Epstein-Barr viral hepatitt.

Epstein-Barr viral hepatitt er et begrep som ikke innebærer leverens involvering i den patologiske prosessen generelt, som for eksempel ved infeksiøs mononukleose, men en uavhengig form for Epstein-Barr-virusinfeksjon, der leverskade oppstår isolert og ikke ledsages av det kliniske bildet av infeksiøs mononukleose.

Denne formen for Epstein-Barr-virusinfeksjon oppstår når Epstein-Barr-viruset har en tropisme ikke for galdeveisepitelet, men direkte for hepatocytter. Til tross for at opptil 90 % av befolkningen er infisert med Epstein-Barr-viruset, fortsetter Epstein-Barr-virushepatitt å bli ansett som en sjelden manifestasjon av infeksjonen.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi av Epstein-Barr viral hepatitt

Epstein-Barr-viruset er utbredt blant den menneskelige befolkningen og rammer 80–100 % av verdens befolkning. Første møte med viruset avhenger av sosiale forhold. I utviklingsland og sosialt vanskeligstilte familier blir de fleste barn smittet innen 3-årsalderen, og hele befolkningen innen voksen alder. I utviklede land og sosialt fordelaktige familier kan møtet med Epstein-Barr-viruset forekomme først i ungdomsårene.

Smittekilden er syke mennesker og virusutskillere. Hovedveien for smitte er luftbåren, ofte skjer smitte gjennom infisert spytt. Blodtransfusjon og seksuell overføring av Epstein-Barr-viruset er mulig. Tilfeller av vertikal overføring av dette viruset fra mor til foster er beskrevet, og det har blitt antydet at Epstein-Barr-viruset forårsaker medfødte misdannelser.

Ved Epstein-Barr-virushepatitt er de dominerende infeksjonsveiene tilsynelatende parenteral og perinatal, når patogenet kommer direkte inn i blodet og omgår pasientens lymfoide apparat.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Hva forårsaker Epstein-Barr viral hepatitt?

Epstein-Barr-viruset ble først dyrket i 1964–1965 av de engelske forskerne E. Epstein og I. Barr, som det ble oppkalt etter. Epstein-Barr-viruset tilhører familien Herpesviridae, inneholder DNA og har sfæriske partikler med en diameter på 180 nm. Viruset er følsomt for eter og formerer seg godt i en kultur av Burkitts lymfomceller, blod fra pasienter med infeksiøs mononukleose, leukemiceller og i en kultur av hjerneceller fra en frisk person.

Epstein-Barr-viruset inneholder følgende antigener: viralt kapsidantigen (VCA), kjerneantigen (EBMA), tidlig antigen (EA) og membranantigen (MA). Tidspunktet for opptreden og den biologiske betydningen av disse antigenene er ikke det samme. Det virale kapsidantigenet er sent. Membranantigenet er et kompleks av tidlige og sene genprodukter. Det kjerneantigenet er tidlig fordi det i den lytiske fasen av infeksjonen går forut for syntesen av viruspartikler. Påvisning av antistoffer mot kjerne- og tidlige overflateantigener i fravær av antistoffer mot sene antigener indikerer en akutt infeksjon. Påvisning av antistoffer mot kapsidantigenet og sent membranantigen i fravær av antistoffer mot tidlige antigener tjener som en markør for en langvarig infeksjon - latent infeksjon.

Det finnes ingen sykdoms- eller stedsspesifikke undertyper av Epstein-Barr-virus. Sammenligninger har vist minimale forskjeller mellom Epstein-Barr-virusstammer isolert fra bestemte geografiske områder og fra forskjellige pasienter.

Patogenesen av Epstein-Barr viral hepatitt

Den patogenetiske mekanismen som forårsaker hepatocyttødeleggelse og kolestaseutvikling ved EBV-infeksjon er ikke fullt ut forstått. Det finnes forslag om at Epstein-Barr-viruset ikke har en direkte cytopatisk effekt, men ødeleggelsen av disse cellene er forårsaket av den toksiske effekten av frie radikaler involvert i lipidperoksidasjon. Pasienter med Epstein-Barr-virusinfeksjon har autoantistoffer mot enzymet superoksiddismutase, som nøytraliserer dets antioksidanteffekt. Som et resultat akkumuleres frie radikaler i hepatocytter og forårsaker skade på dem.

Høye konsentrasjoner av autoantistoffer mot superoksiddismutase finnes hos pasienter med akutt Epstein-Barr-virushepatitt. Det er fastslått at de ovennevnte autoantistoffene in vitro reduserer antioksidantkapasiteten til superoksiddismutase med mer enn 70 %, noe som fører til cytolyse i cellekultur på grunn av aktivering av lipidperoksidasjonsprosesser. Gjenoppretting og normalisering av leverens funksjonelle tilstand hos pasienter med Epstein-Barr-virushepatitt er ledsaget av en kraftig reduksjon i nivået av antistoffer mot superoksiddismutase.

I tillegg beskrives mekanismen for antistoffavhengig cellulær cytolyse av celler som er påvirket av Epstein-Barr-viruset, og som utvikles under påvirkning av T-suppressorer og naturlige drepere. Ved ikteriske former for akutt Epstein-Barr-virushepatitt påvises EBV-DNA hovedsakelig i CD3-, CD4- og CD8-lymfocytter, mens ved infeksiøs mononukleose hos pasienter uten gulsott hovedsakelig er B-lymfocytter i perifert blod infisert, noe som indikerer mulig deltakelse av T-lymfocytter i utviklingen av alvorlige former for akutt Epstein-Barr-virushepatitt. Imidlertid finnes det også indikasjoner på at ved alvorlige ikteriske former for Epstein-Barr-virushepatitt er det T-cellene i infiltratet som er infisert med Epstein-Barr-viruset, ikke hepatocyttene.

I dannelsen av isolert skade på hepatocytter ved Epstein-Barr-virushepatitt kan direkte inntreden av patogenet i blodet under parenteral infeksjon spille en viktig rolle. Spørsmålet om mulige mekanismer for skade på hepatocytter forårsaket av Epstein-Barr-viruset krever derfor videre studier.

Patomorfologi

Histopatologiske endringer ved Epstein-Barr viral hepatitt er ikke tilstrekkelig undersøkt.

Ved akutt Epstein-Barr-virushepatitt er morfologiske endringer i levervevet typiske for akutt hepatitt av andre etiologier, og kan være ledsaget av kolangitt og endoteliitt. I dette tilfellet bekreftes sykdommens etiologi ikke bare ved påvisning av Epstein-Barr-virusets kapsidantigen IgM og IgG, EBV-DNA i blodserumet, men også ved påvisning av EBV-DNA i hepatocytter ved bruk av PCR og Epstein-Barr-virusantigener (spesielt det latente membranproteinet LMP) ved hjelp av immunhistokjemiske metoder.

I leveren langs portaltraktene, sjeldnere - inne i lobulene, er det lymfoidcelleinfiltrasjon, hyperplasi av retikuloendotelstroma, men uten forstyrrelse av leverens lobulære struktur. I tilfeller ledsaget av gulsott, observeres dannelse av galletromber, avsetning av gallepigment i hepatocytter i de sentrale sonene av lobulene, ødem, hepatocyttdystrofi og disseminert nekrose av hepatocyttgrupper.

En variant av Epstein-Barr-virusinfeksjon er akutt kolestatisk hepatitt med akutt kolecystitt hos skolebarn og voksne. Morfologiske endringer inkluderer nekrose i leverparenkym og lymfocyttinfiltrasjon.

Morfologiske endringer ved kronisk Epstein-Barr-virushepatitt er heller ikke fundamentalt forskjellige fra de ved viral hepatitt av andre etiologier. Samtidig diagnostiseres immunkompetente pasienter med en lavere grad av histologisk aktivitet sammenlignet med immunkompromitterte personer. Kronisk Epstein-Barr-virushepatitt hos barn er karakterisert ved mononukleær infiltrasjon og moderat proliferasjon av bindevev i leveren. I noen tilfeller er den cellulære sammensetningen av infiltratet ved Epstein-Barr-virushepatitt hovedsakelig representert av CD3- og CD8-lymfocytter.

Ved Epstein-Barr-virusinfeksjon i levertransplantasjon påvises EBV-DNA i hepatocytter ved hjelp av PCR, og Epstein-Barr-virusantigener påvises ved hjelp av immunhistokjemisk metode, inkludert gp220-apsideproteinet. Disse pasientene utvikler Epstein-Barr-virushepatitt, ledsaget av lymfohistiocytisk og immunoblastisk infiltrasjon. I dette tilfellet påvises den største histopatologiske aktiviteten til prosessen i leveren i biopsier med maksimale konsentrasjoner av EBV-DNA, noe som ytterligere bekrefter Epstein-Barr-virusets etiologiske rolle i utviklingen av hepatitt.

Symptomer på Epstein-Barr viral hepatitt

Epstein-Barr viral hepatitt kan ha både akutt og kronisk forløp.

Akutt Epstein-Barr viral hepatitt

Det er grunn til å tro at leverskade utvikles hos 80–90 % av pasienter med Epstein-Barr-virusinfeksjon. Imidlertid forblir økt aktivitet av hepatocellulære enzymer ofte udiagnostisert.

Akutt Epstein-Barr-virushepatitt kan forekomme i anikteriske, milde, moderate og i isolerte tilfeller alvorlige og til og med fulminante former.

Inkubasjonstiden for Epstein-Barr-virushepatitt er ikke nøyaktig fastslått. Den antas å være 1–2 måneder.

Preikterperiode. Sykdommen starter gradvis i de fleste tilfeller. I løpet av denne sykdomsperioden opplever pasientene redusert appetitt, svakhet, hodepine og magesmerter. I sjeldne tilfeller stiger kroppstemperaturen til 38 °C. Ingen pasienter har lesjoner i orofarynx, forstørrede lymfeknuter eller atypiske mononukleære celler i perifert blod.

Varigheten av den preikteriske perioden ved ervervet initial manifest Epstein-Barr viral hepatitt er 3–5 dager i mild form og 4–7 dager i moderat form.

Gulsottperiode. Hos pasienter etter at gulsott har oppstått, vedvarer eller tiltar russymptomene. Hos noen pasienter er kliniske manifestasjoner fra før gulsottperioden fraværende. Den manifeste initiale formen for Epstein-Barr viral hepatitt hos disse pasientene debuterer med gulsott.

Dermed er kliniske symptomer og laboratorieparametere ved akutt viral hepatitt Epsom-Barr hos barn ikke fundamentalt forskjellige fra de ved viral hepatitt B, C osv. Pasienter viser ikke symptomer som er karakteristiske for infeksiøs mononukleose.

Varigheten av den ikteriske perioden er 15–22 dager i mild form og 17–26 dager i moderat form.

Den post-ikteriske perioden er preget av normalisering av pasientens velvære, en reduksjon i størrelsen på leveren og milten, og en betydelig reduksjon i enzymaktivitet.

Utfall av akutt Epstein-Barr-virushepatitt. Sykdomsforløpet kan være akutt (35 % av tilfellene) og ende med bedring med fullstendig gjenoppretting av leverens funksjonelle tilstand i løpet av 1 til 3 måneder. Hos 65 % av pasientene, med manifest Epstein-Barr-virushepatitt, tar sykdommen et kronisk forløp.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kronisk Epstein-Barr viral hepatitt

Kronisk Epstein-Barr-virushepatitt kan utvikle seg som en primær kronisk prosess eller som et resultat av initial manifest Epstein-Barr-virushepatitt. I dette tilfellet har pasientene ikke en historie med infeksiøs mononukleose.

Hos pasienter dominerer minimal aktivitet i prosessen (ca. 70 %), 20–25 % av pasientene får diagnosen lav aktivitet og 6–10 % moderat aktivitet i prosessen i leveren.

Hos 3/4 av pasientene diagnostiseres mild leverfibrose, hos 12–15 % moderat leverfibrose. Omtrent 10 % av pasientene har ingen leverfibrose. Tegn på alvorlig leverfibrose og skrumplever oppdages kun hos isolerte pasienter med ervervet kronisk Epstein-Barr-virushepatitt.

Kliniske manifestasjoner og laboratorieparametere i eksaserbasjonsperioden av ervervet kronisk Epstein-Barr-virushepatitt har ingen grunnleggende forskjeller fra de hos barn med viral hepatitt av andre etiologier.

I remisjonsperioden er russymptomer praktisk talt fraværende hos pasienter med ervervet kronisk Epstein-Barr-virushepatitt. Ekstrahepatiske manifestasjoner forsvinner hos de fleste pasienter. Lever og milt krymper i størrelse, men fullstendig normalisering observeres ikke. Ingen lesjoner i orofarynx, forstørrede lymfeknuter eller atypiske mononukleære celler oppdages i perifert blod. Enzymaktiviteten i blodserumet overstiger ikke normale verdier.

Ervervet Epstein-Barr-virushepatitt kan utvikle seg både som en primær kronisk prosess og som et resultat av den initiale manifeste infeksjonen. Kliniske symptomer i dette tilfellet samsvarer med de ved akutt og kronisk virushepatitt av varierende alvorlighetsgrad. I 3/4 av tilfellene diagnostiseres mild leverfibrose. Lesjoner i orofarynx, forstørrede lymfeknuter og atypiske mononukleære celler i perifert blod hos pasienter oppdages ikke.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Medfødt viral hepatitt Epstein-Warr

Medfødt Epstein-Barr viral hepatitt har nesten alltid et primært kronisk forløp, i noen tilfeller kombinert med skade på andre organer og systemer (CNS, galleveier, etc.).

Blant barn med medfødt kronisk Epstein-Barr-virushepatitt diagnostiseres omtrent 60 % med minimal, 20 % med lav, 10 % med moderat og 6–8 % med alvorlig aktivitet i prosessen i leveren.

Halvparten av barna har mild leverfibrose, og 1/4 har moderat leverfibrose. Tegn på alvorlig leverfibrose og skrumplever finnes hos 20 % av barn med medfødt kronisk Epstein-Barr-virushepatitt.

Kliniske manifestasjoner og laboratorieparametere ved medfødt kronisk viral hepatitt Epstein-Barr har ingen grunnleggende forskjeller fra de ved viral hepatitt B, C, etc.

I remisjonsperioden er symptomer på rus hos barn med medfødt kronisk Epstein-Barr-virushepatitt praktisk talt fraværende. Hos de fleste barn forsvinner ekstrahepatiske manifestasjoner. Størrelsen på lever og milt reduseres, men fullstendig normalisering observeres ikke. Enzymaktiviteten i blodserumet overstiger ikke normale verdier. Lesjoner i orofarynx, forstørrede lymfeknuter og atypiske mononukleære celler i perifert blod oppdages ikke.

Medfødt Epstein-Barr-virushepatitt utvikler seg alltid som en primær kronisk prosess. Leverskade kan kombineres med andre utviklingsdefekter. Kliniske manifestasjoner av ervervet Epstein-Barr-virushepatitt tilsvarer de ved akutt og kronisk virushepatitt av varierende alvorlighetsgrad. I 3/4 av tilfellene utvikles mild og moderat leverfibrose.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Epstein-Barr viral hepatitt hos pasienter som gjennomgår levertransplantasjon

Hos pasienter som har gjennomgått levertransplantasjon. Epstein-Barr-virushepatitt observeres i omtrent 2 % av tilfellene, noe som bekreftes ved histologisk undersøkelse og påvisning av EBV-DNA i leverbiopsi. Epstein-Barr-virushepatitt utvikles i gjennomsnitt 45 dager etter levertransplantasjon. Leverskade kan utvikles i løpet av de første 6 månedene etter organtransplantasjon. Den største risikoen for å utvikle Epstein-Barr-virushepatitt observeres hos mottakere som har fått antilymfocyttbehandling.

I dette tilfellet kan Epstein-Barr-viruset forårsake avstøting av det infiserte transplantatet. I slike tilfeller bekreftes diagnosen morfologisk og ved å identifisere Epstein-Barr-virusgenomet i hepatocytter. Nivåene av EBV-DNA hos slike pasienter skiller seg ikke fra virusmengden hos pasienter med posttransfusjonslymfoproliferativt syndrom av Epstein-Barr-virusetiologi, en langvarig og godt studert infeksjonskomplikasjon ved organtransplantasjon. Tidlig diagnose av Epstein-Barr-virushepatitt gjør det mulig å forhindre transplantatavstøting eller raskt starte kampen mot avstøting.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnose av Epstein-Barr viral hepatitt

Epstein-Barr viral hepatitt diagnostiseres basert på en kombinasjon av kliniske, biokjemiske og serologiske data. Sykdomsutbrudd i form av astenodyspeptiske symptomer - uvelhet, svakhet, tap av appetitt, ledsaget av forstørret lever og hyperfermentemi - gir mistanke om hepatitt, spesielt hvis anamnesen indikerer tilstedeværelse av parenterale manipulasjoner 1-2 måneder før den nåværende sykdommen og i fravær av markører for viral hepatitt (A, B, C, D, G, TT), etc. i blodserumet. Den endelige diagnosen stilles basert på påvisning av spesifikke antistoffer mot Epstein-Barr-virusantigener av IgM-klassen i blodserumet, EBV-DNA i blod, spytt, urin.

Cytolysesyndrom er typisk for akutt og kronisk viral hepatitt Epstein-Barr. Bestemmelse av aminotransferaseaktivitet (ALAT, ASAT) og LDH-fraksjoner (LDH-4, LDH-5) er mye brukt for å indikere cytolysesyndrom. Økt aktivitet av levercelleenzymer er typisk for akutt hepatitt og forverringsstadiet av kronisk hepatitt Epstein-Barr av viral etiologi. Graden av økning i aktiviteten til levercelleenzymer i ulike former for Epstein-Barr viral hepatitt tilsvarer den ved viral hepatitt av andre etiologier.

Ved gulsott er det viktig å bestemme nivået av totalt bilirubin og forholdet mellom dets konjugerte og ukonjugerte fraksjoner.

Aktiviteten til den inflammatoriske prosessen i leveren gjenspeiles til en viss grad av proteinspekteret i blodserumet. I de fleste tilfeller har barn med kronisk Epstein-Barr-virushepatitt et normalt nivå av totalt protein i blodserumet (65–80 g/l). Hos pasienter med kronisk Epstein-Barr-virushepatitt dannes dysproteinemi på grunn av en reduksjon i albuminnivået og en økning i γ-globulinfraksjonen. Dysproteinemi har moderat karakter, og den når bare betydelig alvorlighetsgrad hos noen pasienter når albuminnivået faller under 45 % og γ-globulinnivået overstiger 25 %.

Under forverring av kronisk Epstein-Barr-virushepatitt er reduksjonen i indeksene for proteinsyntetisk funksjon av hem mer signifikant, jo mer alvorlig den inflammatoriske prosessen i leveren er. Forstyrrelser i blodkoagulasjonssystemet (hypokoagulasjon) i varierende grad utvikles hos pasienter med kronisk hepatitt, hovedsakelig på grunn av en reduksjon i leverens syntetiske funksjon.

Ultralydbildet i leveren ved akutt og kronisk Epstein-Barr-virushepatitt er ikke forskjellig fra det ved viral hepatitt av andre etiologier.

Doppler-ultralydmetoden brukes til å bestemme blodstrømmen i portvenesystemet og tilstedeværelsen av portokavale anastomoser, noe som muliggjør diagnose av portalhypertensjon, inkludert hos pasienter med levercirrhose av EBV-etiologi.

Morfologiske studier tillater en objektiv vurdering av arten av den patologiske prosessen i leveren, dens retning, og fungerer også som et av de obligatoriske kriteriene for effektiviteten av terapien. Resultatene av en punkteringsbiopsi kan ha en avgjørende differensialdiagnostisk verdi. Med en tilstrekkelig størrelse på leverpunkturen er den innhentede morfologiske informasjonen av avgjørende betydning for å vurdere aktiviteten, graden av fibrose ved kronisk hepatitt og for å velge terapeutiske taktikker.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Behandling av Epstein-Barr viral hepatitt

Acyklovir og ganciklovir brukes som etiotropisk behandling ved Epstein-Barr-virusinfeksjon. Antiviral behandling kombineres med hell med intravenøse immunglobuliner for behandling av isolert Epstein-Barr-virushepatitt hos levertransplantasjonsmottakere mot bakgrunn av cytostatisk behandling.

Nylig har det vært vellykket erfaring med bruk av rituximab, som er et monoklonalt anti-CD20-antistoff, ved kronisk Epstein-Barr-virushepatitt hos mottakere av donornyrer. I dette tilfellet skjer det en eliminering av perifere B-lymfocytter og celler som produserer EBV-kodet mRNA. Under behandlingen normaliseres nivået av levercelleenzymer, og det morfologiske bildet i leveren forbedres. Rekombinante interferon a-preparater brukes til samme formål.

Under observasjon ved en av klinikkene der behandling av Epstein-Barr-virushepatitt ble utført, var det 21 barn som fikk Viferon-behandling for kronisk Epstein-Barr-virushepatitt. Blant dem var det 12 barn med ervervet og 9 med medfødt Epstein-Barr-virushepatitt. 17 barn var under 1 år, 2 - fra 1 til 3 år, 2 - over 3 år.

For behandling av kronisk Epstein-Barr-virushepatitt fikk 16 barn monoterapi med Viferon i rektale stikkpiller, 5 - Viferon i kombinasjon med intravenøse immunglobuliner. Interferondosen er 5 millioner IE/m2, 3 ganger i uken.

Behandlingsvarigheten var 6 måneder hos 11 pasienter, 9 måneder hos 6 og 12 måneder hos 4 barn. Kriteriene for effektiviteten av interferonbehandling ble bestemt i samsvar med EUROHEP-konsensus.

Kontrollgruppen besto av 23 barn, inkludert 16 pasienter med ervervet akutt og 7 med ervervet kronisk Epstein-Barr-virushepatitt. Disse barna fikk basisk behandling, inkludert kun koleretika, vitaminpreparater og leverbeskyttere.

Mot bakgrunn av viferonbehandling hadde 2 barn (9,5 %) primær biokjemisk, 2 (9,5 %) hadde primær virologisk, 1 (4,8 %) hadde stabil virologisk, 1 (4,8 %) hadde langvarig virologisk, og 7 (33,3 %) hadde langvarig fullstendig remisjon. Det var ingen remisjon hos 8 (38,1 %). Ingen signifikante forskjeller i effektiviteten av behandlingen av barn med medfødt og ervervet Epstein-Barr-virushepatitt ble funnet.

Dermed var andelen barn med kronisk Epstein-Barr-virushepatitt som utviklet fullstendig remisjon mot bakgrunnen av viferonbehandling lav – omtrent 30 %. Imidlertid utgjorde den samlede gruppen av barn som utviklet en viss remisjon 61,9 % av det totale antallet pasienter. Samtidig var remisjon fraværende hos mer enn 1/3 av pasientene. I samme tidsrom utviklet det seg ikke spontan remisjon hos noen av barna fra kontrollgruppen.

For å svare på spørsmålet om avhengigheten av hyppigheten av oppnåelse av remisjon ved Epstein-Barr viral hepatitt under behandling av behandlingsregimet, ble to grupper identifisert. Den første inkluderte pasienter som fikk monoterapi med Viferon, den andre - de som fikk Viferon i kombinasjon med intravenøse immunglobuliner.

Det var ingen signifikante forskjeller i alvorlighetsgraden av cytolysen hos pasienter fra ulike grupper. Kun en tendens til lavere alvorlighetsgrad av cytolysen ble observert mot bakgrunnen av kombinert behandling med Viferon og intravenøse immunglobuliner. P-verdiene varierte fra p > 0,05 til p > 0,1.

Et lignende mønster ble observert ved vurdering av virusets replikasjonsaktivitet ved kronisk Epstein-Barr-virushepatitt hos barn behandlet i henhold til forskjellige skjemaer. Hyppigheten av EBV-DNA-deteksjon under dynamisk observasjon var praktisk talt den samme hos barn fra begge gruppene. Bare litt lavere replikasjonsaktivitet av viruset ble observert hos pasienter behandlet med Viferon i kombinasjon med intravenøse immunglobuliner. P-verdiene varierte fra p > 0,05 til p > 0,2.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]