Demens ved Alzheimers sykdom: Behandling

Det er for tiden FDA-godkjent bruk av mild til moderat Alzheimers fire acetylcholinesterase-inhibitorer - tacrin, donepezil, rivastigmin og galantamin, med alvorlig demens - NMDA-antagonist memantin subtypen av glutamatreseptorer.

[1], [2], [3]

Takraw

Tacrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin) var den første kolinesteraseinhibitoren som skulle godkjennes for bruk i Alzheimers sykdom. Det er en sentralvirkende ikke-konkurrerende reversibel inhibitor av acetylkolinesterase. Selv om stoffet ble syntetisert i 1945, ble dets evne til å hemme acetylkolinesterase detektert bare i 1953. Tacrin senker økningen i symptomer hos noen pasienter med Alzheimers, men flere måneder med titrering er nødvendig for å oppnå en terapeutisk dose. Bruken av tacrin i Alzheimers sykdom er begrenset av behovet for å motta fire ganger om dagen og hyppig overvåking av legemiddelnivåer og risiko for levertoksiske virkninger og bivirkninger fra mage-tarmkanalen.

Farmakokinetikk

Tacrine absorberes godt i tarmen, men biotilgjengeligheten kan reduseres med 30-40% når det tas med mat. Konsentrasjonen av stoffet i plasma når en topp 1-2 timer etter inntaket. Konstant konsentrasjon oppnås 24-36 timer etter starten av vanlig inntak. Fordelingsvolumet av tacrine er 300 l / kg, og halv elimineringsperioden er fra 2 til 3 timer. Legemidlet metaboliseres i leveren av CYP1A2 HCYP2D6 isoenzymer. Det gjennomgår hydroksylering og konjugering med dannelsen av 1-hydroksy-tacrin. Siden bare en meget liten mengde tacrin utskilles av nyrene, er det ikke nødvendig å korrigere dosen hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Farmakodynamikk

Basert på tacrins farmakologiske virkning kan det antas at dets terapeutiske effekt er assosiert med en økning i konsentrasjonen av acetylkolin i hjernen. Forholdet mellom konsentrasjonen av takrin i plasma og dosen tatt internt er ikke-lineær. Konsentrasjonen av takrin i plasma hos kvinner er dobbelt så høy som hos menn, muligens på grunn av den lavere aktiviteten til CYP1A2. Siden komponentene av tobakkrøyk induserer CYP1A2, har røykere et serum tacrin nivå en tredjedel lavere enn ikke-røykere. Tacrins clearance er uavhengig av alder.

Kliniske forsøk

Det tas hensyn til den betydelige variasjonen i metodisk korrekthet av ulike kliniske studier som vurderer effekten av tacrin i Alzheimers sykdom. Så de første studiene ga lovende resultater, men de ble ikke kontrollert. Resultatene av etterfølgende studier på 1980-tallet var tvetydige, noe som ble forklart ved metodiske feilberegninger, inkludert bruk av utilstrekkelige doser eller utilstrekkelig behandlingsvarighet. Og først etter to velplanlagte 12- og 30-ukers studier som demonstrerte effekten av tacrine, ble legemidlet godkjent for bruk.

Problemer forbundet med bruk av stoffet

For å oppnå en terapeutisk effekt må den daglige dosen av tacrin være minst 80 mg og som regel mer enn 120 mg. I dette tilfellet bør minimumsperioden for titrering som kreves for å nå en dose på 120 mg / dag, være minst 12 uker. Hvis det er bivirkninger fra mage-tarmkanalen eller en økning i transaminaseaktivitet, kan titreringsperioden økes. Inntaket av tacrine må avbrytes dersom aktiviteten av leveren transaminaser overskrider det øvre nivået av normen med en faktor 5. Imidlertid kan administrasjonen av legemidlet gjenopptas etter normalisering av transaminase-nivået, siden i dette tilfelle kan en dose som overstiger en baseline oppnås i et betydelig antall, forutsatt at titreringen er langsommere. Under de kliniske forsøkene var det ingen dødelige utfall forårsaket av hepatitt. Tacrin bør brukes med forsiktighet i supraventriculære forstyrrelser i hjerterytmen og magesårssykdommen, da stoffet forbedrer parasympatisk aktivitet.

Bivirkninger

Taksin forårsaker oftest bivirkninger fra mage-tarmkanalen. Disse inkluderer dyspepsi, kvalme, oppkast, diaré, anoreksi, magesmerter. Når du tar stoffet, er det nødvendig å regelmessig overvåke transaminaseaktivitetene for rettidig deteksjon av leverpatologi, men det forblir ofte asymptomatisk. Selv om hyppigheten av mange bivirkninger hos pasienter som tok takrin var lik hyppigheten i den placebobehandlede kontrollgruppen, var utgangen fra studien mye mer vanlig i gruppen som fikk testmedikamentet.

Drug Interaksjoner

I kombinasjonen av tacrin med teofyllin eller cimetidin økes serumkonsentrasjonen av begge legemidlene, da de metaboliseres av enzymet CYP1A2. Tacrin hemmer aktiviteten av butylkolinesterase, et enzym som sikrer nedbrytning av succinylkolin, som kan forlenge effekten av muskelavslappende midler.

[4]

Dosering

Takrin kan bare foreskrives etter en nøye fysisk undersøkelse og bestemmelse av aktiviteten av levertransaminaser. Behandlingen starter med en dose på 10 mg 4 ganger daglig, da øker den hver 6 uker med 10 mg for å oppnå en dose på 40 mg 4 ganger daglig. Titrering kan begrenses av bivirkninger fra mage-tarmkanalen, økte transaminase nivåer eller andre bivirkninger. Toleransen av stoffet kan forbedres hvis det tas med mat, men biotilgjengeligheten reduseres med 30-40%. Med en økning i nivået av transaminaser, er det ikke utført en annen doseøkning, og noen ganger må dosen reduseres. Hvis inntaket av tacrine avsluttes i mer enn 4 uker, så gjenopptas behandlingen med en dose på 10 mg 4 ganger daglig.

Overvåkning av leveren og omplassering

Hvis pasienten tåler mottak takrin, uten en signifikant økning i levertransaminaser (nivået av alanin aminotransferase (ALT) ikke overskrider den øvre grense for det normale i mer enn 2 ganger) anbefales å bestemme ALT 1 hver 2. Uke i 16 uker, deretter 1 gang per måned i 2 måneder, og deretter - en gang i 3 måneder. Hvis ALT-nivå overskrider normens øvre grense med 2-3 ganger, anbefales det å gjennomføre denne studien ukentlig. Hvis ALAT-nivåer over den øvre grensen for normal 3-5 ganger, er det nødvendig å redusere dosen av tacrin til 40 mg daglig og ukentlig for å overvåke aktiviteten av enzymer. Ved normalisering av ALT titrering dose kan fortsettes, med den transaminaseaktivitet bør bestemmes av 1 hver 2. Uke. Hvis ALAT nivået den øvre grensen av det normale i 5 ganger, bør du slutte å ta medisinen og fortsette å overvåke for fremveksten av mulige tegn på toksisk hepatitt. Med utviklingen av gulsott (total bilirubin således generelt er større enn 3 mg / dl) eller hypersensitive symptomer (for eksempel feber) behandling bør tacrin ble fullstendig avviklet uten ytterligere regenerering. I de studier av hepatotoksisitet av tacrin effekt i 88% av pasientene i stand til å fortsette å ta medisinen, og i 72% av tilfellene hadde nådd en høyere dose enn den hvor legemidlet ble avbrutt.

Ved gjenopptakelse av takarin bør nivået av enzymer i blodet bestemmes ukentlig. Etter normalisering av transaminases aktivitet, fornyes inntaket av takrin i en dose på 10 mg 4 ganger daglig. Etter 6 uker kan dosen økes, hvis det ikke er noen alvorlige bivirkninger, og transaminaserivået ikke overstiger tre ganger og normens øvre grense. Etter normalisering av nivået av transaminaser, er gjenopptakelsen av behandling tillatt selv i ALT-nivå som overstiger normens øvre grense opptil 10 ganger. Men når overfølsomhet overfor tacrine, manifestert av eosinofili eller granulomatøs hepatitt, er ikke administrasjon av stoffet tillatt.

[5], [6], [7], [8]

Terapeutisk effekt av tacrine

Tacrine kan øke forventet levealder for pasienter med Alzheimers sykdom og redusere behovet for pasienten plasseres i institusjon. To års observasjon av 90% av de 663 pasientene som deltok i en 30-ukers klinisk studie av tacrine, viste at de som tok 80 mg tacrine per dag sannsynlighet for død eller plassering i institusjon var lavere enn hos pasienter , som tok lavere doser av stoffet - oddsforholdet> 2,7. Selv om mangelen på en kontrollgruppe som gjør det vanskelig å generalisere resultat, blir en doserespons dem lovende.

[9], [10], [11],

Donenezil

Donepezilhydroklorid (2,3-dihydro-5,6-demetoksy-2 [[1- (fenylmetyl) -4-piperidin] metyl] -1 H-inden-1-monohydroklorid), har blitt det andre acetylkolinesterase-inhibitoren er tillatt i USA for bruk med Alzheimers sykdom. Dens fordel over tacrine er muligheten for en enkelt administrasjon per dag, fraværet av en signifikant hepatotoksisk effekt og behovet for regelmessig å overvåke aktiviteten av enzymer i serumet. I tillegg er det ikke behov for langvarig titrering av dosen, og behandling kan startes umiddelbart med en terapeutisk dose. In vitro donepezil blokkerer relativt selektivt acetylkolinesterase og virker mindre på butylkolinesterase.

Farmakokinetikk

Ved administrering når biotilgjengeligheten av donepezil 100%, og inntak av mat påvirker ikke det. Konsentrasjonen av legemidlet i plasma når en topp 3-4 timer etter inntak med et stabilt distribusjonsvolum på 12 l / kg. Donepezil er 96% bundet til plasmaproteiner, hovedsakelig med albumin (75%) og surt a-glykoprotein (21%). Et stabilt nivå i plasma oppnås etter 15 dager, med en mulig 4-7 ganger økning i donepezil-konsentrasjonen. Halver elimineringsperioden er 70 timer. Donepezil metaboliseres i leveren av enzymer CYP3D4 og CYP2D6 og blir utsatt for glukuronisering. Som et resultat dannes to aktive metabolitter, to inaktive metabolitter og mange små metabolitter - alle utskilles i urinen. Ifølge produsenten er leversykdom (for eksempel ikke-progressiv alkoholisk skrumplever) leversykdom av legemidlet redusert med 20% sammenlignet med friske individer. Med nyresykdommer endres ikke clearance av donepezil.

Farmakodynamikk

Donepezil er en ukompetitt reversibel hemmer av hydrolysen av acetylkolin. Dermed øker det i utgangspunktet den synaptiske konsentrasjonen av denne nevrotransmitteren i hjernen. Donepezil hemmer mer aktivt acetylkolinesterase enn takrin, og 1250 ganger mer effektivt blokkerer acetylkolinesterase enn butylkolinesterase. Det er en lineær korrelasjon mellom dosen tatt innenfor (1-10 mg / dag) og konsentrasjonen av legemidlet i plasma.

Kliniske forsøk

Effektivitet av progresjon av astmasymptomer er demonstrert i flere kliniske studier i den 12-ukers dobbeltblind, placebokontrollert studie av pasienter med sannsynlig diagnose av Alzheimers donepezil i en dose på 5 mg / dag induserte en signifikant forbedring i ADAS-Cog (Alzheimers sykdom Assessment Scale / kognitiv abonnement - Alzheimers poengsum / kognitiv abnormal skala) sammenlignet med placebo. Ved bruk av lavere doser (1 mg og 3 mg per dag) ble det ikke observert noen signifikant effekt. I en annen 12-ukers dobbeltblind, placebokontrollert studie av donepezil i doser på 5 mg og 10 mg medførte en betydelig forbedring i den ADAS-Cog sammenlignet med placebo. Forskjeller mellom gruppene som tok 5 mg og 10 mg av legemidlet var ikke statistisk signifikante. Ved den andre undersøkelsen etter en 3 ukers vaskeperiode ble den terapeutiske effekten av donepezil ikke påvist. Ved slutten av 12 uker hos pasienter behandlet med donepezil, var det også statistisk signifikant (når sammenlignet med placebogruppen) forbedring skala sivilbasert- Plus, noe som gjør det mulig for legen å vurdere den kliniske inntrykk som følge av samtalen med pasienten og omsorgspersonen vender dem.

Effekten av donepezil ble demonstrert i en 30-ukers studie som vurderte pasientens status på skalaene ADAS og CIVIC-Plus. I de første 24 ukene av undersøkelsen gitt for aktiv behandling og ble organisert av den dobbelt-blind, placebo-kontrollert prinsippet de siste 6 uker var på-myvochny periode, organisert av blind placebokontrollert basis. Pasientene ble tilfeldig inndelt i tre grupper, hvorav den ene har de donepezil i en dose på 5 mg / dag, i andre - 10 mg / dag (uke etter å ha fått 5 mg / dag), den tredje - placebo. Ved slutten av 24 uker var statistisk signifikant (i forhold til placebo) forbedret på vekten og væske ADAS-Cog sivilbasert- Plus i begge grupper av pasienter behandlet med donepezil. Det var ingen signifikante forskjeller mellom pasienter som tok 5 mg og 10 mg donepezil. Imidlertid var det ingen signifikante forskjeller mellom pasienter som tok donepezil og placebo i henhold til ADAS-Cog ved slutten av den 6-ukers blinde utvaskingsperioden. Dette indikerte at donepezil ikke påvirker sykdomsforløpet. Direkte sammenlignende studier av takrin og donepezil ikke blir utført, men den høyeste grad av forbedring på ADAS-Cog hos pasienter som får donepezil var lavere enn for takrin.

Problemer forbundet med bruk av stoffet

Donepezil har ingen hepatotoksisk effekt. Fordi donepezil øker aktiviteten av det parasympatiske system, bør det utvises forsiktighet ved administrering av medikamentet til pasienter med supraventrikulær hjerterytmen, inkludert syk sinus-syndrom. På grunn av virkningen av donepezil parasympatomimetika kan føre til feilfunksjon i mage-tarmkanalen og øke surheten av magesaften. Behandlingen donepezil bør nøye overvåke pasienter som behandles med ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler (NSAID), og har en historie med mavesår, på grunn av risikoen for gastrointestinal blødning. Når du tar 10 mg per dag, observeres kvalme, diaré og oppkast oftere enn ved å ta 5 mg daglig.

Bivirkninger

De vanligste bivirkningene av donepezil er diaré, kvalme, søvnløshet, oppkast, kramper, tretthet og anoreksi (tabell 9.6). Vanligvis er de enkle og går med videreføring av behandlingen. Bivirkninger er vanlig hos kvinner og eldre pasienter. Kvalme, diaré og oppkast er de vanligste bivirkningene av donepezil, som er årsaken til at behandlingen avsluttes. I en av de nevnte studiene var pasienter som tok 10 mg daglig (tidligere de tok 5 mg / dag i en uke) mer sannsynlig å nekte behandling enn pasienter som tok 5 mg daglig. I den åpne fase av studien med økende doser opp til 10 mg / dag i løpet av 6 uker nablyudalisrezhe beskrevet bivirkning enn ved deres fast-titrering Hastigheten var den samme som den som uy pasienter behandlet med 5 mg / dag.

Drug Interaksjoner

In vitro-studier viser at en vesentlig del av den mottatte stoffet binder til plasmaproteiner og kan fortrenge andre stoffer (furosemid, warfarin, digoxin) fra deres tilknytning til proteiner. Men om dette fenomenet har klinisk betydning, er det fortsatt uklart. Dette problemet er svært viktig, siden mange pasienter med Alzheimers sykdom samtidig tar flere stoffer. Selv om produsenten sier at donepezil binding til albumin ikke påvirker furosemid, warfarin eller digoksin, er det fortsatt uklart hvordan handlingen dopenezila hos pasienter med ernæringsmessige mangler eller kakeksi. Produksjon Selskapet melder også at dopenezil har ingen signifikant effekt på farmakokinetiske effekten av warfarin, teofyllin, cimetidin, digoxin, mens bekrefter dette posisjonsdata ikke er gitt. På grunn av blokkaden av butylkolinesterase er virkningen av succinylkolin mulig. Legemidler som hemmer CYP2D6 eller CYP3A4 kan hemme donepezil metabolisme, noe som fører til en økning i serumnivået i begge forbindelser. I motsetning til dette kan induktorer CYP2D6 eller CYP3A4 øke eliminering av donepezil.

Dosering og påføring

Donepezil er tilgjengelig i tabletter som inneholder 5 mg og 10 mg dopenesylhydroklorid. Det anbefales å starte behandlingen med en dose på 5 mg en gang daglig. For å minimere bivirkningene som oppstår mot bakgrunnen av toppkoncentrasjonen av legemidlet, er det vanligvis foreskrevet om kvelden, mens toppkonsentrasjonen i plasma faller ved søvn. Resultatene av kliniske studier tillater ikke å løse spørsmålet om det er hensiktsmessig å øke dosen av donepezil fra 5 til 10 mg per dag. Selv om ingen statistisk signifikante forskjeller i effekten av disse to dosene ble observert, ble det observert en trend mot en høyere doseffektivitet på 10 mg / dag sammenlignet med en dose på 5 mg / dag. Pasienten og legen må i fellesskap avgjøre om det er fornuftig å øke dosen av legemidlet til 10 mg / dag. Halv elimineringsperioden er 70 timer, men denne indikatoren ble bestemt hos unge, og lignende studier ble ikke utført hos eldre. Siden de farmakokinetiske og farmakodynamiske endringer i de eldre kan føre til en økning i halveringstiden for medikamentet, pasienter i denne aldersgruppen er foretrukket å bruke en dose på 5 mg / dag. Erfaring viser at økning av dosen fra 5 mg til 10 mg per dag skal gjøres ikke før 4-6 uker, nøye observere de terapeutiske og mulige bivirkningene.

[12], [13], [14], [15]

Galantamine

Konkurransedyktig reversibel inhibitor av acetylkolinesterase, som ikke påvirker butyrylkolinesterase. I tillegg, på grunn av allosterisk effekt, er det i stand til å øke sensitiviteten til nikotiniske kolinergreceptorer. I multisenter forsøk utført i USA og Europa har vist at stoffet i doser på 16 mg / dag og 24 mg / dag forbedrer adas skala indikatorer som reflekterer tilstanden til tale, hukommelse og motorisk funksjon. Bivirkninger ble observert hos 13% av pasientene som tok 16 mg / dag, og hos 17% av pasientene som tok 24 mg / dag. For tiden er bruk av stoffet i Alzheimers sykdom godkjent av FDA.

[16], [17], [18], [19]

Rivastigmin

"Pseudo-inverterbar" karbamatinhibitor av cholinesterase med selektiv virkning i regionen av hippocampus og hjernebarken. I en 26-ukers, dobbeltblind, placebokontrollert studie var stoffet mer effektivt enn placebo, som har en gunstig effekt på minne og andre kognitive funksjoner, samt pasientens daglige aktiviteter. Høyere doser (6-12 mg / dag) hadde en mer signifikant effekt enn lavere doser (1-4 mg). Det siste i en av studier om effekt var ikke forskjellig fra placebo. Behandlingen starter vanligvis med en dose på 1,5 mg 2 ganger daglig, da den kan økes i rekkefølge til 3 mg 2 ganger daglig, 4,5 mg 2 ganger daglig, 6 mg 2 ganger daglig, med tanke på effekten. Intervallet mellom økning i doser skal være minst 2-4 uker. Bivirkninger (inkludert vekttap) er observert hos omtrent halvparten av pasientene som tar høye doser av legemidlet, og i 25% av tilfellene er det nødvendig å avbryte det.

Memantin - amantadin derivat, lav affinitet nonkompetitiv NMDA-reseptor-antagonist og modulator av glutamatergisk transmisjon. I dobbelt-blind, placebokontrollerte studier vist at Alzheimers pasienter med moderat til alvorlig grad hos pasienter som mottar memantin er kjent å bremse utviklingen av kognitive defekter, øke motivasjon, motorisk aktivitet, husholdnings uavhengighet av pasienter og redusere belastningen på pleiere for dem. Den initiale dose av memantin - 5 mg / dag, i form av dens uke økt til 10 mg / dag, i 2-3 uker med liten effekt - opp til 20 mg / dag. I den påfølgende dosen kan om nødvendig økes til 30 mg / dag.

Eksperimentelle farmakologiske tilnærminger til behandling av Alzheimers sykdom

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Kolinesterasehemmere

Fostostigmin er en reversibel kolinesterasehemmere av kort virkning som krever hyppig administrering. Dens bruk er begrenset til hyppige perifere kolinergeffekter, som kvalme og oppkast. En langtidsvirkende form for fysostigmin for oral administrasjon er utviklet, hvor effektiviteten er vist i kliniske studier av fase III, men på grunn av de hyppige bivirkningene som den ikke er i bruk for øyeblikket.

Eptastigmine - langtidsvirkende form av fysostigmin (geptilfizostigmin), som hadde noen positiv effekt i Alzheimers sykdom, selv om kurven "dose-response" var en omvendt U-form. På grunn av de hyppige bivirkninger fra mage-tarmkanalen, så vel som rapporterte tilfeller av agranulocytose legemiddel er ikke anbefalt for anvendelse i Alzheimers sykdom.

Metrionat er en irreversibel inhibitor av acetylkolinesterase, som er lik i kjemisk struktur for giftgass. Metrionat blokkerer acetylkolinesterase i mye større grad enn butylkolinesterase. For tiden er det brukt til å behandle schistosomiasis. In vivo omdannes stoffet til diklorvos - en langtidsvirkende inhibitor av organisk cholinesterase. Studier i laboratoriedyr og tidlige kliniske studier har gitt lovende resultater, men på grunn av toksisitet er legemidlet for tiden ikke godkjent for bruk i Alzheimers sykdom.

[28], [29]

Muskarinreceptoragonister

Hittil har fem typer muskarinreceptorer (M1-M5) blitt identifisert, involvert i kontrollen av kognitive og posturale funksjoner. Disse reseptorene er konjugert med G-protein og finnes i hjernen og autonomt nervesystem. M1-reseptorer er mest vanlige i de deler av hjernen som er ansvarlige for minne og læring, og er ikke påvirket i utviklingen av Alzheimers sykdom. M4-reseptorer er av særlig interesse, siden deres tetthet i hjernebarken i Alzheimers sykdom øker. Med systemisk administrasjon kan muskarinreceptoragonister ikke etterligne normal pulsstimulering av reseptorene, noe som trolig er årsaken til reduksjonen i deres følsomhet (desensibilisering). Imidlertid, ifølge noen kilder, kan tonisk stimulering av reseptorer være viktig i prosessene med oppmerksomhet og våkenhet. Kliniske studier av muskarinreceptoragonister har vist at de kan ha en positiv effekt. Det er mulig at disse legemidlene kan være mer nyttige på et sent stadium av sykdommen, når antallet presynaptiske kolinerge neuroner er signifikant redusert, eller i kombinasjon med kolinesterasehemmere.

Milameline. Ikke-spesifikke partielle agonistmuskarinreceptorer, forbedrer kognitiv funksjon på laboratoriemodellen. Legemidlet tolereres godt av både sunn og syk Alzheimers sykdom. Milameline Selv om den nødvendige dose for stimulering av sentrale kolinergiske systemer, lavere doser for å tilveiebringe aktivering av perifere cholinergiske system, ved bruk av legemiddel mulige bivirkninger, slik som kvalme, oppkast, magekramper smertefull. En multisenterstudie av milamelin i Alzheimers sykdom er i gang.

Xanomelin. En delvis agonist av M1- og M4-reseptorene. Studier viste en generelt tilfredsstillende toleranse for legemidlet, men i flere tilfeller, på grunn av bivirkninger fra mage-tarmkanalen og arteriell hypotensjon, måtte legemidlet avbrytes. I fase III-studien ble det vist en bestemt positiv effekt av xanomelin på "ikke-kognitive" symptomer. Formen for transdermal administrering av preparatet ble også undersøkt.

Nikotin

Nikotiniske kolinergreceptorer spiller også en viktig rolle i kognitive funksjoner. Ved å koble til presynaptiske reseptorer letter nikotin frigjøring av acetylkolin og andre nevrotransmittere som er involvert i læring og minneprosesser. Basert på dette kan det antas at nikotinreceptoragonister kan være effektive i Alzheimers sykdom.

Ved hjelp av patomorfologiske studier og funksjonell neuroimaging hos pasienter med Alzheimers sykdom, reduserte antall nikotinreceptorer. Ved utnevnelse av pasienter med Alzheimers sykdom av nikotin reduseres antallet av påtrengende feil. Ved behandling av nikotin ble dets bivirkning på affektiv status notert. Nikotin kan administreres transdermalt eller intravenøst. Det kan antas at når sykdommen utvikler seg, vil effekten av nikotin reduseres - parallelt med en reduksjon i antallet og følsomheten av nikotinreceptorer.

Mekanismer for nevronedød. Utsikter for behandling av Alzheimers sykdom er forbundet med utvikling av narkotika som kan påvirke mekanismer for skade og død av nevroner.

Andre midler som påvirker glu-

Som nevnt, kan forbedringen av glutamatergisk overføring fremme utviklingen av apoptose og celledød. På grunn av dette, med Alzheimers sykdom, kan aniracetam og ampakiner være nyttige.

Aniracetam er et pyrrolidinderivat som påvirker metabotropiske og AMPA-sensitive glutamatreseptorer. Positiv modulering av disse reseptorene kan lette kolinerg transmisjon. I laboratoriedyr og personer med eksperimentelt indusert kognitiv svekkelse, forbedret aniracetam ytelsen til testene. Aniracetams evne til å positivt påvirke kognitiv funksjon er også vist i enkelte kliniske studier, men disse resultatene er ikke bekreftet av andre forfattere. Når du tok stoffet, ble forvirring, tretthet, angst, angst, søvnløshet og noen andre bivirkninger observert, men de krever ikke at legemidlet avbrytes. Legemidlet hadde ingen signifikant effekt på leverfunksjonen.

Ampakiner. Identifisert i hjernen hos pasienter med Alzheimers sykdom, kan en reduksjon i antall AMGA-reseptorer i glugamat føre til brudd på kalsiumhomeostase og skade på nevroner. Ampakiner er i stand til å øke aktiviteten til AMPA-reseptorer og lette læring og minneprosesser ved å øke langsiktig potensiering. Placebo-kontrollerte kliniske studier av fase II-amakakiner, utført med deltakelse av raske voksne menn, viste at stoffetes evne til å forbedre umiddelbar reproduksjon. For tiden fortsetter sikkerheten og effekten av ampakin CX-516 å bli studert.

Midler som reduserer oksidativt stress

Frie radikaler oksidasjon kan forårsake skade på nevroner i BA og andre neurodegenerative sykdommer. Videre kan frie radikaler mediere den giftige effekten av beta-amyloid i Alzheimers sykdom (Pike, Cotman, 1996). Følgelig kan antioksidantmidler være effektive i astma.

E-vitamin og selegilin. E-vitamin og selegilin har en antioksidant effekt. I en to-års, dobbeltblind, placebokontrollert studie viste at i pasienter med moderat til alvorlig Alzheimers sykdom (i henhold til den Clinical Dementia Rating Scale - Clinical Dementia Rating Scale), vitamin E (2000 IU / dag) og selegelin (10 mg / dag) enkeltvis og i kombinasjon utsette noen hendelser, forekomsten av som fungerte som en målestokk for å vurdere effektiviteten av: død, overnatting i en institusjon for omsorg, tap av funksjon i forbindelse med selvhusholdning. Dette betyr ikke forsterke effekten observert med en kombinasjon selegelina og vitamin E. Ingen av de narkotiske stoffer eller deres kombinasjon ble ikke bedre de kognitive funksjoner sammenlignet baseline eller indekser i pasienter behandlet med placebo.

Idebenone. Idebenon for kjemisk struktur som ligner på ubikvinonu - mellomprodukt av oksidativ fosforylering. I en dobbeltblind, placebokontrollert studie av idebenon ved doser opp til 360 mg / dag har en positiv effekt i pasienter med Alzheimers sykdom. Hos pasienter som behandles med idebenon, etter 6 og 12 måneders behandling, markert med et mer gunstig vurdering av omfanget av ADAS (inkludert kognitiv subskala ADAS-Cog), og en høyere score på Clinical Global Impression enn hos pasienter som fikk placebo. For tiden i USA kliniske studier fase III-studie av Idebenone.

Ekstrakter av planten Ginkgo biloba, muligens inneholdende antioksidant og anticholinesterase-virkning, ble vidt testet i Alzheimers sykdom. En rekke studier har vist at de kan ha en moderat positiv effekt på noen kognitive funksjoner, men har relativt lite effekt på den generelle tilstanden. Mer forskning er nødvendig på effekten av disse stoffene. Kalsiumkanalblokkere. Fordi uordnet kalsiumhomeostase kan være en av mekanismene for skade og død av neuroner i Alzheimers sykdom ble klinisk testet Kalsiumantagonister (kalsium antagonister).

Nimodipine. Ifølge noen rapporter er nimodipin i stand til å forbedre lærings- og minneprosesser hos mennesker og laboratoriedyr, selv om disse resultatene ikke er bekreftet av andre forfattere. Det er mulig at det er selektiv sensitivitet av nevroner til en bestemt dose nimodipin, avhengig av det optimale nivået av kalsium i cellene. Derfor, i en undersøkelse av pasienter med Alzheimers minneindekser (men ikke andre kognitive funksjoner) forbedres ved mottak av nimodipin i en forholdsvis lav dose (90 mg / dag), mens en høyere dose (180 mg / d) virkningen av medikamentet er ikke avviket fra placebo-effekten.

Nervevekstfaktor

Nervevækstfaktor (NGF) er et stoff som er nødvendig for overlevelse, regenerering og funksjon av kolinerge neuroner. NGF transporteres av nevroner i retrograd retning og binder til reseptorer i den fremre basale regionen i hjernen, hippocampus og hjernebarken. Dette fører til en økning i syntesen av acetylkolin ved å øke produksjonen av acetylkolintransferase, et enzym som gir syntesen av denne nevrotransmitteren. Neuroprotektive egenskaper av NGF ble avslørt i primater i et eksperiment med nevronskader. I en klinisk studie hos 3 pasienter som NGF injiseres intraventrikulært, markert økning av cerebral blodstrøm, forbedret hukommelse verbal, øke tettheten av nikotiniske reseptorer. Tilsynelatende regulerer NGF tilstanden av nikotinreceptorer og er i stand til å øke glukosemetabolismen i hjernen. Men siden det ikke er i stand til å trenge inn i blod-hjernebarrieren, er dets kliniske anvendelse begrenset. Bruken av stoffer som kan trenge inn i blodhjernebarrieren og potensere virkningen av endogen NGF kan være effektiv i Alzheimers og andre nevrodegenerative sykdommer.

østrogener

Østrogener kan forhindre avleiring av amyloid i hjernen og å fremme overlevelse og vekst av kolinerge neuroner. I en liten placebokontrollert studie har vist at inntak av 17-P-østradiol for 5 uker fører til forbedring av oppmerksomhet og verbal hukommelse. Epidemiologiske data indirekte bekrefter at østrogen kan utsette tidspunktet for manifestasjon av Alzheimers sykdom. Når prospektiv studie av en stor gruppe kvinner, 12,5% av de som tok østrogenbehandling etter overgangsalderen, bemerkes det at kvinner tar østrogen, Alzheimers sykdom utvikles senere i livet enn kvinner som ikke tar hormoner. Den relative risikoen for å utvikle Alzheimers sykdom hos kvinner som ikke bruker østrogen etter overgangsalderen, var tre ganger høyere enn hos kvinner som tar østrogenbehandling - selv etter kontroll for etnisitet, utdanning og genotype ALOE. Ytterligere bekreftelse på den positive østrogen effekt ble oppnådd i etterforskningen av pensjonerte kvinner - bemerket at kvinner som tar østrogen, er risikoen for å utvikle Alzheimers sykdom var lavere enn gleder, som ikke fikk hormonbehandling. Det positive resultatet avhenger av varigheten av administrasjonen og dosen av østrogen. Kvinner som lider av Alzheimers sykdom, hos pasienter behandlet med østrogener markert reduksjon i strengheten av langsom-bølgeaktivitet i EEG, økt cerebral blodstrøm i det område av motor cortex og basal deler av frontal cortex i SPECT-data. Hos kvinner med Alzheimers sykdom på 3 og 6 uker etter at du begynner å ta østrogen var en økning på MMSE estimering (mini mental status - En kort mental status skala). Likevel, i to nyere placebokontrollerte, dobbeltblinde studier unnlatt å bekrefte evnen til østrogen for å bremse utviklingen av Alzheimers sykdom.

[30], [31], [32], [33]

Kombinert behandling

Siden patogenesen av Alzheimers sykdom ser ut til å være multifaktoriell i naturen, virker det logisk å bruke en kombinasjon av flere legemidler til behandling. Det er mulig at i fremtiden ved behandling av Alzheimers sykdom bruker en kombinert (multimodal) tilnærming, lik den som for tiden anvendes ved behandling av hypertensjon, hjertesykdom, kreft og AIDS. En retrospektiv analyse av 30-ukers studie av tacrine viste at en betydelig forbedring i funksjonelle og kognitive prestasjoner ble observert hos kvinner som tok østrogen samtidig. Det er tegn på en positiv effekt av kombinasjonen av kolinesterasehemmere og glutamatergisk memantin. Imidlertid vil bare en prospektiv studie av kombinasjoner av kolinesterasehemmere med østrogener, memantin eller andre legemidler fastslå effektiviteten og bli anbefalt som standardbehandling. Kombinasjonen av to eller flere stoffer fører ikke alltid til økt effekt. For eksempel, når den ble testet vitamin E og selegilin er vist at hver av formuleringene var bedre enn placebo på en rekke vurdert "noncognitive" indikatorer, men når de kombineres disse stoffene ytterligere forsterkning effekten ble ikke observert. Kombinasjonsterapi av Alzheimers sykdom innebærer ikke bare en kombinasjon av flere stoffer, men også et kombinasjonsmedikament terapi med eksponering til psykofaktorer for å korrigere de kognitive og adferdsmessige forstyrrelser som forekommer i Alzheimers sykdom.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]