Epstein-Barr virus viral hepatitt

Epstein-Barr-virushepatitt - begrepet, hvorved det menes ikke involverer leveren i den patologiske prosess generelt, slik som i infektiøs mononukleose og uavhengig form av Epstein-Barr-virusinfeksjoner, hvor leverskader har oppstått i isolasjon og ikke ledsaget av et klinisk bilde av infeksiøs mononukleose.

Denne form for Epstein-Barr virusinfeksjon oppstår hvis Epstein-Barr-viruset har tropisme ikke til epitel av galdeveien, men direkte til hepatocyttene. Til tross for at Epstein-Barr- viruset infiserte opptil 90% av befolkningen, fortsetter Epstein-Barr-virus-hepatitt å betraktes som en sjelden manifestasjon av infeksjon.

[1], [2]

Epidemisk Epstein-Barr Virus Hepatitt

Epstein-Barr-viruset er allestedsnærværende blant befolkningen, det påvirker 80-100% av verdens befolkning. Det første møtet med et virus avhenger av sosiale forhold. I utviklingsland og sosialt ugunstige familier er de fleste barn smittet med 3 år, og hele befolkningen etter alder. I utviklet med korn og sosialt fordelte familier, kan et møte med Epstein-Barr-viruset ikke forekomme før ungdomsårene.

Kilden til infeksjon er syke og virusekstrakter. Hovedveien for overføring av patogenet er luftbåren, ofte forekommer infeksjon gjennom smittet spytt. Mulig hemotransfusjon og genital overføring av Epstein-Barr-viruset. Tilfeller av vertikal overføring av dette viruset fra mor til foster er beskrevet og det foreslås at Epstein-Barr-virus forårsaker medfødte anomalier.

Når Epstein-Barr-virus hepatitt er, er de primære infeksjonsveiene tilsynelatende parenterale og perinatale, når patogenet går inn i blodet umiddelbart, omgå pasientens lymfoide apparat.

[3], [4], [5], [6]

Hva forårsaker Epstein-Barr virus hepatitt?

Epstein-Barr-virus for første gang i 1964-1965, dyrket, Britiske forskere A. Epstein og J. Barr, etter som det var nevnt, hører Epstein-Barr-virus av familien Nerpesviridae inneholder DNA som er sfæriske partikler med en diameter på 180 nm. Viruset er følsomme overfor virkningen av eteren vel formert i cellekultur, Burkitts lymfom, blodet hos pasienter med infeksiøs mononukleose, leukemiceller og i kulturen i et sunt menneske hjerneceller.

Epstein-Barr-viruset inneholder følgende antigener: viralt kapsidantigen (USA), nukleært antigen (EBMA), tidlig antigen (EA) og membran antigen (MA). Tiden for utseende og biologisk betydning av disse antigenene er ikke det samme. Antigenet til viralkapsidet er sent. Membran antigen er et kompleks av produkter av tidlige og sente gener. Nukleært antigen er tidlig, fordi den i den lytiske fasen av infeksjonen går foran syntesen av virale partikler. Påvisning av antistoffer mot nukleare og tidlige overflateantigener i fravær av antistoffer mot sent antigener vitner for akutt infeksjon. Identifikasjon av antistoffer mot kapsidantigenet og sen membran i fravær av antistoffer mot tidlig antigen tjener som en markør for langvarig infeksjon, en latent infeksjon.

Subtyper av Epstein-Barr-viruset, spesifikt for en bestemt sykdom eller terreng, eksisterer ikke. Ved sammenligning ble det funnet minimal forskjeller mellom Epstein-Barr-stammer av virus isolert fra bestemte geografiske områder og fra forskjellige pasienter.

Pathogenese av epstein-Barr virus viral hepatitt

Den patogenetiske mekanismen som forårsaker ødeleggelse av hepatocytter og utviklingen av kolestase i EBV-infeksjon er ikke fullt ut forstått. Det er forslag om at Epstein-Barr-viruset ikke har en direkte cytopatisk effekt, men ødeleggelsen av disse cellene skyldes den giftige effekten av frie radikaler involvert i lipidperoksydasjon. Hos pasienter med Epstein-Barr-virusinfeksjon har autoantistoffer mot superoksiddismutase-enzymet funnet å nøytralisere antioxidantvirkningen. Som et resultat akkumuleres frie radikaler i hepatocytter og forårsaker nederlag.

Hos pasienter med akutt Epstein-Barr-virus hepatitt, er det funnet høye konsentrasjoner av autoantistoffer mot superoksiddismutase. Det ble funnet at de ovennevnte autoantistoffer in vitro antioksidant kapasitet reduseres superoksyddismutase mer enn 70%, noe som fører til cytolyse av celler i kultur som følge av aktivering av lipidperoksidasjon. Utvinning og normalisering av leverfunksjon hos pasienter med Epstein-Barr-virushepatitt ledsaget av en kraftig nedgang i nivået av antistoffer mot den superoksyddismutase.

Videre er en mekanisme for antistoffavhengig cellulær cytolyse av celler som er infisert med Epstein-Barr-virus, utvikle under påvirkning av T-suppressor og naturlige dreperceller. Når ikteriske danner en spiss Epstein-Barr-virushepatitt EBV DNA blir detektert hovedsakelig i CD3-, CD4- og CD8-lymfocytter, mens i mononukleose hos pasienter uten gulsott hovedsakelig infiserte B-lymfocytter fra perifert blod, noe som indikerer at den mulige involvering av T-lymfocytter i utviklingen av alvorlige former for akutt Epstein-Barr virus viral hepatitt. Det er imidlertid indikasjoner, og at det i alvorlig ikteriske Epstein-Barr-virushepatitt infisert med Epstein-Barr-viruset er en T-celle-infiltrering, men ikke hepatocytter.

Ved dannelsen av en isolert lesjon av hepatocytter i Epstein-Barr-virus-hepatitt, kan en umiddelbar oppføring av det forårsakende middel i blodet under parenteral infeksjon spille en viktig rolle. Dermed trenger spørsmålet om mulige mekanismer for hepatocyttskader av Epstein-Barr-viruset videre studier.

Pathomorphology

Histopatologiske endringer i Epstein-Barr-virus-hepatitt har ikke blitt tilstrekkelig studert.

I akutte Epstein-Barr-virus hepatitt morfologiske forandringer i levervev er typisk for akutt hepatitt av forskjellig etiologi, og kan være ledsaget av cholangitis og endoteliitom. Således etiologien av sykdommen er bekreftet ikke bare påvisning av kapsid-antigen av Epstein-Barr-virus IgM og IgG, DNA EBV serum, men også identifisering av en DNA-leverceller EBV ved PCR og antigener Epstein-Barr-virus (i særdeleshet latent membranprotein LMP) immunhistokjemisk metoder.

I leveren, i løpet av portalveiene, i det minste - i lobules, er det lymfoide celleinfiltrasjon, retikuloendoteliale hyperplasi av stroma, men uten å forstyrre lobulær strukturen i leveren. I tilfeller med gulsott, biliær markert dannelse av blodpropper, galle pigment i hepatocytter sentrale soner lobules fenomen ødem, degenerering av hepatocytter og spredte grupper av nekrose av hepatocytter.

Variant Epstein-Barr virusinfeksjon er akutt kolestatisk hepatitt med akutt cholecystitis hos barn i alderen og voksne. Morfologiske endringer inkluderer nekrose av leverparenchyma og lymfocytisk infiltrering.

Morfologiske endringer i kronisk Epstein-Barr-virus hepatitt er heller ikke fundamentalt forskjellig fra dem i viral hepatitt av en annen etiologi. Hos immunokompetente pasienter diagnostiseres en lavere grad av histologisk aktivitet sammenlignet med immunkompromitterte personer. Kronisk Epstein-Barr-virus hepatitt hos barn er preget av mononukleær infiltrering og en moderat utvidelse av bindevev i leveren. I en rekke tilfeller representeres den cellulære sammensetningen av infiltreringen med Epstein-Barr-virus-hepatitt overveiende av CD3- og CD8-lymfocytter.

Når Epstein-Barr-virusinfeksjoner hos transplanterte lever-hepatocytter EBV DNA ble påvist ved hjelp av PCR og antigener Epstein-Barr-virus - immunhistokjemi, inkludert protein apse til gp220. Epstein-Barr virus viral hepatitt utvikler seg hos disse pasientene, ledsaget av lymfohistiocytisk og immunoblastisk infiltrasjon. Den høyeste histopatologisk aktiviteten av lever påvist i biopsiprøver med høyest DNA-konsentrasjon på EBV, bekrefter ytterligere den etiologiske rolle av Epstein-Barr-virus i utviklingen av hepatitt.

Symptomer på Epstein-Barr Virus Hepatitt

Epstein-Barr virus hepatitt kan ha både akutt og kronisk kurs.

Akutt Epstein-Barr virus viral hepatitt

Det er grunn til å tro at leverskader utvikles hos 80-90% av pasientene med Epstein-Barr-virusinfeksjon. Samtidig forblir en økning i aktiviteten av levercellenzymer ofte udiagnostisert.

Akutt Epstein-Barr-virus hepatitt kan forekomme i anicterisk, mild, moderat og i isolerte tilfeller - i alvorlig og jevn fulminant form.

Inkubasjonsperioden for Epstein-Barr-virus hepatitt er ikke nøyaktig etablert. Formentlig er det 1-2 måneder.

Preglozhtushny periode. Sykdommen begynner i de fleste tilfeller gradvis. I denne perioden av sykdommen opplever pasientene nedsatt appetitt, svakhet, hodepine og magesmerter. I sjeldne tilfeller - en økning i kroppstemperaturen til 38 ° C. Det oppdages ingen oropharyngeale lesjoner, lymfeknudeforstørrelse, atypiske mononukleære celler i perifert blod hos noen pasient.

Varigheten av den pre-jaundiced perioden av den oppkjøpte initial manifest Epstein-Barr virus viral hepatitt er ca 3-5 dager, med en gjennomsnittlig form på 4-7 dager,

Den icteric perioden. Hos pasienter med gulsott vedvarer symptomene på rusmidler og til og med øker. Hos noen pasienter er det ingen kliniske manifestasjoner av pre-jaundiced perioden. Den manifeste formen av viral hepatitt Epstein-Barr i disse pasientene gjør sin debut med utseendet av gulsott.

Dermed trenger de kliniske symptomer og laboratorieverdier i løpet av akutt viral hepatitt Epsgayna-Barr barn ikke skiller seg fundamentalt fra de av viral hepatitt B, C og andre. For pasienter som ikke påvist symptomer assosiert med mononukleose.

Varigheten av den icteric perioden er 15-22 dager i mild form, og 17-26 dager i tilfelle av en moderat form.

Post-geléperioden karakteriseres av normalisering av pasientens velvære, reduksjon av lever og milt, en signifikant reduksjon av enzymaktiviteten.

Resultat av akutt Epstein-Barr virus hepatitt. Forløpet av sykdommen kan være akutt (35% av tilfellene) og resultere i utvinning ved fullstendig restaurering av leverens funksjonelle tilstand i løpet av 1 til 3 måneder. Hos 65% av pasientene i utfallet av det manifesterte Epstein-Barr-viruset hepatitt, tar sykdommen et kronisk kurs

[7], [8], [9]

Kronisk Epstein-Barr virus viral hepatitt

Kronisk Epstein-Barr virus hepatitt kan danne en primær kronisk prosess eller i utfallet av den første manifestet Epstein-Barr virus hepatitt. Samtidig har pasienten ikke en smittsom mononukleose

Den minimale prosessaktiviteten hersker hos pasienter (ca 70%), hos 20-25% av pasientene er diagnostisert lavt og i 6-10% - moderat aktivitet av prosessen i leveren.

Hos 3/4 pasienter diagnostiseres mild til moderat og moderat leverfibrose i 12-15%. Ca 10% av pasientene har ingen leverfibrose. Tegn på alvorlig fibrose og levercirrhose avsløres stille hos enkeltpatienter med akkumulert Epstein-Barr-virus hepatitt.

Kliniske manifestasjoner og laboratorieindikatorer i perioden med forverring med ervervet kronisk Epstein-Barr-virus hepatitt, avviger ikke i prinsippet fra de hos barn med viral hepatitt av en annen etiologi.

I etterligningsperioden er symptomer på rusforgiftning hos pasienter med ervervet kronisk Epstein-Barr-virus hepatitt praktisk talt fraværende. I de fleste pasienter forsvinner ekstrahepatiske manifestasjoner. Dimensjoner i leveren og milten er redusert, men fullstendig normaliseringen er ikke observert. Lesjoner av oropharynx, forstørrede lymfeknuter, atypiske mononukleære celler i det perifere blod blir ikke påvist. I blodserumet overskrider enzymaktiviteten ikke normale verdier.

Ervervet Epstein-Barr-virus hepatitt kan utvikle seg både som en primær kronisk prosess og i utfallet av den første manifestinfeksjonen. Kliniske symptomer svarer i dette tilfellet til de i akutt og kronisk viral hepatitt av varierende alvorlighetsgrad. I 3/4 tilfeller diagnostiseres mild leverfibrose. Lesjoner av oropharynx, forstørrede lymfeknuter, atypiske mononukleære celler i perifert blod, oppdages ikke hos pasienter.

[10], [11], [12], [13], [14]

Medfødt viral hepatitt Epstein-Warr

Congenital Epstein-Barr virus hepatitt har nesten alltid en primær kronisk kurs, i noen tilfeller kombinert med nederlaget i andre organer og systemer (CNS, galle kanaler, etc.).

Blant barn med medfødt kronisk Epstein-Barr-virus hepatitt, er ca. 60% diagnostisert med minimal, 20% - lav, 10% - moderat og 6-8% - uttalt aktivitet av prosessen i leveren.

Halvparten av barna viser milde symptomer, i 1/4 - moderat leverfibrose. Tegn på alvorlig fibrose og levercirrhose finnes hos 20% av barn med medfødt kronisk Epstein-Barr virus hepatitt.

Kliniske manifestasjoner og laboratorieindekser med medfødt kronisk viral hepatitt Epstein-Barr avviker ikke i prinsippet fra de i virus hepatitt B.S. Et al.

I etterligningsperioden er symptomene på rusmiddel hos barn med medfødt kronisk Epstein-Barr-virus hepatitt praktisk talt fraværende. I de fleste barn forsvinner ekstrahepatiske manifestasjoner. Dimensjoner i leveren og milten er redusert, men fullstendig normaliseringen er ikke observert. I blodserumet overskrider enzymaktiviteten ikke normale verdier. Lesjoner av oropharynx, forstørrede lymfeknuter, atypiske mononukleære celler i det perifere blod blir ikke påvist.

Medfødt Epstein-Barr virus hepatitt utvikler seg alltid som en primær kronisk prosess. Tapet i leveren kan kombineres med andre utviklingsmisdannelser. Kliniske manifestasjoner ervervet Epstein-Barr-virushepatitt svarer til dem med akutt og kronisk virushepatitt varierende alvorlighet i 3/4 tilfeller dannes tørt og moderat leverfibrose.

[15], [16], [17], [18], [19]

Epstein-Barr virus hepatitt hos pasienter som gjennomgikk levertransplantasjon

Hos pasienter som gjennomgikk levertransplantasjon. Epstein-Barr virus hepatitt observeres i ca 2% av tilfellene, som bekreftes ved histologisk undersøkelse og deteksjon av EBV DNA i leverbioptag. Epstein-Barr virus hepatitt utvikler seg i gjennomsnitt 45 dager etter levertransplantasjon. Tapet i leveren kan utvikles i de første 6 månedene etter organtransplantasjon. Den største risikoen for utvikling av Epstein-Barr-virus hepatitt er notert hos mottakere som mottar antilymphocytterapi.

I dette tilfellet kan Epstein-Barr-viruset forårsake avvisning av en infisert transplantasjon. Diagnosen i slike tilfeller er bekreftet morfologisk og ved å avsløre genomet av Epstein-Barr-viruset i hepatocytter. EBV DNA-nivåer i disse pasientene var ikke forskjellig fra den virusmengde hos pasienter med post-trans lymfoproliferative syndrom, og Epstein-Barr-virus etiologi lenge vært godt studert smittsomme komplikasjon ved organtransplantasjon. Tidlig diagnose av Epstein-Barr-virus hepatitt kan forhindre avvisning av transplantatet eller rettidig starte en kamp med avvisning.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Diagnostikk av epstein-Barr virus viral hepatitt

Epstein-Barr virus hepatitt diagnostiseres ved en kombinasjon av kliniske, biokjemiske og serologiske data. Utbruddet av sykdommen i form astenodispepticheskih fenomener - ubehag, svakhet, appetitt forringelse ledsaget av en økning i lever og hyperenzymemia - tillater mistenkt hepatitt, spesielt når retninger av en historie med tilstedeværelse parenterale manipulasjoner i 1-2 måneder før denne sykdommen i fravær av virale markører i blodserum hepatitt (A, B, C, D, G, CT) og andre. Den endelige diagnosen er basert på påvisningen av spesifikke antistoffer i serum til antigener Epstein-Barr virus klasse IgM, EBV DNA i blod, med lune, urin.

Dagen for akutt og kronisk viral hepatitt Epstein-Barr er preget av cytolysesyndrom. For indikasjon av cytolysesyndrom er bestemmelsen av aktiviteten av aminotransferaser (ALT, ACT) og LDH-fraksjoner (LDG-4, LDG-5) mye brukt. Økt aktivitet av leverenzymer er karakteristisk for akutt hepatitt og stadium av forverring av kronisk hepatitt Epstein-Barr virus-etiologi. Graden av økning i aktiviteten av leverenzymer i ulike former for Epstein-Barr-virus-hepatitt tilsvarer den for viral hepatitt av en annen etiologi.

I nærvær av gulsot er det viktig å bestemme nivået på totalt bilirubin og forholdet mellom dets konjugerte og ukonjugerte fraksjoner.

Aktiviteten til den inflammatoriske prosessen i leveren til en viss grad gjenspeiler proteinspektret av blodserum. I de fleste tilfeller opprettholder barn med kronisk Epstein-Barr virus hepatitt et normalt nivå av totalt protein i serum (65-80 g / l). Hos pasienter med kronisk viral hepatitt Epstein-Barr dannes disproteinemi ved å senke nivået av albuminer og øke fraksjonen av y-globuliner. Naturen av disproteinemi er moderat, det kommer i betydelig grad bare hos noen pasienter, når albuminnivået faller under 45%, og nivået av y-globulin overstiger 25%.

Med forverring av kronisk Epstein-Barr virus hepatitt, er reduksjonen i indikatorene for den protein-syntetiske funksjonen av hemme mer signifikant, jo tyngre den inflammatoriske prosessen i leveren. Krenkelser i blodkoagulasjonssystemet (hypokoagulering) av varierende grad utvikles hos pasienter med kronisk hepatitt, hovedsakelig ved å redusere leverenes syntetiske funksjon.

Ultralydbildet i leveren med akutt og kronisk Epstein-Barr-virus hepatitt er ikke forskjellig fra det i virus hepatitt av en annen etiologi.

Doppler ultralydmetode benyttes .For å bestemme blodstrømmen i portvenen og nærvær portocaval anastomoser som gjør det mulig å diagnostisere portal hypertensjon, inklusive hos pasienter med cirrhose EBV-etiologi.

Morfologiske studier tillater en objektiv vurdering av arten av den patologiske prosessen i leveren, dens orientering, og tjener også som en av de obligatoriske kriteriene for effektiviteten av terapien. Resultatene av punkteringsbiopsier kan ha en avgjørende differensialdiagnostisk betydning. Med en tilstrekkelig mengde punctatelever er den oppnådde morfologiske informasjonen avgjørende for vurderingen av aktiviteten, graden av fibrose av kronisk hepatitt og valg av terapeutisk taktikk.

[26], [27], [28], [29], [30], [31]

Epstein-Barr behandling av viral hepatitt

Som etiotropisk terapi for Epstein-Barr-virusinfeksjon, brukes acyklovir og ganciklovir. Antiviral behandling er vellykket kombinert med intravenøse immunoglobuliner for behandling av isolert Epstein-Barr-virus hepatitt hos levertransplantasjonsmottakere på bakgrunn av cytostatisk terapi.

Nylig har det vært en vellykket opplevelse med bruk av rituximab, et anti-CD20 monoklonalt antistoff, i kronisk Epstein-Barr virus hepatitt hos mottakere av donoryren. Samtidig elimineres perifere B-lymfocytter og celler som produserer EBV-kodet mRNA. På bakgrunn av behandlingen normaliserer nivået av leverenzymer og det morfologiske mønsteret i leveren forbedres. Til samme formål brukes preparater av rekombinant interferon a.

Under tilsyn i en av kliniene hvor Epstein-Barr virus hepatitt ble behandlet, var det 21 barn som fikk viferonbehandling for kronisk Epstein-Barr-virus hepatitt. Blant dem, 12 barn med oppkjøpt og 9 - med medfødt Epstein-Barr virus hepatitt. 17 barn var under 1 år, 2 - fra 1 til 3 år, 2 - over 3 år.

For behandling av kronisk Epstein-Barr virus viral hepatitt, mottok 16 barn monoterapi med viferon i rektal suppositorier, 5-viferon i kombinasjon med intravenøse immunoglobuliner. Dosen av interferon er 5 millioner IE / m2, 3 ganger i uken.

Varigheten av behandlingen var 6 måneder hos 11 pasienter, 9 måneder i 6 og 12 måneder hos 4 barn. Kriterier for effektiviteten av interferonbehandling ble bestemt i samsvar med EUROHEPs konsensus.

Kontrollgruppen besto av 23 barn, inkludert 16 pasienter med akkumulert akutt og 7 oppnådd kronisk hepatitt Epstein-Barr virus-etiologi. Disse barna fikk grunnleggende terapi, inkludert bare choleretic, vitaminpreparater og hepatoprotektorer.

På bakgrunn av viferonoterapii i 2 barn (9,5%) hadde en primær biokjemisk og i 2 (9,5%) - primær virologiske, og 1 (4,8%) - stabil virologiske, og 1 (4,8%) - langtids virologisk, hos 7 (33,3%) - langsiktig fullstendig remisjon. I 8 (38,1%) var det ingen remisjon. Det var ingen signifikante forskjeller i effektiviteten av behandling av barn med medfødt og oppkjøpt Epstein-Barr virus hepatitt.

Dermed var andelen barn med kronisk Epstein-Barr-virus hepatitt, som utviklet fullstendig remisjon mot viferonbehandling, lavt - ca 30%. Imidlertid utgjorde den kombinerte gruppen av barn som utviklet noen remisjon 61,9% av det totale antall pasienter. Samtidig var det ingen tilbakemeldinger hos mer enn 1/3 av pasientene. Samtidig hadde ingen barn fra kontrollgruppen spontan remisjon.

For å svare på spørsmålet om avhengigheten av hyppigheten av å oppnå remisjon med Epstein-Barr virus hepatitt mot bakgrunnen av terapi fra behandlingsregimet, ble to grupper identifisert. De første inkluderte pasientene som fikk monoterapi med viferon, den andre - mottatte viferon i kombinasjon med intravenøse immunoglobuliner.

Det var ingen signifikante forskjeller i alvorlighetsgraden av cytolyse hos pasienter fra forskjellige grupper. Bare en tendens til lavere cytolyse ble observert mot en bakgrunn av kombinert behandling med viferon og intravenøse immunoglobuliner. Verdiene av p varierte fra p> 0,05 til p> 0,1.

Dette mønsteret ble også observert i evalueringen av virusets replikative aktivitet i kronisk Epstein-Barr virus hepatitt hos barn behandlet med forskjellige regimer. Frekvensen for deteksjon av EBV DNA i inngangen til den dynamiske observasjonen var praktisk talt uendret hos barn fra begge grupper. Bare litt mindre replikativ aktivitet av viruset ble observert hos pasienter på bakgrunn av behandling med viferon i kombinasjon med intravenøse immunoglobuliner. Verdiene av p varierte fra p> 0,05 til p> 0,2.

[32], [33], [34], [35]