Diagnose av monogene lidelser

Monogene defekter (bestemt av et gen) observeres oftere enn kromosomale defekter. Diagnose av sykdommer begynner vanligvis med analysen av kliniske og biokjemiske data, stamtavlen til probanden (personen som først oppdaget feilen), typen arv. Monogene sykdommer kan ha autosomal dominant, autosomal recessiv og X-koblet arv. Mer enn 4000 monogene lidelser er identifisert.

Autosomale dominerende lidelser. Dominerende sykdommer er arvelige sykdommer, manifestert i heterozygot tilstand, det vil si, i nærvær av bare ett anomalt gen (en mutant allel). For sykdommer med autosomal dominant type arv, er følgende egenskaper karakteristiske.

• Hver berørt en av foreldrene (unntatt mutasjoner som oppsto de novo ).
• I en berørt person som er gift med en sunn ektefelle, er gjennomsnittlig halvparten av barna syk og den andre halvdelen er sunn.
• Hos sunn berørte barn er egne barn og barnebarn sunne.
• Menn og kvinner er rammet av samme frekvens.
• Sykdommen manifesterer seg i hver generasjon.

Autosomale recessive lidelser er klinisk manifestert bare i homozygot tilstand, det vil si hvis det er en mutasjon i begge alleler av dette genetiske locus. For sykdommer med en autosomal recessiv type arv, er følgende egenskaper karakteristiske.

• Fødselen av et sykt barn i fenotypisk normale foreldre betyr at far og mor er heterozygot for unormale genet [en fjerdedel av deres barn vil bli overrasket (homozygot for den unormale genet), tre fjerdedeler - Helse (to fjerdedeler av heterozygoter, homozygote for en fjerdedel av den normale genet)].
• Når en person går inn i et ekteskap med en recessiv sykdom og en person med en normal genotype, vil alle sine barn være fenotypisk sunne, men heterozygote for det patologiske genet.
• Når en pasient og heterozygot bærer gifter seg, blir halvparten av barna syk, halv sunn, men heterozygot for det patologiske genet.
• Når to pasienter med samme recessive sykdom blir gift, blir alle barna syk.
• Menn og kvinner er rammet av samme frekvens.
• Heterozygote individer er fenotypisk normale, men er bærere av en kopi av mutantgenet.

X-koblede lidelser. Siden defekte gener ligger på kromosom X, er de kliniske manifestasjonene og alvorlighetsgraden av sykdommen forskjellig hos menn og kvinner. Hos kvinner er det to kromosomer X, slik at de kan være hetero- eller homozygote for et mutantgen, derfor er sannsynligheten for å utvikle en sykdom i dem avhengig av resessiviteten / dominansen. Hos menn har bare en kromosom X, slik at de har arvet den patologiske gensykdommen i alle tilfeller uavhengig av resessiviteten eller dominansen til det defekte genet.

For X-koblet dominerende arv er følgende egenskaper karakteristiske.

• Berørte menn overfører sykdommen til alle sine døtre, men ikke til sine sønner.
• Heterozygote kvinner overfører sykdommen til halvparten av barna, uavhengig av kjønn.
• Homozygote kvinner overfører sykdommen til alle sine barn.

For X-koblet recessiv arv er følgende egenskaper karakteristiske.

• Nesten utelukkende menn er syke.
• Mutasjonen overføres alltid gjennom en heterozygot mor, som er fenotypisk sunn.
• En syk mann overfører aldri en sykdom til sine sønner.
• Alle døtre av en syk mann vil være heterozygote bærere.
• Den kvinnelige bæreren overfører sykdommen til halvparten av sønnen hennes, ingen av hennes døtre vil bli syk, men halvparten av dem vil være bærere.

For å diagnostisere monogene arvelige sykdommer, brukes metoder for direkte og indirekte DNA-diagnostikk. Bruken av direkte diagnostiske metoder er kun mulig for klonede gener med en kjent nukleotidsekvens av full lengde kode DNA. Ved bruk av direkte metoder (DNA probes, PCR) er genstanden for molekylær analyse selve genet, mer nøyaktig mutasjonen av dette genet, identifikasjonen av hvilken utgjør hovedforskningsoppgaven. Bruken av denne tilnærmingen er spesielt effektiv i nærvær av nøyaktig informasjon om naturen, frekvensen og lokaliseringen av de vanligste (frekvens-dominante) mutasjonene av de tilsvarende gener. Hovedfordelen ved den direkte metoden er en høy, opp til 100% nøyaktighet av diagnosen.

Likevel er det et stort antall monogene arvelige sykdommer for hvilke mutasjoner ikke er etablert eller større (større, hyppigste) mutasjoner i populasjonene som er studert, er ikke funnet. I tillegg er det i nesten alle monogene sykdommer, i tillegg til store mutasjoner, mange mindre (sjeldne) mutasjoner. Endelig er det alltid mulighet for tilstedeværelse av ukjente mutasjoner i pasienten, som ikke tillater bruk av direkte metoder. I slike tilfeller benyttes indirekte (indirekte) metoder for molekylær diagnostikk. Den indirekte tilnærmingen er basert på deteksjon av polymorfe markører knyttet til genomet, gjennom hvilket identifikasjon av kromosomer som bærer mutantgenet i høyrisikofamilier utføres, det vil si pasientens foreldre og hans nærmeste familie.

De fleste av de vanligste monogene manglene manifesteres av metabolske forstyrrelser. Derfor ble følgende klassifisering av monogene arvelige metabolske sykdommer utviklet og anbefalt for bruk av WHOs vitenskapelige gruppe.

• Arvelige forstyrrelser av aminosyre metabolisme.
• Arvelige forstyrrelser i karbohydratmetabolismen.
• Arvelige lidelser i lipidmetabolismen.
• Arvelige forstyrrelser i steroid utveksling.
• Arvelige forstyrrelser i utveksling av puriner og pyrimidiner.
• Arvelige forstyrrelser i bindevevsutveksling.
• Arvelige forstyrrelser i utveksling av heme og porfyriner.
• Arvelige metabolske forstyrrelser i erytrocytter.
• Arvelige metabolske forstyrrelser.
• Arvelige forstyrrelser i bilirubinmetabolismen.
• Arvelige forstyrrelser i absorpsjon i fordøyelseskanalen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],