DiGeorge syndrom: symptomer, diagnose, behandling

Klassisk DiGeorge-syndrom er beskrevet hos pasienter med en karakteristisk fenotype, inkludert hjerte- og ansiktsmisdannelser, endokrinopati og tymushypoplasi. Syndromet kan også være assosiert med andre utviklingsanomalier.

Patogenesen til DiGeorge syndrom

De fleste pasienter med DiGeorge syndrom-fenotypen hadde en karakteristisk hemizygot kromosomavvik i form av en 22qll.2-delesjon. Denne kromosomavviket er en av de vanligste i befolkningen (1:4000). Videre studier viste at delesjoner i 22qll.2-regionen fører til ulike kliniske varianter av syndromet. Immunologiske defekter varierer fra fullstendig tymusaplasi med kliniske trekk ved SCID (0,1 % av alle tilfeller av avvik) til tilnærmet normal immunfunksjon.

I tillegg til den vanligste avvikelsen 22qll.2, oppdages fenotypen av DiGeorge syndrom hos pasienter med delesjon 10p13-14 (2 % av alle tilfeller), samt hos nyfødte med alkoholisk føtopati, maternal diabetes, isotretinoid føtopati. I denne forbindelse ble sykdommen i hovedgruppen av pasienter besluttet å bli kalt DiGeorge syndrom med delesjon 22qll.2.

I tillegg kalles den fenotypiske manifestasjonen av 22qll.2-delesjonen hos mange pasienter velocardiofacialt syndrom eller kovotrunkal ansiktsanomali. Disse syndromene inkluderer ikke immunologiske defekter.

Til dags dato er ikke genet som er ansvarlig for de viktigste defektene ved DiGeorge syndrom identifisert, men flere kandidater lokalisert på kromosom 22 studeres. Mange av strukturene som er skadet ved 22qll-delesjonssyndrom er derivater av det brachiocefaliske apparatet, og stammer fra ganglioncellemembraner. Det antas at svikt i genet(ene) som koder for transkripsjonsfaktorer uttrykt på mesoderm- og endodermceller kan ligge til grunn for utviklingen av DiGeorge syndrom. I deres fravær migrerer ikke cellene i de embryonale småbladene riktig under dannelsen av nevralrøret, tymus, hjertet og store kar.

Symptomer på DiGeorge syndrom

Det såkalte «komplette» DiGeorge-syndromet med uttalte immunologiske abnormaliteter er ekstremt sjeldent. I denne forbindelse kommer de fleste pasienter med syndromet først til spesialister innen andre spesialiteter, først og fremst kardiologer.

De viktigste kliniske manifestasjonene av DiGeorge syndrom er:

• Defekter i hjertet og store kar (patent ductus arteriosus, aortabueanomalier, Fallots tetradaksjon og dens varianter, transposisjon av de store arterielle karene, høyresidig aortabue, aortakoarktasjon, avvikende subclaviaarterier). Defekter i store kar er ofte kombinert med hjertefeil (aplasi eller atresi i trikuspidalklaffen, defekter i interventrikulært og interatrialseptum).
• Hypokalkemiske anfall som følge av biskjoldbruskkjertelhypoplasi og mangel på biskjoldbruskkjertelhormon.
• Mangel på veksthormon.
• Ansiktsskjelettanomalier: Gotisk gane, ansiktskløfter, bred neserygg, hypertelorisme, fiskemunn, lavt ansatte ører med underutviklet krøll og spiss tupp.
• Oftalmologisk patologi: retinal vaskulær patologi, dysgenese i fremre kammer, kolobom.
• Anomalier i strukturen til strupehodet, svelget, luftrøret, det indre øret og spiserøret (laryngomalaci, trakeomalaci, gastroøsofageal refluks, døvhet, svelgevansker).
• Tannavvik: sen utbrudd, emaljehypoplasi.
• Abnormaliteter i sentralnervesystemet: myelomeningocele, kortikal atrofi, cerebellar hypoplasi.
• Nyremisdannelser: hydronefrose, atrofi, refluks.
• Skjelettanomalier: polydaktyli, mangel på negler.
• Misdannelser i mage-tarmkanalen: analatresi, analfistler.
• Forsinket taleutvikling.
• Forsinket motorisk utvikling.
• Psykiatrisk patologi: hyperaktivitetssyndrom, schizofreni.
• Immunologiske lidelser.

Som nevnt ovenfor varierer graden av immunologiske lidelser mye. Noen pasienter kjennetegnes av et klinisk bilde av kombinert immunsvikt, med alvorlige virusinfeksjoner (disseminert CMV, adenovirus, rotavirusinfeksjoner), lungebetennelse. De fleste pasientene kjennetegnes ikke av livstruende opportunistiske infeksjoner, men de opplever tilbakevendende mellomørebetennelse og bihulebetennelse, delvis på grunn av anomalier i ansiktsskjelettets struktur.

Ved alvorlig T-cellemangel opplever pasienter med DiGeorge syndrom ofte autoimmune sykdommer (cytopeni, autoimmun tyreoiditt) og økt risiko for å utvikle kreft.

Karakteristiske immunologiske manifestasjoner av den fullstendige formen av syndromet er en betydelig reduksjon i antall sirkulerende CD3+, CD4+, CD8+ celler og en kraftig reduksjon i deres proliferative aktivitet indusert av mitogener og antigener. Antallet B- og NK-celler er normalt. Som regel er responsen på polysakkaridantigener svekket. Serumimmunoglobulinkonsentrasjoner er innenfor normale grenser i de fleste tilfeller, men hos noen pasienter påvises forskjellige lidelser, fra selektiv IgA-mangel til agammaglobulinemi.

Behandling av DiGeorge syndrom

I sine kliniske manifestasjoner og pasientenes forventede levealder er den komplette formen av DiGeorge syndrom sammenlignbar med SCID. Det finnes isolerte beskrivelser av benmargstransplantasjoner hos pasienter med komplett DiGeorge syndrom i litteraturen, men gitt syndromets utviklingsmekanisme, der modningen av T-celler er svekket på grunn av fravær av tymusepitel, er transplantasjon for slike pasienter ikke alltid effektiv. Transplantasjon av tymusepitelvev er berettiget for pasienter med den komplette formen av syndromet. Etter transplantasjon av tymusepitelvev ble det observert gjenoppretting av antall og funksjonell aktivitet av T-celler.

Pasienter med delvise immunforstyrrelser trenger ofte profylaktisk antimikrobiell og antiviral behandling.

Ved reduserte serumkonsentrasjoner av immunglobulin utføres substitusjonsbehandling med intravenøs immunglobulin. Kirurgisk behandling utføres for å korrigere utviklingsdefekter.

Prognose

Prognosen og livskvaliteten til pasienter med DiGeorge syndrom avhenger ofte av alvorlighetsgraden og graden av korrigering av kardiologiske og endokrinologiske, snarere enn immunologiske defekter.