Demens ved Alzheimers sykdom: Hva skjer?

Makroskopiske endringer i Alzheimers sykdom inkluderer diffus hjerneatrofi med en nedgang i volumet av viklinger og utvidelse av furrows. Ved patohistologisk undersøkelse diagnostiseres pasienter med Alzheimers sykdom med senile plaques, nevrofibrillære glomeruli og en reduksjon av antall neuroner. Lignende endringer er mulige og med normal aldring i hjernen, men for Alzheimers sykdom er de preget av deres kvantitative uttrykk og lokalisering, som er av diagnostisk betydning.

[1], [2], [3], [4]

Kolinergiske systemer

Alzheimers sykdom i hjernen forstyrrer funksjonen av de kolinergiske systemene. Det var en negativ korrelasjon mellom spesifikke aktivitet postmortem acetyltransferase (enzymet som er ansvarlig for syntesen av acetylcholin) og alvorlighetsgraden av demens som bestemt ved anvendelse av spesielle skalaer kort tid før død. Alzheimers sykdom markerte den selektive døden av kolinerge neuroner. Både i laboratoriedyr og hos mennesker har en negativ effekt av antikolinerge midler på ytelsen av tester som evaluerer minne, blitt avslørt. Samtidig har bruk av midler som øker kolinergaktiviteten ført til forbedret ytelse av tester i laboratoriedyr og mennesker med strukturelle forandringer i hjernen eller utsatt for antikolinerge legemidler. Rollen til svekkelse aktivitet av cholinerge systemer i patogenesen av Alzheimers sykdom og bekrefte positive resultater fra kliniske studier med cholinesteraseinhibitorer - enzymet som gir metabolske nedbrytning av acetylkolin.

[5], [6], [7], [8],

Adrenerge systemer

Neurokemiske endringer i Alzheimers sykdom er komplekse. Endringer i kolinerg aktivitet kan potenseres ved dysfunksjon av andre nevrotransmittersystemer. Clonidin, som er en agonist av presynaptiske alfa 2-adrenerge reseptorer, er i stand til å forstyrre funksjonen av den frontale cortex. Alfa-2-adrenerge antagonister (f.eks. Idazoksan) øker frigivelsen av noradrenalin ved å blokkere presynaptiske reseptorer. Dyrestudier har vist at kolinesterasehemmere øker læringsevnen, og blokkaden av presynaptiske alfa 2-adrenerge reseptorer kan potensere denne effekten. Dermed ble det observert en økning i læringsevnen til laboratoriedyr, som ble administrert en subtretndose av acetylkolinesterasehemmere i kombinasjon med alfa2-adrenoreceptorantagonister. Kliniske studier av denne kombinasjonen av legemidler er i gang.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Mekanismer for nevronedød

Spennende aminosyrer

Excitatoriske aminosyrer (VAL) kan spille en viktig rolle i patogenesen av Alzheimers sykdom. Det har blitt fastslått at apoptose (programmert celledød) kan være et resultat av økt aktivitet av glutamatergiske hjernesystemer. Høye konsentrasjoner av glutamat og aspartat påvises i hippocampus-, kortikortikale og kortikostatalprojeksjonene. Aktivering av glutamatreseptorer fører til langsiktig potensiering, som kan understøtte dannelsen av spor av minne. Hyperstimulering av disse reseptorene kan forårsake en nevrotoksisk effekt. Tre typer ionotrope BAA-reseptorer har blitt identifisert: NMDA, AMPA og acetat. NMDA-reseptorer som spiller en viktig rolle i minne og læringsprosesser kan stimuleres av glutamat og aspartat, mens NMDA selv er en kjemisk analog av glutaminsyre. Effekten av NMDA-reseptorglutamatstimulering er allosterisk modulert av reseptorsteder som interagerer med polyamin og glycin. Kalsiumkanalen assosiert med NMDA-reseptoren er blokkert av magnesiumioner på en potensiell avhengig måte. NMDA-reseptorantagonister, som virker bare etter aktivering av reseptorene, har også et bindingssted i ionkanalen. Laboratoriedyr viser nevrobeskyttende egenskaper hos antagonister av både NMDA- og AMPA-reseptorer.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Oksidativt stress

Oksidasjon for å danne frie radikaler kan være ansvarlig, i det minste delvis, neuronal skade i Alzheimers sykdom og andre nevrodegenerative sykdommer. Det antas at den toksiske effekten av B-amyloid ved Alzheimers sykdom er mediert av frie radikaler. "rengjøringsmidler" av frie radikaler og andre medikamenter som hemmer oksidativ neuronal skade (for eksempel immunundertrykkende midler som inhiberer transkripsjonsfaktorene som er involvert i neurodegenerative prosessen) i fremtiden kan spille en rolle i behandlingen av Alzheimers sykdom.

Kalsium

Kalsium er en kjemisk mellommann som spiller en viktig rolle i nervesystemet. Videre kan skade på nevroner skyldes et brudd på kalsium homeostase. I studier utført både i laboratoriedyr og hos mennesker har det vist seg at nimodipin (men ikke andre kalsiumkanalblokkere) er i stand til å forbedre minne og læring.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Betennelse

Ved deltakelse inflammatoriske mekanismer i Alzheimers sykdom patogenesen epidemiologiske data indikerer deteksjon av betennelsesfaktorer i sonene for nevrodegenerasjon, så vel som de data som oppnås in vitro og hos forsøksdyr. Det er blitt fastslått at Alzheimers sykdom er mindre vanlig hos pasienter som får langtids ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID), så vel som den behandlende om revmatoid artritt. En prospektiv studie i Baltimore (USA) fant en lavere risiko for å utvikle Alzheimers sykdom hos mennesker som tar NSAIDs for mer enn 2 år, sammenlignet med alders matchet kontrollgruppe, og jo lenger de tok NSAIDs, desto lavere er risikoen for sykdom. I tillegg udiskordantnyh par av tvillinger med risiko for Alzheimers sykdom NSAIDs redusert risiko for å utvikle sykdommen og forsinke øyeblikket for dens manifestasjon.

Fordi markører for inflammasjon i de områdene av nevrodegenerasjon i Alzheimers sykdom avslørte interleukiner IL-I og IL-6, aktivert microglia, Clq (første komponenter av komplement-kaskaden), så vel som akutt fase reaktanter. Studier av vevskulturer in vitro og på laboratoriedyr bekrefter konseptet om at inflammatoriske faktorer kan delta i patogenesen av astma. For eksempel kan en transgen musemodell, ble det vist at økt produksjon av IL-6 er assosiert med utviklingen av neurodegenerering, og P-amyloid toksisitet forsterkes av Clq, som samvirker med den og fremmer dens aggregering. I forskjellige cellekulturer øker IL-2 produksjonen av amyloidforløperprotein og forbedrer den giftige effekten av P-amyloid 1-42.

Metabolisme av amyloidprotein

I henhold til amyloidkaskadehypotesen foreslått Selkoe, amyloiddannelse - initieringsfasen i patogenesen av Alzheimers sykdom. Neurittisk plakk som inneholdt amyloid til stede i Alzheimers sykdom i de områder av hjernen som er involvert i hukommelsesprosesser, er tettheten av plakk proporsjonal med alvorlighetsgraden av kognitiv svekkelse. Videre er de genetiske mutasjonene som ligger til grunn for Alzheimers sykdom forbundet med en økning i produksjon og amyloidavsetning. I tillegg, i pasienter med Downs syndrom som kommer til 50 år, er Alzheimers sykdom i en tidlig alder som finnes i hjernen amyloide avleiringer - lenge før utviklingen av andre patologiske endringer som er karakteristisk for Alzheimers sykdom. In vitro beta amyloid ødelegger nevroner, aktiverer microglia og inflammatoriske prosesser, og blokkering av P-amyloiddannelse forhindrer toksiske effekter. I transgene mus transplantert med det mutante humane amyloide forløperprotein-genet, utvikler mange av de patomorfologiske tegnene til Alzheimers sykdom. Fra farmakologisk synspunkt er den første fasen av amyloidkaskaden et potensielt mål for terapeutisk inngrep i Alzheimers sykdom.

Metabolisme av tau protein

Neurofibrillære glomeruli er en annen karakteristisk patogistologisk markør for Alzheimers sykdom, men de forekommer også i en rekke andre neurodegenerative sykdommer. Glomeruliene består av parrede filamenter dannet som et resultat av patologisk aggregering av tau-protein. Mest sett finnes de i axoner. Patologisk fosforylering av tau-protein kan forstyrre stabiliteten til mikrotubulesystemet og delta i dannelsen av glomeruli. Fosforylert tau protein oppdages i hippocampus, parietal og frontal cortex, det vil si i de sonene som er påvirket av Alzheimers sykdom. Midler som påvirker metabolismen av tau-protein, kan beskytte nevroner fra ødeleggelsen assosiert med dannelsen av glomeruli.

Genetikk og molekylærbiologi

Utviklingen av noen tilfeller av Alzheimers sykdom er forbundet med mutasjoner i gener som koder for presenilin 1, presenilin 2 og forløperen amyloid protein. Andre genotyper, for eksempel APOE-e4, er forbundet med økt risiko for Alzheimers sykdom. Det er tre allel av apolipoprotein-E-genet (APOE), lokalisert på kromosom 19.: APOE-e2 og APOE-es og APOE-e4. Allele APOE-e4 med økt frekvens oppdages hos eldre som er plassert i pleieinstitusjoner. I noen studier ble forekomsten av APOE-e4 allel hos pasienter med Alzheimers sykdom med sen debut assosiert med økt risiko for å utvikle sykdommen, tidligere alder og en mer alvorlig sykdomsforløpet, men andre forskere, har disse funnene ikke blitt bekreftet.