eller flere ganger.

Som et resultat av dette oppstår det på den ene siden en opphopning av overflødig fenylalanin i blodet, noe som er giftig for hjernens utvikling. I dette tilfellet brytes fenylalanin, som ikke kan omdannes til tyrosin, ned ved deaminering for å produsere fenylpyruvinsyre (2-okso-3-fenylpropionsyre eller fenylpyruvat). Denne syren omdannes igjen til fenyleddiksyre (fenylacetat) og fenylmelkesyre (fenyllaktat), som har en negativ effekt på cellene i hjernen og sentralnervesystemet.

På den annen side fører de primære årsakene til fenylpyruvisk oligofreni (medfødt mangel på fenylalaninhydroksylase og dens konsekvens - overskudd av fenylalanin) til en reduksjon i nivåene av andre aminosyrer i hjernen (tryptofan, treonin, metionin, valin, isoleucin, leucin), noe som fullstendig forstyrrer prosessen med biosyntese av nevrotransmittere som overfører nerveimpulser - dopamin og noradrenalin - og forårsaker progressiv svekkelse av mental og fysisk utvikling hos barn.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Symptomer på fenylpyruvisk oligofreni

Overskudd av fenylalanin i kroppen manifesterer seg hos spedbarn, og de første tegnene er: sløvhet og døsighet; problemer med suging; kramper; oppkast; eksematøse lesjoner i epidermis; muggen (museaktig) lukt av kropp, urin og pust (på grunn av økt innhold av fenylacetat, som oksideres til fenylketoner).

Følgende typiske symptomer på fenylpyruvisk oligofreni observeres: veksthemming; muskelhyperkinese, tremor eller redusert muskeltonus; psykotiske anfall ledsaget av umotivert irritabilitet og sinne; reduserte intellektuelle evner eller mental retardasjon.

Barn med fenylketonuri har også hypopigmentering – betydelig lysere og tynnere hud-, hår- og øyenfarge sammenlignet med foreldrene. Den umiddelbare årsaken til dette symptomet er mangel på tyrosin, som, når det oksideres i melanocyttene i epidermis, danner pigmentet melanin.

Som bemerket av spesialister innen barnepsykiatri, avhenger det kliniske bildet av fenylpyruvisk oligofreni av graden av skade på hjerneceller, og en baby med patologien kan virke normal i løpet av de første månedene av livet. Hvis sykdommen ikke ble oppdaget umiddelbart etter fødselen, og barnet ikke fikk behandling på lenge, følger konsekvensene: irreversibel hjerneskade og dens komplikasjoner i form av alvorlig eller dyp psykisk utviklingshemming (imbesilitet eller idioti).

Og da kan følgende symptomer på fenylpyruvisk oligofreni oppstå: kort statur, kraniofasiale abnormaliteter (mikrocefali, utstående overkjeve, vidt plasserte tenner, nedsatt utvikling av tannemalje), økt muskeltonus og senereflekser, hyperaktivitet, dårlig koordinasjon av bevegelser og klossete gange, økt irritabilitet og andre atferdsmessige og nevrologiske problemer opp til psykiske lidelser.

Diagnose av fenylpyruvisk oligofreni

Tidlig diagnose av fenylpyruvisk oligofreni og rask behandling er ekstremt viktig, da dette reduserer risikoen for å utvikle psykisk utviklingshemming fra 80–90 % til 6–8 % (ifølge CLIMB – National Information Centre for Metabolic Diseases, Storbritannia).

Derfor bør neonatal screening for fenylketonuri utføres hos spedbarn på den tredje til fjerde dagen etter fødselen (i spesielle tilfeller mellom den femte og åttende dagen) ved hjelp av en mikrobiologisk blodprøve for fenylalanininnhold – den såkalte Guthrie-testen.

Biokjemiske urintester for fenylpyruvat avslører også fenylketonuri hos nyfødte, men denne testen bør kun gjøres 10–12 dager etter fødselen. Derfor er den internasjonale diagnostiske standarden bestemmelse av konsentrasjonen av fenylalanin i blodplasmaet.

Moderne instrumentell diagnostikk basert på ny teknologi som tandemmassespektrometri lar oss oppdage mange medfødte metabolske forstyrrelser som fører til intellektuelle funksjonshemminger. Dette sikrer differensialdiagnostikk av genetiske metabolske patologier, inkludert: galaktosemi, ketonuri (forstyrrelser i leucin-, isoleucin- og valinmetabolismen), homocystinuri, glutarsyreuri, isovalerinsyreemi, sigdcelleanemi, tyrosinemi, medfødt hypotyreose, etc.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandling av fenylpyruvisk oligofreni

Kostholdsterapi er praktisk talt den eneste effektive behandlingen for fenylpyruvisk oligofreni, som lar hjernen utvikle seg normalt. Men når man starter behandling for barn over tre eller fire år, vil ikke kostholdsterapi eliminere symptomene på patologien som allerede har oppstått.

Spedbarn med fenylalaninhydroksylase-mangel kan ikke drikke morsmelk, og det finnes spesielle morsmelkerstatninger uten fenylalanin for dem – Lofenalac, Afenilak, Aminogran, Milupa pku1 (pku2 og pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

Kostholdet utelukker inntak av kjøtt, fisk, fjærfe, melk, egg, ost, cottage cheese, iskrem, belgfrukter, nøtter og mange andre produkter som inneholder protein. Kaseinhydrolysat brukes som en erstatning for forbudte produkter for å opprettholde proteinbalansen i kroppen - en blanding av aminosyrer uten fenylalanin utvunnet fra melkeprotein (legemidler Berlofan eller Ipofenat).

Hvis leger tidligere trodde at det å ta blandinger uten fenylalanin og følge et spesielt kosthold burde fortsette i opptil 10 år (det vil si til slutten av myeliniseringsprosessene i hjernen), er det nå kjent at seponering av behandlingen kan føre til et mer intenst forløp av fenylpyruvisk oligofreni og irreversible konsekvenser. Mens pasienter som følger kostholdsrestriksjoner ikke viser noen symptomer.

I dag er medisiner for behandling av fenylpyruvisk oligofreni (fenylketonuri) representert av legemidlet Kuvan basert på sapropterindihydroklorid - en syntetisk erstatning for kofaktoren til enzymet fenylalaninhydroksylase tetrahydrobiopterin (BH4). Kuvan-tabletter, oppløst i vann, tas én gang daglig - om morgenen, under måltider. Dosen beregnes individuelt - i henhold til pasientens kroppsvekt (10 mg per kilogram). Bivirkninger av legemidlet inkluderer vannaktig neseutflod, tett nese, hodepine, smerter i strupehodet, oppkast, diaré og av og til - magesmerter. Bruk av dette legemidlet avbryter ikke antifenylalanin-dietten. Instruksjonene for legemidlet bemerker at bruken hos barn under fire år ikke er studert.

I dette tilfellet utføres behandling av fenylpyruvisk oligofreni med konstant overvåking av nivået av fenylalanin i blodet.

Fenylpyruvisk oligofreni eller fenylketonuri er en arvelig sykdom og kan ikke forebygges. Når man planlegger å få barn, er det imidlertid mulig å forebygge – en enzymblodprøve og en genetisk test for å avgjøre om fremtidige foreldre er bærere av det muterte genet. Fenylalanin-blodtester kan også utføres under graviditet.

Som Journal of Inherited Metabolic Disease skriver, «er prognosen for pasienter med denne patologien, hvis den ikke behandles, en maksimal forventet levealder på opptil 30 år i statusen til en funksjonshemmet person med alvorlig svekket hjernefunksjon (siden nivået av fenylalanin i blodet vil øke over tid), og med behandling – til alderdom, med høyere utdanning og en vellykket karriere.»