Demens ved Alzheimers sykdom - Behandling

Til dags dato har FDA godkjent fire acetylkolinesterasehemmere – takrin, donepezil, rivastigmin og galantamin – for mild til moderat Alzheimers sykdom, og NMDA-glutamatreseptorantagonisten memantin for alvorlig demens.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

Takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin) var den første kolinesterasehemmeren som ble godkjent for bruk ved Alzheimers sykdom. Det er en sentralt virkende, ikke-kompetitiv, reversibel hemmer av acetylkolinesterase. Selv om legemidlet ble syntetisert i 1945, ble dets evne til å hemme acetylkolinesterase ikke anerkjent før i 1953. Takrin bremser utviklingen av symptomer hos noen pasienter med Alzheimers sykdom, men flere måneder med titrering er nødvendig for å oppnå en terapeutisk dose. Bruken av takrin ved Alzheimers sykdom er begrenset av behovet for dosering fire ganger daglig og hyppig overvåking av serumnivåer av legemidlet, samt risikoen for hepatotoksisitet og gastrointestinale bivirkninger.

Farmakokinetikk

Takrin absorberes godt fra tarmen, men biotilgjengeligheten kan reduseres med 30–40 % når det tas sammen med mat. Konsentrasjonen av legemidlet i plasma når en topp 1–2 timer etter oral administrering. Steady-state-konsentrasjoner nås 24–36 timer etter oppstart av regelmessig administrering. Distribusjonsvolumet av takrin er 300 l/kg, og halveringstiden er fra 2 til 3 timer. Legemidlet metaboliseres i leveren av CYP1A2 HCYP2D6-isoenzymer. Det gjennomgår hydroksylering og konjugering for å danne 1-hydroksytakrin. Siden bare en svært liten mengde takrin skilles ut av nyrene, er det ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Farmakodynamikk

Basert på den farmakologiske virkningen av takrin, kan det antas at den terapeutiske effekten er assosiert med en økning i konsentrasjonen av acetylkolin i hjernen. Forholdet mellom plasmakonsentrasjonen av takrin og den inntatte dosen av legemidlet er ikke-lineært. Plasmakonsentrasjonen av takrin er dobbelt så høy hos kvinner som hos menn, muligens på grunn av lavere CYP1A2-aktivitet. Siden komponenter i tobakksrøyk induserer CYP1A2, er serumnivået av takrin hos røykere en tredjedel lavere enn hos ikke-røykere. Takrinclearance påvirkes ikke av alder.

Kliniske studier

Det er verdt å merke seg den betydelige variasjonen i den metodologiske soliditeten til de ulike kliniske studiene som evaluerte effekten av takrin ved Alzheimers sykdom. De første studiene viste lovende resultater, men de var ikke kontrollerte. Resultatene fra påfølgende studier på 1980-tallet var blandede på grunn av metodologiske mangler, inkludert utilstrekkelige doser eller utilstrekkelig behandlingsvarighet. Først etter at to veldesignede 12- og 30-ukers studier viste effekten av takrin, ble legemidlet godkjent for bruk.

Problemer forbundet med bruk av stoffet

For å oppnå en terapeutisk effekt bør den daglige dosen av takrin være minst 80 mg og vanligvis mer enn 120 mg. Minimum titreringsperiode som kreves for å nå en dose på 120 mg/dag bør være minst 12 uker. Hvis det oppstår gastrointestinale bivirkninger eller økt transaminaseaktivitet, kan titreringsperioden forlenges. Takrin bør seponeres hvis levertransaminaseaktiviteten overstiger den øvre normalgrensen med 5 ganger. Legemidlet kan imidlertid gjenopptas etter normalisering av transaminasenivåene, da et betydelig antall pasienter i dette tilfellet kan oppnå en høyere dose enn initialdosen med langsommere titrering. Ingen dødelige utfall på grunn av hepatitt ble observert under kliniske studier. Takrin bør brukes med forsiktighet ved supraventrikulære hjertearytmier og magesår, siden legemidlet forsterker parasympatisk aktivitet.

Bivirkninger

Takrin forårsaker oftest bivirkninger fra mage-tarmkanalen. Disse inkluderer dyspepsi, kvalme, oppkast, diaré, anoreksi og magesmerter. Når man tar legemidlet, er det nødvendig å regelmessig overvåke transaminaseaktiviteten for rettidig oppdagelse av leverpatologi, men det forblir ofte asymptomatisk. Selv om hyppigheten av mange bivirkninger hos pasienter som tok takrin var lik hyppigheten i kontrollgruppen som tok placebo, ble det observert betydelig oftere seponering fra studien i gruppen som fikk testlegemidlet.

Legemiddelinteraksjoner

Når takrin kombineres med teofyllin eller cimetidin, øker serumkonsentrasjonen av begge legemidlene fordi de metaboliseres av enzymet CYP1A2. Takrin hemmer aktiviteten til butylkolinesterase, et enzym som sikrer nedbrytningen av succinylkolin, noe som gjør at effekten av muskelavslappende midler kan forlenges.

[ 4 ]

Dosering

Takrin bør kun forskrives etter en grundig fysisk undersøkelse og bestemmelse av levertransaminaseaktivitet. Behandlingen startes med en dose på 10 mg 4 ganger daglig, deretter økes hver 6. uke med 10 mg til en dose på 40 mg 4 ganger daglig. Titrering kan begrenses av gastrointestinale bivirkninger, forhøyede transaminasenivåer eller andre bivirkninger. Toleransen kan forbedres ved å ta legemidlet sammen med mat, men biotilgjengeligheten reduseres med 30–40 %. Hvis transaminasenivåene øker, bør dosen ikke økes igjen, og det kan være nødvendig med en dosereduksjon. Hvis takrin seponeres i mer enn 4 uker, gjenopptas behandlingen med en dose på 10 mg 4 ganger daglig.

Levermonitorering og readministrering

Dersom pasienten tolererer takrin godt, uten en signifikant økning i levertransaminasenivåer (alaninaminotransferase (ALAT)-nivåer overstiger ikke øvre normalgrense med mer enn 2 ganger), anbefales det å bestemme ALAT-aktiviteten en gang hver 2. uke i 16 uker, deretter en gang i måneden i 2 måneder, og deretter en gang hver 3. måned. Dersom ALAT-nivået overstiger øvre normalgrense med 2-3 ganger, anbefales det å gjennomføre denne studien ukentlig. Dersom ALAT-nivået overstiger øvre normalgrense med 3-5 ganger, bør takrindosen reduseres til 40 mg per dag og enzymaktiviteten bør overvåkes ukentlig. Når ALAT-nivået normaliseres, kan dosetitrering gjenopptas, mens transaminaseaktiviteten bør bestemmes en gang hver 2. uke. Dersom ALAT-nivået overstiger øvre normalgrense med 5 ganger, bør legemidlet seponeres og overvåkingen fortsettes for mulige tegn på toksisk hepatitt. Hvis det utvikles gulsott (med totale bilirubinnivåer vanligvis over 3 mg/dl) eller overfølsomhetssymptomer (f.eks. feber), bør takrinbehandlingen seponeres permanent uten ytterligere gjenopptakelse. I studier av den hepatotoksiske effekten av takrin var 88 % av pasientene i stand til å gjenoppta behandlingen med legemidlet, og i 72 % av tilfellene ble det oppnådd en høyere dose enn den legemidlet måtte seponeres ved.

Ved gjenopptak av takrin bør serumenzymnivåene måles ukentlig. Når transaminaseaktiviteten er normalisert, gjenopptas takrinbehandlingen med en dose på 10 mg 4 ganger daglig. Etter 6 uker kan dosen økes hvis det ikke er alvorlige bivirkninger og transaminasenivåene ikke overstiger tre eller flere ganger øvre normalgrense. Når transaminasenivåene er normale, kan behandlingen gjenopptas selv om ALAT-nivåene var opptil 10 ganger øvre normalgrense. Imidlertid er gjenopptakelse av legemidlet ikke tillatt i tilfeller av overfølsomhet for takrin, manifestert ved eosinofili eller granulomatøs hepatitt.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Terapeutisk virkning av takrin

Takrin kan forlenge overlevelsen hos pasienter med Alzheimers sykdom og redusere behovet for institusjonsinnleggelse. En toårig oppfølging av 90 % av 663 pasienter i en 30-ukers klinisk studie av takrin viste at de som tok mer enn 80 mg takrin per dag hadde mindre sannsynlighet for å dø eller bli innlagt på institusjon enn de som tok lavere doser av legemidlet (oddsratio > 2,7). Selv om mangelen på en kontrollgruppe gjør det vanskelig å generalisere resultatene, gjør dose-responsforholdet dem lovende.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesil

Donepezilhydroklorid (2,3-dihydro-5,6-demetoksy-2[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-1H-inden-1-monohydroklorid) er den andre acetylkolinesterasehemmeren som er godkjent i USA for bruk ved Alzheimers sykdom. Fordelene fremfor takrin inkluderer muligheten til å administreres én gang daglig, fravær av betydelig hepatotoksisitet og behovet for regelmessig overvåking av serumenzymaktivitet. I tillegg er det ikke behov for langvarig dosetitrering, og behandlingen kan startes umiddelbart med en terapeutisk dose. In vitro er donepezil relativt selektiv i blokkering av acetylkolinesterase og har en mindre effekt på butylkolinesterase.

Farmakokinetikk

Ved oral inntak når biotilgjengeligheten av donepezil 100 %, og den påvirkes ikke av matinntak. Plasmakonsentrasjonen av legemidlet når en topp 3–4 timer etter oral administrering med et steady-state distribusjonsvolum på 12 l/kg. Donepezil er 96 % bundet til plasmaproteiner, hovedsakelig albumin (75 %) og surt alfa1-glykoprotein (21 %). Steady-state plasmanivåer oppnås etter 15 dager, mens en 4–7 ganger økning i donepezilkonsentrasjoner er mulig. Halveringsperioden er 70 timer. Donepezil metaboliseres i leveren av CYP3D4- og CYP2D6-enzymer og gjennomgår glukuronidering. Som et resultat dannes to aktive metabolitter, to inaktive metabolitter og mange små metabolitter – alle skilles ut i urinen. Ifølge produsenten reduseres leverclearance av legemidlet med 20 % ved leversykdommer (f.eks. ikke-progressiv alkoholisk cirrhose) sammenlignet med friske individer. Ved nyresykdommer endres ikke clearance av donepezil.

Farmakodynamikk

Donepezil er en ikke-kompetitiv, reversibel hemmer av acetylkolinhydrolyse. Dermed øker den hovedsakelig den synaptiske konsentrasjonen av denne nevrotransmitteren i hjernen. Donepezil er en mer aktiv hemmer av acetylkolinesterase enn takrin og 1250 ganger mer effektiv i å blokkere acetylkolinesterase enn butylkolinesterase. Det er en lineær korrelasjon mellom oral dose (1–10 mg/dag) og plasmakonsentrasjonen av legemidlet.

Kliniske studier

Effekt i å bremse utviklingen av Alzheimers symptomer har blitt vist i flere kliniske studier. I en 12-ukers, dobbeltblind, placebokontrollert studie hos pasienter med en sannsynlig diagnose av Alzheimers sykdom, forårsaket donepezil 5 mg/dag en signifikant forbedring i ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale/Cognitive subscale) sammenlignet med placebo. Ingen signifikant effekt ble observert med lavere doser (1 mg og 3 mg per dag). I en annen 12-ukers, dobbeltblind, placebokontrollert studie forårsaket donepezil 5 mg og 10 mg en signifikant forbedring i ADAS-Cog sammenlignet med placebo. Forskjellene mellom 5 mg- og 10 mg-gruppene var ikke statistisk signifikante. Ved oppfølgingsundersøkelsen etter en 3-ukers utvaskingsperiode ble det ikke observert noen terapeutisk effekt av donepezil. Ved slutten av den 12. uken viste pasienter som tok donepezil også statistisk signifikant (sammenlignet med placebogruppen) forbedring på CIВIC-Plus-skalaen, som gjør det mulig å vurdere legens kliniske inntrykk basert på resultatene av en samtale med pasienten og hans/hennes omsorgsperson.

Effekten av donepezil ble også demonstrert i en 30-ukers studie som vurderte pasientenes tilstand ved hjelp av ADAS- og CIВIC-Plus-skalaene. De første 24 ukene av studien inkluderte aktiv behandling og var organisert i henhold til det dobbeltblinde, placebokontrollerte prinsippet; de siste 6 ukene var en utvaskingsperiode organisert i henhold til det blinde, placebokontrollerte prinsippet. Pasientene ble tilfeldig tildelt tre grupper, hvorav én fikk donepezil i en dose på 5 mg/dag, en annen - 10 mg/dag (etter en uke med inntak av 5 mg/dag), og den tredje - placebo. Ved slutten av 24 uker ble det observert statistisk signifikant (sammenlignet med placebo) forbedring i henhold til ADAS-Cog- og CIВIC-Plus-skalaene i begge pasientgruppene som tok donepezil. Det var ingen signifikante forskjeller mellom pasienter som tok 5 mg og 10 mg donepezil. Ved slutten av den 6 uker lange blinde utvaskingsperioden var det imidlertid ingen signifikante forskjeller i ADAS-Cog mellom pasienter som tok donepezil og placebo. Dette indikerte at donepezil ikke påvirker sykdomsforløpet. Ingen direkte sammenlignende studier av takrin og donepezil er utført, men den høyeste graden av forbedring i ADAS-Cog med donepezil var lavere enn med takrin.

Problemer forbundet med bruk av stoffet

Donepezil har ingen hepatotoksisk effekt. Siden donepezil forsterker aktiviteten til det parasympatiske systemet, bør forsiktighet utvises ved forskrivning av legemidlet til pasienter med supraventrikulær hjertearytmi, inkludert syk sinus-syndrom. På grunn av den parasympatomimetiske effekten kan donepezil forårsake gastrointestinal dysfunksjon og øke surhetsgraden i magesaften. Under behandling med donepezil bør pasienter som tar ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) og har en historie med magesår overvåkes nøye på grunn av risikoen for gastrointestinal blødning. Ved bruk av 10 mg per dag observeres kvalme, diaré og oppkast oftere enn ved bruk av 5 mg per dag.

Bivirkninger

De vanligste bivirkningene av donepezil inkluderer diaré, kvalme, søvnløshet, oppkast, kramper, tretthet og anoreksi (tabell 9.6). De er vanligvis milde og forsvinner ved fortsatt behandling. Bivirkninger er vanligere hos kvinner og eldre. Kvalme, diaré og oppkast er de vanligste bivirkningene av donepezil som fører til seponering av behandlingen. I en av studiene som er sitert, var pasienter som tok 10 mg daglig (etter en uke med 5 mg daglig) mer sannsynlig å avbryte behandlingen enn de som tok 5 mg daglig. I den åpne fasen av studien, da dosen ble økt til 10 mg daglig etter 6 uker, var disse bivirkningene mindre vanlige enn ved raskere titrering; forekomsten var den samme som hos pasienter som tok 5 mg daglig.

Legemiddelinteraksjoner

In vitro-studier viser at en betydelig del av legemidlet som tas binder seg til plasmaproteiner og kan fortrenge andre legemidler (furosemid, warfarin, digoksin) fra deres proteinbinding. Hvorvidt dette fenomenet har klinisk betydning er imidlertid fortsatt uklart. Dette spørsmålet er svært viktig, siden mange pasienter med Alzheimers sykdom tar flere legemidler samtidig. Selv om produsenten rapporterer at bindingen av donepezil til albumin ikke påvirkes av furosemid, warfarin eller digoksin, er det fortsatt uklart hvordan effekten av donepezil endres hos pasienter med ernæringsmangel eller kakeksi. Produsenten rapporterer også at donepezil ikke har en signifikant farmakokinetisk effekt på virkningen av warfarin, teofyllin, cimetidin, digoksin, selv om det ikke er gitt data som bekrefter dette. På grunn av blokaden av butylkolinesterase kan effekten av succinylkolin forsterkes. Legemidler som hemmer CYP2D6 eller CYP3A4 kan hemme metabolismen av donepezil, noe som resulterer i økte serumnivåer av begge forbindelsene. Motsatt kan indusere av CYP2D6 eller CYP3A4 øke eliminasjonen av donepezil.

Dosering og administrasjon

Donepezil er tilgjengelig som tabletter som inneholder 5 mg og 10 mg donepezilhydroklorid. Det anbefales at behandlingen startes med en dose på 5 mg én gang daglig. For å minimere bivirkninger som oppstår under maksimale legemiddelkonsentrasjoner, administreres legemidlet vanligvis om kvelden, med maksimale plasmakonsentrasjoner under søvn. Resultatene fra kliniske studier gir ikke et definitivt svar på om det er tilrådelig å øke donepezildosen fra 5 til 10 mg per dag. Selv om det ikke ble funnet statistisk signifikante forskjeller i effekten av disse to dosene, ble det observert en trend mot en høyere effekt av dosen på 10 mg/dag sammenlignet med dosen på 5 mg/dag. Pasienten og legen bør i fellesskap avgjøre om det er passende å øke dosen til 10 mg/dag. Halveringstiden er 70 timer, men denne indikatoren ble bestemt hos unge mennesker, og lignende studier har ikke blitt utført på eldre. Siden farmakokinetiske og farmakodynamiske endringer hos eldre pasienter kan føre til en økning i legemidlets halveringstid, er det å foretrekke å bruke en dose på 5 mg/dag hos pasienter i denne aldersgruppen. Erfaring viser at en økning i dosen fra 5 mg til 10 mg per dag bør utføres tidligst etter 4–6 uker, med nøye overvåking av terapeutiske og mulige bivirkninger.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamin

En konkurrerende reversibel hemmer av acetylkolinesterase som ikke påvirker butyrylkolinesterase. I tillegg, på grunn av den allosteriske effekten, er den i stand til å øke følsomheten til nikotiniske kolinerge reseptorer. Multisenterstudier utført i USA og Europa viste at legemidlet i doser på 16 mg/dag og 24 mg/dag forbedrer ADAS-skårene som reflekterer taletilstand, hukommelse og motoriske funksjoner. Bivirkninger ble observert hos 13 % av pasientene som tok 16 mg/dag og hos 17 % av pasientene som tok 24 mg/dag. For tiden er bruken av legemidlet ved Alzheimers sykdom godkjent av FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmin

En "pseudo-irreversibel" karbamatkolinesterasehemmer med selektiv virkning i hippocampus og hjernebark. I en 26-ukers, dobbeltblind, placebokontrollert studie var legemidlet mer effektivt enn placebo, og hadde en gunstig effekt på hukommelse og andre kognitive funksjoner, samt pasientens daglige aktiviteter. Høyere doser (6-12 mg/dag) hadde en mer signifikant effekt enn lavere doser (1-4 mg). Sistnevnte skilte seg ikke i effektivitet fra placebo i én studie. Behandlingen startes vanligvis med en dose på 1,5 mg to ganger daglig, og deretter, tatt i betraktning effekten, kan den suksessivt økes til 3 mg to ganger daglig, 4,5 mg to ganger daglig, 6 mg to ganger daglig. Intervallet mellom doseøkninger bør være minst 2-4 uker. Bivirkninger (inkludert vekttap) forekommer hos omtrent halvparten av pasientene som tar høye doser av legemidlet, og i 25 % av tilfellene krever de seponering.

Memantin er et amantadinderivat, en ikke-kompetitiv NMDA-reseptorantagonist med lav affinitet og en modulator av glutamatergisk overføring. Dobbeltblinde, placebokontrollerte studier har vist at hos pasienter med Alzheimers sykdom med moderat til alvorlig demens, bremser memantinbehandling utviklingen av kognitiv svikt, øker motivasjon, motorisk aktivitet og uavhengighet i hverdagen, og reduserer belastningen på omsorgspersoner. Startdosen av memantin er 5 mg/dag, som økes til 10 mg/dag etter en uke og til 20 mg/dag etter 2-3 uker hvis effekten er utilstrekkelig. Deretter kan dosen økes til 30 mg/dag om nødvendig.

Eksperimentelle farmakologiske tilnærminger til behandling av Alzheimers sykdom

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Kolinesterasehemmere

Fysostigmin er en korttidsvirkende, reversibel kolinesterasehemmer som krever hyppig dosering. Bruken er begrenset av hyppige perifere kolinerge effekter som kvalme og oppkast. En langtidsvirkende oral formulering av fysostigmin er utviklet og har vist seg effektiv i kliniske fase III-studier, men brukes ikke lenger på grunn av hyppige bivirkninger.

Eptastigmin er en langtidsvirkende form for fysostigmin (heptylfysostigmin) som har vist seg å ha en viss effekt ved Alzheimers sykdom, selv om dose-responskurven var invertert U-formet. På grunn av hyppige gastrointestinale bivirkninger og et rapportert tilfelle av agranulocytose, anbefales ikke legemidlet til bruk ved Alzheimers sykdom.

Metrifonat er en irreversibel acetylkolinesterasehemmer, med lignende kjemisk struktur som giftgasser. Metrifonat blokkerer acetylkolinesterase i mye større grad enn butylkolinesterase. Det brukes for tiden til å behandle schistosomiasis. In vivo omdannes legemidlet til diklorvos, en langtidsvirkende organisk kolinesterasehemmer. Dyrestudier og tidlige kliniske studier har vist lovende resultater, men på grunn av toksisitet er legemidlet foreløpig ikke godkjent for bruk ved Alzheimers sykdom.

[ 27 ], [ 28 ]

Muskarinreseptoragonister

Til dags dato er det identifisert fem typer muskarinreseptorer (M1–M5) som er involvert i kontrollen av kognitive og posturale funksjoner. Disse reseptorene er G-proteinkoblet og finnes i hjernen og det autonome nervesystemet. M1-reseptorer er vanligst i områder av hjernen som er ansvarlige for hukommelse og læring, og påvirkes ikke av progresjonen av Alzheimers sykdom. M4-reseptorer er av spesiell interesse fordi tettheten deres i hjernebarken øker ved Alzheimers sykdom. Når de administreres systemisk, er muskarinreseptoragonister ikke i stand til å etterligne normal pulsstimulering av reseptorer, noe som sannsynligvis er årsaken til deres reduserte følsomhet (desensibilisering). Imidlertid kan tonisk stimulering av reseptorer ifølge noen data være viktig i prosessene med oppmerksomhet og opprettholdelse av våkenhet. Kliniske studier av muskarinreseptoragonister har vist at de kan ha en positiv effekt. Det er mulig at disse legemidlene kan være mer nyttige i det sene stadiet av sykdommen, når antallet presynaptiske kolinerge nevroner er betydelig redusert, eller i kombinasjon med kolinesterasehemmere.

Milamelin. En uspesifikk partiell agonist av muskarinreseptorer som forbedrer kognitive funksjoner i en laboratoriemodell. Legemidlet tolereres godt av både friske personer og pasienter med Alzheimers sykdom. Selv om dosen av milamelin som kreves for å stimulere de sentrale kolinerge systemene er lavere enn dosen som sikrer aktivering av det perifere kolinerge systemet, er bivirkninger som kvalme, oppkast og smertefulle magekramper mulige ved bruk av legemidlet. En multisenterstudie av milamelin ved Alzheimers sykdom pågår for tiden.

Xanomelin. Delvis agonist av M1- og M4-reseptorer. Studier har vist generelt tilfredsstillende toleranse av legemidlet, men i noen tilfeller måtte legemidlet seponeres på grunn av bivirkninger fra mage-tarmkanalen og arteriell hypotensjon. En fase III-studie viste en viss positiv effekt av xanomelin på "ikke-kognitive" symptomer. En transdermal form av legemidlet har også blitt studert.

Nikotin

Nikotiniske acetylkolinreseptorer spiller også en viktig rolle i kognitive funksjoner. Ved å binde seg til presynaptiske reseptorer, letter nikotin frigjøringen av acetylkolin og andre nevrotransmittere involvert i læring og hukommelse. Basert på dette kan det antas at nikotinreseptoragonister kan være effektive ved Alzheimers sykdom.

Patomorfologiske studier og funksjonell nevroavbildning har vist en reduksjon i antall nikotinreseptorer hos pasienter med Alzheimers sykdom. Når nikotin forskrives til pasienter med Alzheimers sykdom, reduseres antallet intrusjonsfeil. Ved behandling med nikotin bemerkes bivirkningen på affektiv status. Nikotin kan administreres transdermalt eller intravenøst. Det kan antas at etter hvert som sykdommen utvikler seg, vil nikotins effektivitet avta – parallelt med reduksjonen i antall og følsomhet for nikotinreseptorer.

Mekanismer for nevrondød. Mulighetene for behandling av Alzheimers sykdom er knyttet til utviklingen av legemidler som kan påvirke mekanismene for skade og død av nevroner.

Andre stoffer som påvirker glutamatoverføring

Som nevnt kan økt glutamatergisk overføring fremme apoptose og celledød. Av denne grunn kan aniracetam og ampakiner være nyttige ved Alzheimers sykdom.

Aniracetam er et pyrrolidinderivat som påvirker metabotrope og AMPA-sensitive glutamatreseptorer. Positiv modulering av disse reseptorene kan legge til rette for kolinerg overføring. Hos forsøksdyr og mennesker med eksperimentelt indusert kognitiv svikt forbedret aniracetam testprestasjonen. Aniracetams evne til å påvirke kognitive funksjoner positivt har også blitt vist i noen kliniske studier, men disse resultatene har ikke blitt bekreftet av andre forfattere. Forvirring, tretthet, angst, rastløshet, søvnløshet og noen andre bivirkninger ble observert ved bruk av legemidlet, men de krevde ikke seponering av legemidlet. Legemidlet hadde ingen signifikant effekt på leverfunksjonen.

Ampakiner. Nedgangen i antall glutamat-AMPA-reseptorer som finnes i hjernen til pasienter med Alzheimers sykdom, kan føre til forstyrrelse av kalsiumhomeostasen og nevronskade. Ampakiner kan øke aktiviteten til AMPA-reseptorer og legge til rette for lærings- og hukommelsesprosesser ved å forbedre langsiktig potensiering. Placebokontrollerte fase II kliniske studier av ampakiner utført på friske voksne menn viste legemidlenes evne til å forbedre umiddelbar hukommelse. For tiden studeres sikkerheten og effekten av ampakin CX-516.

Oksidative stressreduserende midler

Frie radikaler kan være årsaken til nevronskader ved Alzheimers sykdom og andre nevrodegenerative sykdommer. Dessuten kan frie radikaler mediere den toksiske effekten av beta-amyloid ved Alzheimers sykdom (Pike, Cotman, 1996). Følgelig kan antioksidantmedisiner være effektive ved Alzheimers sykdom.

Vitamin E og selegilin. Vitamin E og selegilin har antioksidanteffekter. En toårig, dobbeltblind, placebokontrollert studie viste at hos pasienter med moderat til alvorlig Alzheimers sykdom (målt ved Clinical Dementia Rating Scale) forsinket vitamin E (2000 IE/dag) og selegilin (10 mg/dag), alene og i kombinasjon, noen av hendelsene som fungerte som målestokker for å vurdere effekt: død, plassering på sykehjem og tap av egenomsorgsfunksjoner. Imidlertid ble det ikke observert noen forsterkning av effekten med kombinasjonen av selegilin og vitamin E. Verken legemiddel eller kombinasjon forbedret kognitiv funksjon sammenlignet med baseline eller placebo.

Idebenon. Idebenon er kjemisk likt ubikinon, et mellomprodukt av oksidativ fosforylering. I en dobbeltblind, placebokontrollert studie hadde idebenon i doser opptil 360 mg/dag en positiv effekt hos pasienter med Alzheimers sykdom. Pasienter som tok idebenon viste gunstigere ADAS-score (inkludert ADAS-Cog kognitiv underskala) og en høyere Clinical Global Impression-score etter 6 og 12 måneders behandling enn pasienter som tok placebo. Fase III kliniske studier av idebenon pågår for tiden i USA.

Ekstrakter av planten Ginkgo biloba, som muligens har antioksidant- og antikolesterolaktivitet, har blitt grundig testet ved Alzheimers sykdom. Flere studier har vist at de kan ha en moderat positiv effekt på noen kognitive funksjoner, men har relativt liten effekt på allmenntilstanden. Ytterligere studier av effektiviteten til disse legemidlene er nødvendige. Kalsiumkanalblokkere. Siden forstyrrelse av kalsiumhomeostase kan være en av mekanismene for skade og død av nevroner, har kliniske studier av kalsiumkanalblokkere (kalsiumantagonister) blitt utført ved Alzheimers sykdom.

Nimodipin. Det er rapportert at nimodipin forbedrer læring og hukommelse hos mennesker og forsøksdyr, selv om disse resultatene ikke er bekreftet av andre forfattere. Det er mulig at nevroner er selektivt følsomme for en gitt dose nimodipin, avhengig av det optimale kalsiumnivået i cellene. I en studie på pasienter med Alzheimers sykdom ble hukommelsesevnen (men ikke andre kognitive funksjoner) forbedret når man tok nimodipin i en relativt lav dose (90 mg/dag), mens effekten av legemidlet ved en høyere dose (180 mg/dag) ikke var forskjellig fra effekten av placebo.

Nervevekstfaktor

Nervevekstfaktor (NGF) er et stoff som er nødvendig for overlevelse, regenerering og funksjon av kolinerge nevroner. NGF transporteres av nevroner i retrograd retning og binder seg til reseptorer i den fremre basale regionen av hjernen, hippocampus og hjernebarken. Dette fører til en økning i syntesen av acetylkolin på grunn av økt produksjon av acetylkolintransferase, et enzym som sikrer syntesen av denne nevrotransmitteren. De nevrobeskyttende egenskapene til NGF ble avslørt hos primater i et eksperiment med nevronskade. I en av de kliniske studiene ble det observert en økning i cerebral blodstrøm, forbedring av verbal hukommelse og en økning i tettheten av nikotinreseptorer hos 3 pasienter som fikk NGF intraventrikulært. Tilsynelatende regulerer NGF tilstanden til nikotinreseptorer og er i stand til å forbedre glukosemetabolismen i hjernen. Men siden det ikke er i stand til å trenge gjennom blod-hjerne-barrieren, er den kliniske bruken begrenset. Bruken av stoffer som kan trenge gjennom blod-hjerne-barrieren og potensere virkningen av endogen NGF, kan være effektiv ved Alzheimers sykdom og andre nevrodegenerative sykdommer.

Østrogener

Østrogener kan forhindre amyloidavsetning i hjernen og fremme overlevelse og vekst av kolinerge nevroner. En liten placebokontrollert studie viste at inntak av 17-P-østradiol i 5 uker forbedret oppmerksomhet og verbal hukommelse. Epidemiologiske data bekrefter indirekte at østrogener kan forsinke utbruddet av Alzheimers sykdom. I en prospektiv studie av en stor gruppe kvinner, hvorav 12,5 % tok østrogener som erstatningsterapi etter overgangsalderen, ble det observert at kvinner som tok østrogener utviklet Alzheimers sykdom i senere alder enn kvinner som ikke tok hormoner. Den relative risikoen for å utvikle Alzheimers sykdom hos kvinner som ikke tok østrogener etter overgangsalderen var tre ganger høyere enn hos kvinner som tok østrogener som erstatningsterapi, selv etter å ha tatt hensyn til etnisitet, utdanning og ALOE-genotype. Ytterligere bekreftelse på den positive effekten av østrogener ble oppnådd i en studie av pensjonerte kvinner: det ble observert at kvinner som tok østrogener hadde lavere risiko for å utvikle Alzheimers sykdom enn de som ikke fikk hormonbehandling. Det positive resultatet var avhengig av bruksvarigheten og østrogendosen. Hos kvinner med Alzheimers sykdom ble det observert en reduksjon i alvorlighetsgraden av langsombølgeaktivitet i EEG og en økning i cerebral blodstrøm i motorisk cortex og basal frontal cortex, ifølge SPECT-data, mens de tok østrogener. Hos kvinner med Alzheimers sykdom økte Mini-Mental State Examination (MMSE)-skårene 3 og 6 uker etter oppstart av østrogenbehandling. Imidlertid klarte ikke to nylige dobbeltblinde, placebokontrollerte studier å bekrefte at østrogen bremser utviklingen av Alzheimers sykdom.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kombinasjonsbehandling

Siden patogenesen til Alzheimers sykdom tilsynelatende er multifaktoriell, virker det logisk å bruke en kombinasjon av flere legemidler for behandlingen. Det er mulig at en kombinert (multimodal) tilnærming i fremtiden vil bli brukt til å behandle Alzheimers sykdom, lik den som i dag brukes i behandling av arteriell hypertensjon, hjertesykdom, kreft og AIDS. En retrospektiv analyse av resultatene fra en 30-ukers takrinstudie viste at en mer signifikant forbedring i funksjonelle og kognitive indikatorer ble observert hos kvinner som samtidig tok østrogener. Det finnes bevis for en positiv effekt av en kombinasjon av kolinesterasehemmere og det glutamaterge legemidlet memantin. Imidlertid vil bare en prospektiv studie av kombinasjoner av kolinesterasehemmere med østrogener, memantin eller andre legemidler tillate oss å fastslå deres effektivitet og anbefale dem som standardbehandling. En kombinasjon av to eller flere legemidler fører ikke alltid til økt effekt. For eksempel viste en studie av vitamin E og selegilin at hvert legemiddel var bedre enn placebo på en rekke "ikke-kognitive" målinger, men ingen ytterligere fordel ble observert når legemidlene ble kombinert. Kombinasjonsbehandling for Alzheimers sykdom innebærer ikke bare å kombinere flere legemidler, men også å kombinere medikamentell behandling med psykososiale tiltak for å korrigere de kognitive og atferdsmessige forstyrrelsene som oppstår ved Alzheimers sykdom.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]