Endoteldysfunksjon hos psoriasispasienter og statiner

Psoriasis er et av de viktigste medisinske og sosiale problemene innen moderne dermatologi. Betydningen av denne sykdommen skyldes dens høye populasjonsfrekvens (2–3 %), systemiske manifestasjoner, resistens mot tradisjonell behandling og en betydelig reduksjon i pasientenes livskvalitet.

Psoriasis er en kronisk tilbakevendende dermatose av multifaktoriell natur, karakterisert ved hyperproliferasjon og svekket differensiering av epidermisceller, inflammatorisk reaksjon i dermis. Sykdommen er karakterisert ved hyppig leddskade og mulig involvering av andre organer i den patologiske prosessen (hjerte og blodårer, øyne, tarmer, nyrer). Nøye oppmerksomhet på denne sykdommen skyldes ikke bare den høye andelen dermatose blant andre hudsykdommer, men også økning i sykelighet, hyppigere tilfeller av alvorlig forløp, sykdom hos unge mennesker og tidlig funksjonshemming hos pasienter.

Psoriasis regnes for tiden som en immunmediert inflammatorisk hudsykdom. Immunologiske utviklingsmekanismer er av Th-1-typen, med cellulær respons ledsaget av uttrykk av interferon (IFN)y, tumornekrosefaktor (TNF)a, produksjon av interleukiner (IL)1, 2, 6, 8, 17, etc.

Pasienter med ulike immunmedierte sykdommer, inkludert psoriasis, har høy risiko for å utvikle «systemiske» komorbiditeter, som hjerte- og karsykdommer (KV), fedme, diabetes, lymfom, multippel sklerose. Nesten halvparten av psoriasispasienter over 65 år har 2–3 komorbide sykdommer. Ved psoriasis er samtidige hjerte- og karsykdommer vanligere enn i den generelle befolkningen (nesten 39 % av pasientene) – arteriell hypertensjon (1,5 ganger oftere), iskemisk hjertesykdom, etc. Hos 14 % av unge pasienter med psoriasis registreres samtidig kardiovaskulær patologi i form av ulike rytmeforstyrrelser, mindre hjerteanomalier (mitralventilprolaps, unormalt plasserte akkorder), arteriell hypertensjon.

En stor studie om forekomsten av hjerte- og karsykdommer inkluderte 130 000 sykehistorier fra pasienter med psoriasis. Ved alvorlig psoriasis ble arteriell hypertensjon funnet hos 20 % (i kontrollgruppen - 11,9 %), diabetes mellitus hos 7,1 % (i kontrollgruppen - 3,3 %), fedme hos 20,7 % (i kontrollgruppen - 13,2 %), hyperlipidemi hos 6 % av pasientene (i kontrollgruppen - 3,3 %). Ved psoriasis observeres en høyere andel røykere - 30,1 (i kontrollgruppen - 21,3 %). Ved mildere dermatose var forskjellene sammenlignet med kontrollgruppen mindre uttalte, men beholdt statistisk signifikans. Lignende data ble innhentet i analysen av psoriasispasienter i EXPRESS-II-studien med infliximab. Forekomsten av diabetes mellitus var 9,9 %, arteriell hypertensjon - 21,1 %, hyperlipidemi - 18,4 %, noe som betydelig overstiger indikatorene i den generelle befolkningen. Flere mekanismer for økt arterielt trykk ved psoriasis er identifisert. For det første er det observert høyere produksjon av endotelin-1, en kraftig vasokonstriktorfaktor, av keratinocytter. For det andre fører økte nivåer av frie radikaler ved psoriasis til svekket endotelfunksjon og NO-biotilgjengelighet.

Europeiske forskere hevder, basert på retrospektive data, at psoriasis er en uavhengig risikofaktor for hjerteinfarkt. Dessuten er den største risikoen for hjerteinfarkt hos unge pasienter med alvorlige manifestasjoner av psoriasis. En 50 % økning i risikoen for død av hjerte- og karsykdommer er observert hos unge mennesker som lider av psoriasis. Forventet levealder for slike pasienter er kortere enn for friske mennesker: med 3,5 år for menn og med 4,4 år for kvinner.

Psoriasis er ledsaget av økt hjertefrekvens både på dagtid og om natten ifølge Holter-monitorering, supraventrikulær arytmi. I alvorlige tilfeller av psoriasis utvikles en hyperkoagulasjonstilstand.

Blodplater fester seg til aktiverte endotelceller, skiller ut en rekke proinflammatoriske cytokiner, og danner grunnlaget for tidlig dannelse av aterosklerotisk plakk ved psoriasis.

Det antas at utviklingen av komorbide tilstander mest sannsynlig er basert på den felles patogenesen til de tilhørende sykdommene og ikke er avhengig av økonomiske faktorer, tilgang til medisinsk behandling osv. Betennelse spiller en nøkkelrolle i patogenesen til mange kroniske inflammatoriske systemiske sykdommer, inkludert psoriasis, revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, og i utviklingen av aterosklerose. I den moderne psoriasisdoktrinen gis en betydelig patogenetisk rolle til kronisk betennelse, som sammen med den immunopatologiske patogenetiske "komponenten" (betennelsens immunopatologiske natur) fører til metabolske og vaskulære forstyrrelser.

I følge kliniske studier kan psoriasis i seg selv være en risikofaktor for aterosklerose, noe som er i samsvar med den velkjente ideen om rollen til kronisk systemisk betennelse i utviklingen av sykdommer. Kliniske og eksperimentelle studier har vist at nøkkelrollen i utviklingen av aterosklerose og psoriasis hovedsakelig spilles av de samme cytokinene (IL-1, -6, TNFα, etc.). Årsaken til assosiasjonen mellom psoriasis og aterosklerose er fortsatt gjenstand for vitenskapelig debatt, men under disse patologiske tilstandene kan aktivering av generalisert uspesifikk betennelse og endotelskade forårsaket av reaktive frie radikaler, oksiderte lavdensitetslipoproteiner (LDL), høyt hydrostatisk trykk, hyperglykemi, etc. forekomme. Dysfunksjon i endotelet er en av de universelle mekanismene for patogenesen til mange sykdommer, noe som fører til akselerert utvikling av angiopatier, aterosklerose, etc.

Det finnes lite informasjon i litteraturen om den funksjonelle tilstanden til det vaskulære endotelet ved psoriasis. Hos mannlige pasienter med psoriasis ble det funnet en økning i aktiviteten til von Willebrand-faktoren, endotelin I, spesielt i den utbredte prosessen og i kombinasjon med metabolsk syndrom. Dysfunksjon i endotelet hos pasienter med psoriasis og arteriell hypertensjon skyldes sannsynligvis et brudd på aktiviteten til oksidativ metabolisme av L-arginin og manifesterer seg ved en reduksjon i biotilgjengeligheten av NO og et høyt nivå av inaktivering, en tilstand av oksidativt stress og et brudd på antioksidanttilstanden. Hos pasienter med psoriasis er endotelfunksjonen svekket ifølge ultralyd, og intima-medialaget er fortykket sammenlignet med friske individer, noe som gjør at vi kan anse psoriasis som en uavhengig faktor for subklinisk aterosklerose.

Endotelskade kan skyldes ulike faktorer, inkludert forhøyet homocystein, LDL, insulinresistens, etc., og nivået av disse korrelerer med endoteldysfunksjon. Akkumulerte kliniske og statistiske data fra studier bekrefter lipidmetabolismeforstyrrelser ved psoriasis, karakteristisk for den aterosklerotiske prosessen. Type IIb dyslipidemi, som ble kombinert med alvorlig psoriasis, ble påvist hos 72,3 % av pasientene med psoriasis, og med hjerte- og karsykdommer hos 60 % av pasientene. En aterogen serumprofil ble observert hos mannlige pasienter med psoriasis med samtidig arteriell hypertensjon. Gjentatt endotelskade (mekanisk trykk på karveggene ved arteriell hypertensjon, etc.) og økt fokal tilstrømning av plasmalipoproteiner er de viktigste mekanismene for aterogenese.

Vi har vist tilstedeværelsen av endoteldysfunksjon hos pasienter med vanlig psoriasis basert på studier av innholdet i blodserumet av noen faktorer som skader endotelet og stoffer som endotelet bruker for å regulere vaskulær vekst. En av de mange biokjemiske markørene som tar sikte på å identifisere endoteldysfunksjon er C-reaktivt protein (CRP). Hos pasienter med psoriasis ble det funnet en signifikant økning i innholdet av vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF) i blodet. Hos 83,9 % av pasientene oversteg VEGF-nivået 200 pg/ml (mer enn 3 ganger sammenlignet med kontrollgruppen). Graden av endring i denne indikatoren var avhengig av stadium og prevalens av dermatose, tilstedeværelsen av samtidig (kardiovaskulær) patologi og lipidmetabolismeforstyrrelser. En signifikant økning i CRP-innholdet ble observert hos pasienter med vanlig psoriasis. En direkte korrelasjon ble funnet mellom CRP-nivået og PASI-indeksen. Studien av lipidspektrumparametrene i blodserum tillot oss å fastslå lipidmetabolismeforstyrrelser hos 68 % av pasientene, pålitelige forskjeller i TC, LDL-C, VLDL-C og TG hos pasienter under og over 45 år sammenlignet med friske individer (p < 0,05). Hyperkolesterolemi ble påvist hos 30,8 % av pasientene under 45 år og 75,0 % av pasientene over 45 år. Hos 68 % av pasientene var LDL-C-nivået høyere enn normalt, og hypertriglyseridemi ble påvist hos de fleste forsøkspersonene. Innholdet av HDL-C var lavere enn hos friske individer i 56 % av tilfellene, oftere hos pasienter over 45 år.

Valg av behandling for en pasient med psoriasis bestemmes vanligvis av sykdommens alvorlighetsgrad. I følge noen estimater er topisk behandling effektiv hos 60–75 % av pasientene, men ved utbredt psoriasis er ytterligere bruk av fototerapi, systemisk behandling eller en kombinasjon av begge nødvendig. Alle systemiske metoder for behandling av psoriasis er utformet for korte kurer på grunn av et betydelig spekter av klinisk signifikante bivirkninger av legemidlene som brukes. Systemisk terapi tillater ikke å kontrollere sykdomsforløpet over lengre tid; pasienter med alvorlige former for psoriasis er ofte skuffet over den lave effektiviteten av behandlingen. Det er nødvendig å merke seg effekten av systemisk terapi (cytostatika) av psoriasis på tilstanden til det vaskulære endotelet og dermed en økt risiko for å utvikle kardiovaskulære komplikasjoner. Dermed er behandling med metotreksat, sammen med hepatotoksisk effekt, ledsaget av en betydelig økning i nivået av homocystein, en av markørene for risiko for å utvikle kardiovaskulære sykdommer. Negative endringer i lipidmetabolismen er også karakteristiske for akitretinbehandling. Ciklosporin har en nefrotoksisk effekt og forårsaker metabolske forstyrrelser i form av hypertriglyseridemi og hyperkolesterolemi. I de senere år har det blitt viet mer og mer oppmerksomhet til bruk av HMG-CoA-reduktasehemmere - statiner ved ulike kroniske inflammatoriske sykdommer. Hos pasienter med revmatoid artritt ble det funnet en gunstig sammenheng mellom bruk av statiner (simvastatin, atorvastatin), sykdomsaktivitet og nivåer av inflammasjonsmarkører - CRP, IL-6, etc. Det er en oppfatning at statiner, som er lipidsenkende midler, også har en rekke ytterligere ikke-lipide, pleiotrope effekter og kan brukes hos pasienter med kroniske inflammatoriske hudsykdommer (begrenset sklerodermi, kronisk lupus erythematosus). Organbeskyttende effekter av statiner - forbedret endotelfunksjon, reduserte nivåer av inflammasjonsmarkører, vevsdestruksjon - utvikler seg mye raskere enn reduksjonen i blodets triglycerider. Hos pasienter med kroniske inflammatoriske hudsykdommer er en av de viktigste i implementeringen av statiners virkningsmekanismer deres immunmodulerende egenskaper. Statiner har evnen til å redusere uttrykket og virkningen av ulike molekyler på overflaten av leukocytter, er i stand til å blokkere transendotelial migrasjon og kjemotaksi av nøytrofiler, og utskillelsen av noen proinflammatoriske cytokiner, som TNFα, INFγ.

I 2007 ble resultatene fra den første studien av simvastatin hos pasienter med psoriasis presentert. Simvastatinbehandling med 7 pasienter i 8 uker resulterte i en pålitelig reduksjon i PASI-indeksen på 47,3 %, samt en forbedring av livskvaliteten i henhold til DLQJ-skalaen. Behandling av 48 pasienter med utbredt psoriasis og arteriell hypertensjon med atorvastatin i kombinasjon med standardbehandling reduserte innholdet av TC, TG og LDL, og PASI-indeksen, betydelig innen utgangen av den første behandlingsmåneden. Innen den 6. behandlingsmåneden ble det observert en ytterligere økning i den kliniske effekten.

Rosuvastatin er et statin av nyeste generasjon, en helsyntetisk hemmer av HMG-CoA-reduktase. Legemidlet har den lengste halveringstiden blant alle statiner og er det eneste statinet som metaboliseres minimalt av cytokrom P450-systemet, og derfor er sannsynligheten for interaksjon med mange legemidler lav. Denne egenskapen til rosuvastatin forenkler administrering som en del av kompleks terapi for pasienter. Rosuvastatinmolekyler er mer hydrofile enn molekyler i de fleste andre statiner, svært selektive for hepatocytmembraner og har en mer uttalt hemmende effekt på syntesen av LDL-C enn andre statiner. En av hovedtrekkene ved rosuvastatin er dens lipidsenkende effekt allerede ved initial dose (10 mg per dag), som øker med en økning i dosen til det maksimale. Det er også fastslått at legemidlet er i stand til å øke nivået av HDL-C pålitelig, som er en uavhengig markør for kardiovaskulær risiko, og i denne effekten er det bedre enn atorvastatin. Det kraftige antiinflammatoriske potensialet til rosuvastatin kan forklares med dets evne til å komme inn i den systemiske sirkulasjonen i svært høye konsentrasjoner, mens andre statiner bare «virker» i leveren.

Erfaring med bruk av rosuvastatin (i en dose på 10 mg) i kombinasjonsbehandling av 24 pasienter med vanlig psoriasis i alderen 47–65 år indikerer ikke bare en hypolipidemisk, men også en antiinflammatorisk effekt av legemidlet innen utgangen av den fjerde uken. Under rosuvastatinbehandling ble det oppnådd en pålitelig reduksjon i nivåene av VEGF (med 36,2 %) og CRP (med 54,4 %), TC (med 25,3 %), TG (med 32,6 %), LDL-C (med 36,4 %) i forhold til verdiene før behandling. En pålitelig reduksjon i PASI-indeksverdien ble observert (fra 19,3 ± 2,3 til 11,4 ± 1,1 poeng).

Det skal bemerkes at ingen bivirkninger, samt endringer i nivået av levertransaminaser, bilirubin og blodglukose ble observert mens man tok rosuvastatin.

Rosuvastatinbehandling resulterte dermed ikke bare i en reduksjon i aterogene lipidfraksjoner og inflammasjonsfaktorer, men også i en reduksjon i nivået av vaskulær endotelvekstfaktor. Fraværet av en korrelasjon mellom CRP og VEGF antyder at reduksjonen i VEGF er en direkte effekt av legemidlet, ikke en effekt mediert gjennom effekten på blodlipider og inflammasjonsfaktorer. Det er nå bevist at effektene av statiner er mangesidige - de har en positiv effekt på lipidspekteret, tumorvekst, hemmer utviklingen av denne prosessen, og har en gunstig pleiotropisk effekt (inkludert forbedret endotelfunksjon, økt nitrogenoksidbioaktivitet og muligens stabilisering av psoriasis- og aterosklerotisk plakk på grunn av hemming av angiogenese i dem). Gitt de ovenfor beskrevne effektene av statiner, samt sikkerheten ved bruk av dem, muligheten for oral administrering og relativt lave kostnader, virker det passende å bruke dem ved psoriasis.

EI Sarian. Endoteldysfunksjon hos pasienter med psoriasis og statiner // International Medical Journal - Nr. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]