Demens ved Alzheimers sykdom - Hva er det som skjer?

Makroskopiske forandringer ved Alzheimers sykdom inkluderer diffus hjerneatrofi med en reduksjon i volumet av konvolusjoner og utvidelse av sulci. Patohistologisk undersøkelse av pasienter med Alzheimers sykdom avslører senile plakk, nevrofibrillære floker og en reduksjon i antall nevroner. Lignende forandringer er mulige ved normal hjernealdring, men Alzheimers sykdom er preget av deres kvantitative uttrykk og lokalisering, som har diagnostisk betydning.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kolinerge systemer

Ved Alzheimers sykdom forstyrres funksjonen til de kolinerge systemene i hjernen. Det er funnet en negativ korrelasjon mellom postmortem-aktiviteten til acetylkolintransferase (et enzym som er ansvarlig for syntesen av acetylkolin) og alvorlighetsgraden av demens bestemt ved hjelp av spesielle skalaer kort tid før døden. Selektiv død av kolinerge nevroner er observert ved Alzheimers sykdom. En negativ effekt av antikolinerge legemidler på ytelsen til hukommelsestester er funnet hos både forsøksdyr og mennesker. Samtidig førte administrering av legemidler som forsterker kolinerg aktivitet til forbedret testytelse hos forsøksdyr og mennesker med strukturelle endringer i hjernen eller eksponert for antikolinerge legemidler. Rollen til svekket kolinerg systemaktivitet i patogenesen av Alzheimers sykdom bekreftes også av de positive resultatene fra kliniske studier av kolinesterasehemmere, et enzym som sikrer metabolsk nedbrytning av acetylkolin.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Adrenerge systemer

Nevrokjemiske endringer ved Alzheimers sykdom er komplekse. Endringer i kolinerg aktivitet kan forsterkes av dysfunksjon i andre nevrotransmittersystemer. Klonidin, som er en agonist av presynaptiske alfa2-adrenerge reseptorer, kan forstyrre funksjonen til frontal cortex. Alfa2-adrenerge reseptorantagonister (f.eks. idazoksan) øker frigjøringen av noradrenalin ved å blokkere presynaptiske reseptorer. Dyrestudier har vist at kolinesterasehemmere forbedrer læringsevnen, og blokade av presynaptiske alfa2-adrenerge reseptorer kan forsterke denne effekten. Dermed ble det observert en økning i læringsevnen hos forsøksdyr som fikk administrert en subterskeldose av acetylkolinesterasehemmere i kombinasjon med alfa2-adrenerge reseptorantagonister. Kliniske studier av denne kombinasjonen av legemidler pågår for tiden.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mekanismer for nevrondød

Eksitatoriske aminosyrer

Eksitatoriske aminosyrer (EAA-er) kan spille en viktig rolle i patogenesen til Alzheimers sykdom. Det er fastslått at apoptose (programmert celledød) kan skyldes økt aktivitet i hjernens glutamaterge systemer. Høye konsentrasjoner av glutamat og aspartat oppdages i hippocampus, kortikokortikale og kortikostriatale projeksjoner. Aktivering av glutamatreseptorer fører til langvarig potensiering, som kan ligge til grunn for dannelsen av hukommelsesspor. Hyperstimulering av disse reseptorene kan forårsake en nevrotoksisk effekt. Tre typer ionotrope EAA-reseptorer er identifisert: NMDA, AMPA og icainat. NMDA-reseptorer, som spiller en viktig rolle i hukommelses- og læringsprosesser, kan stimuleres av glutamat og aspartat, mens NMDA i seg selv er en kjemisk analog av glutaminsyre. Effekten av glutamatstimulering av NMDA-reseptoren moduleres allosterisk av reseptorsteder som interagerer med polyamin og glysin. Kalsiumkanalen assosiert med NMDA-reseptoren blokkeres av magnesiumioner på en spenningsavhengig måte. NMDA-reseptorantagonister, som først virker etter reseptoraktivering, har også et bindingssted i ionekanalen. Nevrobeskyttende egenskaper til både NMDA- og AMPA-reseptorantagonister har blitt demonstrert hos forsøksdyr.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Oksidativt stress

Oksidasjon med dannelse av frie radikaler kan i det minste delvis være ansvarlig for nevronskader ved Alzheimers sykdom og andre nevrodegenerative sykdommer. Det antydes at den toksiske effekten av B-amyloid ved Alzheimers sykdom medieres av frie radikaler. Frie radikalfjernere og andre legemidler som hemmer oksidativ skade på nevroner (f.eks. immunsuppressive midler som hemmer transkripsjon av faktorer involvert i den nevrodegenerative prosessen) kan spille en rolle i behandlingen av Alzheimers sykdom i fremtiden.

Kalsium

Kalsium er en kjemisk budbringer som spiller en viktig rolle i nervecellenes funksjon. Dessuten kan nervecelleskader forårsakes av forstyrrelse av kalsiumhomeostasen. Studier utført på både forsøksdyr og mennesker har vist at nimodipin (men ikke andre kalsiumkanalblokkere) forbedrer hukommelse og læring.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Betennelse

At inflammatoriske mekanismer spiller en rolle i patogenesen til Alzheimers sykdom, fremgår av epidemiologiske data, påvisning av inflammatoriske faktorer i områder med nevrodegenerasjon, samt data innhentet in vitro og på forsøksdyr. Det er dermed fastslått at Alzheimers sykdom er mindre vanlig hos pasienter som har tatt ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) over lengre tid, samt de som behandles for revmatoid artritt. En prospektiv studie i Baltimore (USA) viste en lavere risiko for å utvikle Alzheimers sykdom hos individer som tok NSAIDs i mer enn 2 år sammenlignet med en aldersmatchet kontrollgruppe, og jo lenger de tok NSAIDs, desto lavere var risikoen for sykdommen. I tillegg, hos disharmoniske tvillingpar med risiko for Alzheimers sykdom, reduserte bruk av NSAIDs risikoen for å utvikle sykdommen og forsinket manifestasjonstidspunktet.

Blant markørene for den inflammatoriske prosessen innen nevrodegenerasjon ved Alzheimers sykdom, oppdages interleukinene IL-1 og IL-6, aktiverte mikroglia, Clq (en tidlig komponent i komplementkaskaden) og akuttfasereaktanter. Studier av vevskulturer in vitro og på forsøksdyr bekrefter konseptet om at inflammatoriske faktorer kan delta i patogenesen til Alzheimers sykdom. For eksempel ble det i en transgen musemodell vist at økt produksjon av IL-6 er assosiert med utviklingen av nevrodegenerasjon, og toksisiteten til β-amyloid forsterkes av Clq, som interagerer med det og fremmer aggregering. I forskjellige cellekulturer øker IL-2 produksjonen av amyloidforløperprotein og forsterker den toksiske effekten av β-amyloid 1-42.

Amyloidproteinmetabolisme

I følge amyloidkaskadehypotesen foreslått av Selkoe, er amyloiddannelse det initierende stadiet i patogenesen til Alzheimers sykdom. Nevrittiske plakk som inneholder amyloid er tilstede ved Alzheimers sykdom i de områdene av hjernen som er involvert i hukommelsesprosesser, og tettheten av disse plakkene er proporsjonal med alvorlighetsgraden av kognitiv svikt. Dessuten er genetiske mutasjoner som ligger til grunn for Alzheimers sykdom assosiert med økt produksjon og avsetning av amyloid. I tillegg har pasienter med Downs syndrom som utvikler Alzheimers sykdom innen 50-årsalderen amyloidavleiringer i hjernen i tidlig alder - lenge før utviklingen av andre patomorfologiske endringer som er karakteristiske for Alzheimers sykdom. In vitro skader beta-amyloid nevroner, aktiverer mikroglia og inflammatoriske prosesser, og blokkering av β-amyloiddannelse forhindrer den toksiske effekten. Transgene mus som har fått et mutant humant gen for amyloidforløperproteinet utvikler mange av de patologiske trekkene ved Alzheimers sykdom. Fra et farmakologisk perspektiv er det første trinnet i amyloidkaskaden et potensielt mål for terapeutisk intervensjon ved Alzheimers sykdom.

Tau-proteinmetabolisme

Nevrofibrillære floker er en annen karakteristisk histopatologisk markør for Alzheimers sykdom, men de finnes også ved en rekke andre nevrodegenerative sykdommer. Floker består av parede filamenter dannet som et resultat av patologisk aggregering av tau-protein. De finnes hovedsakelig i aksoner. Patologisk fosforylering av tau-protein kan forstyrre stabiliteten til mikrotubulisystemet og delta i dannelsen av floker. Fosforylert tau-protein oppdages i hippocampus, parietal og frontal cortex, det vil si i de områdene som er rammet av Alzheimers sykdom. Legemidler som påvirker metabolismen av tau-protein kan beskytte nevroner mot ødeleggelsen forbundet med dannelsen av floker.

Genetikk og molekylærbiologi

Noen tilfeller av Alzheimers sykdom er assosiert med mutasjoner i genene som koder for presenilin-1, presenilin-2 og amyloidforløperprotein. Andre genotyper, som APOE-e4, er assosiert med økt risiko for å utvikle Alzheimers sykdom. Det finnes tre alleler av apolipoprotein E (APOE)-genet, som ligger på kromosom 19: APOE-e2, APOE-e3 og APOE-e4. APOE-e4-allelet finnes med økt frekvens hos eldre som er plassert på sykehjem. I noen studier var tilstedeværelsen av APOE-e4-allelet blant pasienter med sent debuterende Alzheimers sykdom assosiert med økt risiko for å utvikle sykdommen, tidligere dødsalder og et mer alvorlig sykdomsforløp, men disse dataene ble ikke bekreftet av andre forskere.