Diagnostisering av forsinket pubertet

Tilstedeværelsen av stigmaer av arvelige og medfødte syndromer og karakteristikkene ved puberteten hos begge foreldre og nærmeste slektninger (I og II grad av slektskap) bestemmes. Familiehistorie bør samles inn under en samtale med pasientens slektninger, først og fremst med moren. Karakteristikkene ved intrauterin utvikling, forløpet av nyfødtperioden, vekstrater og psykosomatisk utvikling vurderes; levekår og ernæringsmessige egenskaper hos jenta fra fødselen bestemmes, data om fysisk, psykologisk og emosjonelt stress; alder og art av operasjoner, forløp og behandling av sykdommer lidd av leveår spesifiseres. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot informasjon om forekomst av infertilitet og endokrine sykdommer hos slektninger, samt smittsomme og somatiske sykdommer hos et barn i det første leveåret, sykdommer i sentralnervesystemet, traumatiske hjerneskader, siden tilstedeværelsen av disse tilstandene og sykdommene hos jenter øker sannsynligheten for en ugunstig prognose for gjenoppretting av reproduksjonssystemets funksjon betydelig. De fleste jenter med familiær forsinket pubertet har en historie med sen menarche hos mor og andre nære kvinnelige slektninger og forsinket og forsinket kjønnshårvekst eller utvikling av ytre kjønnsorganer hos fedrene. Hos pasienter med Kallmann syndrom bør det avklares om det finnes slektninger med redusert luktesans eller fullstendig anosmi.

Mødre til jenter med gonadedysgenese peker ofte på eksponering for skadelige kjemikalier og fysiske faktorer under graviditet, høy eller hyppig strålingseksponering (røntgen, ultrahøyfrekvent, laser- og ultralydstråling), metabolske og hormonelle forstyrrelser, rus på grunn av bruk av embryotoksiske legemidler og narkotiske stoffer, akutte infeksjonssykdommer, spesielt av viral natur.

Frem til puberteten er utviklingen til et barn med XY-gonadedysgenesi ikke forskjellig fra jevnaldrendes. I ungdomsårene, til tross for rettidig kjønnsbehåring, er det ingen utvikling av melkekjertlene, og menarche forekommer ikke.

Fysisk undersøkelse

Inkluderer en generell undersøkelse, måling av høyde og kroppsvekt. Samtidig registreres egenskapene til fordelingen og utviklingsgraden av subkutant fettvev, høyde og kroppsvekt sammenlignes med regionale aldersstandarder; tegn på arvelige syndromer, arr etter operasjoner, inkludert på hodeskallen, noteres.

Pubertetsstadiene hos jenter vurderes under hensyntagen til utviklingsgraden av melkekjertlene og kjønnshårveksten (kjønnshår) (Tanner-kriteriene fra 1969 med moderne endringer).

Ved undersøkelse av de ytre kjønnsorganene vurderes, i tillegg til kjønnshårlinjen, også formen og størrelsen på klitoris, de store og små kjønnsleppene, de strukturelle trekkene til hymen og den ytre åpningen av urinrøret. Det tas hensyn til hudfargen på kjønnsleppene, fargen på slimhinnen i skjedens vestibulum og arten av utflod fra kjønnsorganene. Undersøkelse av skjedeveggene og livmorhalsen (vaginoskopi) bør utføres ved hjelp av spesielle rør eller barnespeil i forskjellige størrelser med belysning. For å redusere sannsynligheten for diagnostiske feil, bør en rektoabdominal undersøkelse utføres etter en rensende enema dagen før undersøkelsen.

Laboratorieforskning

Bestemmelse av hormonnivåer i blodet.

• Bestemmelse av nivået av FSH, LH, østradiol og dehydroepiandrosteronsulfat (og, hvis indisert, testosteron, kortisol, 17-hydroksyprogesteron, pregnenolon, progesteron, somatotropin, prolaktin, TSH, fritt tyroksin, antistoffer mot tyreoideaperoksidase) gjør det mulig å avklare de hormonelle forstyrrelsene som ligger til grunn for forsinket pubertet. Ved konstitusjonell forsinket pubertet og hypogonadotropisk hypogonadisme observeres en reduksjon i konsentrasjonen av LH og FSH. Ved primær gonadalskade hos jenter i alderen 11-12 år er nivået av gonadotropiske hormoner mange ganger høyere enn den øvre normgrensen for kvinner i reproduktiv alder. Hos alle pasienter med forsinket pubertet tilsvarer østradiolnivået prepubertale verdier (mindre enn 60 pmol/l). Innholdet av dehydroepiandrosteronsulfat hos jenter med hypergonadotropisk hypogonadisme tilsvarer alder; ved hypogonadotropisk hypogonadisme, inkludert funksjonell hypogonadisme, er nivået under aldersnormen.

• En test med GnRH-agonister (analoger) (hos pasienter med en beinalder på mindre enn 11 år er den ikke informativ). Studien utføres om morgenen etter en hel natts søvn. Siden utskillelsen av gonadotropiner er pulserende, bør startverdiene for LH og FSH bestemmes to ganger - 15 minutter før og umiddelbart før administrering av gonadotropinfrigjørende hormon. Basalkonsentrasjonen beregnes som det aritmetiske gjennomsnittet av to målinger. Et daglig legemiddel som inneholder en GnRH-analog administreres raskt intravenøst én gang i en dose på 25-50 μg/m2 ⁽ vanligvis 100 μg) med venøs blodprøvetaking ved baseline, 30, 45, 60 og 90 minutter. Startnivået av gonadotropiner sammenlignes med de tre høyeste stimulerte verdiene. Maksimal økning i LH-nivåer bestemmes vanligvis 30 minutter etter administrering av legemidlet, og FSH - 60-90 minutter. En økning i nivået av gonadotropiner (det samme for LH og FSH) til verdier over 5 IE/L indikerer tilstrekkelig reserve og funksjonell kapasitet i hypofysen hos pasienter med funksjonell umodenhet og sykdommer i hypothalamus. En økning i FSH-nivået til 10 IE/L eller mer og dets overvekt over LH-nivået kan indikere nært forestående menarch (i undersøkelsesåret). Omvendt er overvekt av det stimulerte nivået av LH over FSH-innholdet et hyppig tegn på delvise enzymatiske defekter i syntesen av kjønnssteroider hos pasienter med forsinket pubertet. Fravær av dynamikk eller en ubetydelig økning i det stimulerte nivået av gonadotropiner (under pubertetsverdiene på 5 IE/L) indikerer redusert reservekapasitet i hypofysen hos pasienter med medfødt eller organisk hypofyse. En negativ test tillater ikke å skille mellom patologier i hypothalamus og hypofysen. En hyperreaktiv (30 ganger eller mer) økning i LH-nivåer som respons på introduksjon av GnRH tyder på en ugunstig prognose for restorativ ikke-hormonell behandling av jenter med forsinket pubertet. Samtidig er hypersekresjon av gonadotrope hormoner som respons på introduksjon av en GnRH-agonist (analog) (en økning i LH- og FSH-nivåer til 50 IE/l eller mer), inkludert hos pasienter med initialt prepubertale gonadotropinnivåer, karakteristisk for forsinket pubertet på grunn av medfødt eller ervervet eggstokksvikt.
• Bestemmelse av østradiolnivået i venøst blod 4 timer og 5–7 dager etter administrering av en GnRH-analog. En pålitelig økning i østradiol er påvist hos jenter med funksjonell forsinket pubertetsprosess og medfødte defekter i GnRH-reseptorer.
• Bestemmelse av LH-nivå hvert 20.–30. minutt om natten eller total daglig utskillelse med urin. Økt nattlig sekresjon av LH hos pasienter med serumgonadotropiner på prepubertalt nivå muliggjør diagnostisering av den konstitusjonelle varianten av PPD, og fravær av forskjeller mellom nattlige og dagtidige LH-nivåer - hypogonadotropisk hypogonadisme.
• Cytogenetisk testing (karyotypebestemmelse) utføres for rettidig påvisning av Y-kromosomet eller dets fragmenter hos pasienter med hypergonadotropisk forsinket pubertetsutvikling. Molekylær genetisk testing avslører mutasjoner i SRY-genet hos omtrent 20 % av pasientene.
• Bestemmelse av autoantistoffer mot ovarieantigener ved mistanke om autoimmun natur ved ovarieinsuffisiens.

Instrumentelle metoder

• Ekkografi av bekkenorganene hos jenter med funksjonell forsinket pubertet gjør det mulig å vurdere graden av utvikling av livmor og eggstokker, inkludert påvisning av en økning i diameteren av cystiske follikler som respons på en test med GnRH-agonister. Ved den konstitusjonelle formen for forsinket pubertet er livmor og gonader godt visualisert, har prepubertale størrelser, og hos de fleste pasienter oppdages enkeltfollikler i eggstokkene. Ved hypogonadotropisk hypogonadisme er livmor og eggstokker sterkt underutviklet, og ved hypergonadotropisk hypogonadisme finnes det i stedet for eggstokker eller testikler strenger som mangler et follikulært apparat, hvis anteroposterior størrelse ikke overstiger 1 cm (i fravær av en svulst i gonaden).
• Ultralyd av skjoldbruskkjertelen og indre organer (som angitt) hos pasienter med kroniske somatiske og endokrine sykdommer.
• Ultralyd av melkekjertlene. Bildet tilsvarer en periode med relativ hvile, typisk for jenter før puberteten.
• Røntgenbilde av venstre hånd og håndledd for å bestemme beinalder og vekstprognose. Ved konstitusjonell forsinket pubertet samsvarer beinalder, vekst og pubertet med hverandre. Ved isolert gonadotropisk eller gonadal forsinket pubertet henger beinalderen betydelig etter kalenderalderen, og overstiger ikke 11,5–12 år ved fysiologisk fullført pubertet.
• MR av hjernen gjør det mulig å avklare tilstanden til hypothalamus-hypofysen i den hypogonadotrope formen for forsinket pubertet. Skanning av hypofysen og hypothalamus med et lite trinn, inkludert supplert med kontrastmiddel for det vaskulære nettverket, gjør det mulig å oppdage svulster med en diameter på mer enn 5 mm, medfødt og ervervet hypoplasi eller aplasi i hypofysen og hypothalamus, cerebrale vaskulære anomalier, ektopi av nevrohypofysen, fravær eller alvorlig underutvikling av luktløkkene hos pasienter med Kallmann syndrom.
• Røntgen av hodeskallen er en pålitelig informativ metode for å diagnostisere svulster i hypothalamus-hypofysen som deformerer sella turcica (utvidelse av inngangen, ødeleggelse av ryggen, økning i størrelse, tynning og deformasjon av konturen av vegger og bunn).
• Densitometri (røntgenabsorptiometri) er indisert for alle jenter med forsinket pubertet med det formål å tidlig diagnostisere bentetthetsmangel.
• Oftalmoskopi har diagnostisk verdi for diagnostisering av spesifikk retinitt pigmentosa hos pasienter med Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrom, defekter i fargesyn og retinalt kolobom hos pasienter med Kallmann syndrom, retinopati hos pasienter med forsinket pubertet på grunn av diabetes mellitus, kronisk lever- og nyresvikt, og bestemmelse av synsfelt - for å vurdere graden av skade på optisk chiasma av hjernesvulster.
• Hørselstest ved mistanke om isolert gonadotropinmangel eller Turners syndrom med minimale kliniske manifestasjoner.
• Luktetesting for mistanke om Kallmanns syndrom hos pasienter med hypogonadotropisk hypogonadisme.

Differensialdiagnostikk

Konstitusjonell form for ZPS

Foreldre til jenter med forsinket pubertet har lignende pubertets- og vekstrater (dobbelt så ofte som morens). Pasientene har en etterslep i vekst og kroppsvekt fra 3 til 6 måneder, noe som fører til en moderat forsinkelse i fysisk utvikling i alderen 2-3 år. Ved undersøkelsestidspunktet tilsvarer jentenes høyde som regel 3-25 persentilindikatorene for friske jevnaldrende. En reduksjon i forholdet mellom øvre og nedre deler av kroppen er mulig på grunn av en lengre vekst av underekstremitetene med langsom ossifikasjon av epifysene i de rørformede beinene. Den lineære vekstraten i denne formen for forsinket pubertet er minst 3,7 cm/g. Pubertetsvekstspurten er mindre uttalt og forekommer i alderen 14 til 18 år. Pasientenes kroppsvekt tilsvarer aldersstandarder, men tallet forblir infantilt på grunn av svak opphopning av subkutant fett på hofter og rumpe. Biologisk alder henger etter kronologisk alder med 1,6-4 år. Det er ingen somatiske avvik, utviklingen av alle organer og systemer henger etter med et like stort antall år (retardasjon). Et karakteristisk trekk ved den konstitusjonelle formen for forsinket pubertet er samsvaret mellom fysisk (høyde) og seksuell (melkekjertler og kjønnshår) modning og nivået av biologisk modenhet (benalder) og den samme etterslepet av disse parameterne fra kalenderalderen. Under en gynekologisk undersøkelse bestemmes utilstrekkelig utvikling av labia majora og minora, tynn slimhinne i vulva, vagina og livmorhals, og underutvikling av livmoren.

Hypogonadotropisk hypogonadisme

• I det kliniske bildet kombineres tegn på betydelig forsinkelse i puberteten med symptomer på kromosomale sykdommer, nevrologiske symptomer (ved omfattende, posttraumatiske og postinflammatoriske sykdommer i sentralnervesystemet), karakteristiske endringer i mental status (anorexia nervosa og bulimi), spesifikke tegn på endokrine og alvorlige kroniske somatiske sykdommer.
• Jenter med Kallmanns syndrom har en fysisk utvikling som ikke avviker fra regionale aldersnormer. Forsinket pubertet er uttalt. Det vanligste symptomet på syndromet er anosmi eller hyposmi. Hørselstap, cerebral ataksi, nystagmus, epilepsi og utviklingsdefekter (leppe- eller ganespalte, uparret kjevefortann, aplasi eller hypoplasi av synsnerven og nyren, forkortelse av metakarpale bein) er mulige.
• Pasienter med Prader-Willi syndrom viser tegn som neonatal muskelhypotoni, sløvhetsanfall, hyperfagi, dvergvekst, redusert størrelse på armer og ben og forkortede fingre, bulimi og sykelig fedme, moderat psykisk utviklingshemming, uttalt stahet og kjedelighet fra tidlig barndom. Jenter har karakteristiske ansiktstrekk (mandelformede øyne, tettsittende øyne, smalt ansikt, trekantet munn).
• Ved Lawrence-Moon-Bardet-Biedl syndrom er det viktigste symptomet, i tillegg til dvergvekst og tidlig fedme, retinitt pigmentosa og retinalt kolobom. Andre symptomer på sykdommen inkluderer spastisk paraplegi hos nyfødte, polydaktyli, cystisk dysplasi i nyrene, psykisk utviklingshemming og diabetes mellitus.
• Jenter med Russells syndrom har en markant forsinkelse i fysisk utvikling (dvergvekst) og fravær av pubertet, asymmetri i skjelettutviklingen, inkludert ansiktsbeina i hodeskallen, et karakteristisk trekantet ansikt på grunn av underutvikling av underkjeven (hypognati), og kaffefargede pigmentflekker på kroppens hud.
• Hand-Schüller-Christian syndrom, forårsaket av multippel ektopi og proliferasjon av histiocytter i hjernen, inkludert hypothalamus, stilken og bakre lobben i hypofysen, på huden, i indre organer og bein, manifesterer seg som veksthemming og forsinket pubertet, diabetes insipidus og symptomer på skade på tilsvarende organer og vev. Ved infiltrasjon av orbita observeres eksoftalmus, kjevebein - tanntap, temporal og mammillærbein - kronisk mellomørebetennelse og hørselstap, lemmer og ribbein - eosinofile granulomer og brudd, i de indre organene observeres symptomer på multippel tumorvekst.
• Tilstedeværelsen av en medfødt mutasjon av GnRH-reseptorgenet kan antas hos jenter som ikke har andre årsaker til forsinket pubertet, men hvis undersøkelse avdekket uttalte manifestasjoner av mangel på østrogene effekter. Normale eller moderat reduserte nivåer av LH og FSH (vanligvis under 5 IE/L) med innholdet av andre hypofysehormoner innenfor normale grenser og fravær av utviklingsanomalier.
• I motsetning til konstitusjonell forsinket pubertet, forsvinner ikke tegn på hypogonadotropisk hypogonadisme med alderen.

Hypergonadotropisk hypogonadisme

• Ved Turners syndrom og dets varianter er pasienter med den såkalte typiske formen for gonadal dysgenese, som har strukturelle abnormaliteter i et enkelt X-kromosom (X-monosomi), spesielt den korte armen, mest belastet med patologiske tegn. Ved fødselen har disse barna lav kroppsvekt og lymfødem i armer og ben (Bonnevie-Ullrich syndrom). Veksthastighetene opptil 3 år er relativt stabile og avviker noe fra normen, men beinalder hos pasienter i alderen 3 år henger etter med 1 år. Deretter fortsetter nedgangen i veksthastigheter, og beinalder forsinkes ytterligere. Pubertetsvekstspurten forskyves til 15-16 år og overstiger ikke 3 cm. Typiske ytre manifestasjoner av Turners syndrom: en uforholdsmessig stor skjoldbruskkjertelbryst med vidt fordelte brystvorter av underutviklede brystkjertler; valgusavvik i albuer og kneledd; flere fødselsmerker eller vitiligo; hypoplasi av de terminale falangene på fjerde og femte finger og negler; kort «sfinkshals» med pterygoide hudfolder som strekker seg fra ørene til skulderutløpet («svelgehals»); deformasjon av ørene og lav hårlinje på halsen. Ansiktstrekkene er endret som følge av strabismus, mongoloid øyeform (epicanthus), hengende øvre øyelokk (ptose), deformasjon av tennene, underutvikling av underkjeven (mikro- og retrognati) og gotisk gane. Pasienter med Turners syndrom har ofte mellomørebetennelse og hørselstap, fargeblindhet, medfødte hjertefeil, aortadefekter (koarktasjon og stenose av munnåpningen) og urinveisorganer (hesteskonyre, retrokaval plassering av urinlederne, deres duplisering, ensidig renal aplasi). Hypotyreose, autoimmun tyreoiditt og diabetes mellitus observeres også. I latente former er de fleste stigmatiseringer ikke tydelige. Nøye undersøkelser av selv pasienter med normal høyde avslører imidlertid en uregelmessig form på ørene, en gotisk eller høy gane, lav hårvekst på halsen og hypoplasi av de terminale falangene på fjerde og femte finger og tær. Strukturen til de ytre og indre kjønnsorganene er kvinnelig, men de store og små kjønnsleppene, skjeden og livmoren er sterkt underutviklet. Underutviklede kjønnskjertler i form av ekkonegative tråder finnes ved grensen til inngangen til det lille bekkenet. Omtrent 25 % av jenter med Turners syndrom har spontan pubertet og menarche, noe som skyldes bevaring av et tilstrekkelig antall oocytter ved fødselen. I puberteten er menstruerende pasienter preget av livmorblødning.
• Den «rene» formen for gonadal dysgenese manifesterer seg ved uttalt seksuell infantilisme i fravær av utviklingsanomalier i muskel-, skjelett- og andre systemer. Pasientene har vanligvis normal vekst og en kvinnelig fenotype som med karyotypen 46.XX. Benalderen til pasienter med den «rene» formen for gonadal dysgenese henger etter kalenderalderen, men denne etterslepet er mindre uttalt enn ved Turners syndrom.
• 46. XY-dysgenese i gonadene bør differensieres fra den sentrale formen for forsinket pubertet, den rene formen for gonadal dysgenese med et kvinnelig sett med kjønnskromosomer, og andre former for XY-kjønnsomvending. Pasienter med XY-dysgenese skiller seg fra sentrale former for forsinket pubertet ved å ha et høyt innhold av gonadotrope hormoner i blodet, mindre størrelser på gonadene (ifølge ekografiske undersøkelsesdata) og fravær av et follikulært apparat i dem, et stort etterslep i biologisk alder fra kalenderalderen (med 3 år eller mer), og fravær av CNS-patologi. Pasienter med XY-dysgenese skiller seg fra den "rene" formen for gonadal dysgenese, som ikke er ledsaget av kjønnsomvending, ved å ha negativ kjønnskromatin og tilstedeværelse av et Y-kromosom i karyotypen. Slike pasienter kan ha virilisering av de ytre kjønnsorganene. Pasienter med XY-dysgenesi skiller seg fra pasienter med falsk mannlig hermafrodittisme, hvor både gonadalt og hormonelt kjønn er mannlig, ved tilstedeværelsen av derivater av Müller-kanalene, plasseringen av de dysgenetiske kjønnskjertlene i bukhulen og hypergonadotropinemi mot bakgrunnen av lave nivåer av østradiol og testosteron.

Indikasjoner for konsultasjon med andre spesialister

Konsultasjon med en genetiker for hypergonadotropisk form for forsinket pubertet for genealogisk og cytogenetisk forskning.

For pasienter med forsinket pubertet er en konsultasjon med en endokrinolog nødvendig for å avklare diagnosen, egenskapene til forløpet og behandlingen av diabetes mellitus, hyperkortisismesyndrom, skjoldbruskkjertelpatologi, fedme, samt for å avklare årsakene til kort statur og avgjøre muligheten for behandling med rekombinant veksthormon.

For pasienter med hypogonadotropisk hypogonadisme er en konsultasjon med en nevrokirurg indisert for å avgjøre kirurgisk behandling dersom det oppdages romopptakende lesjoner i hjernen.

Konsultasjon med spesialiserte barneleger som tar hensyn til systemiske sykdommer som forårsaket forsinket pubertet.

Konsultasjon med en psykoterapeut for behandling av nervøs og psykogen anoreksi og bulimi.

Konsultasjon med psykolog for å forbedre den psykososiale tilpasningen hos jenter med forsinket pubertet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]