Bruk av hormonbehandling ved atypisk endometriehyperplasi

Endometriekreft (EC) er den ledende nosologiske formen blant onkogynekologiske sykdommer, og to tredjedeler av pasientene tilhører den første patogenetiske varianten og har precancerøse forandringer før denne prosessen - atypisk endometriehyperplasi (AGE). Moderne trender i behandling av kreft og precancer består i bruk av organbevarende metoder, og eksisterende tilnærminger til behandling av pasienter med atypisk endometriehyperplasi har ulik effektivitet - fra fullstendig helbredelse til tilbakefall og videre progresjon. En slik spredning i effektivitetsindikatorer er assosiert med de biologiske egenskapene til patologiske prosesser i endometriet og krever et søk etter nye prognostiske markører. Metylering av ESR-genet kan være en biologisk markør som bestemmer aggressiviteten til den patologiske prosessen i endometriet og effekten av behandlingen. I tillegg har svulsten i 15-40 % av tilfellene av endometriekreft høy genetisk ustabilitet, noe som avsløres av resultatet av analysen av mikrosatellittmarkører - mikrosatellittustabilitet (MSI+). Dette betyr at gener av DNA-reparasjonsenzymer kan være mutante. Det antas at MSI utvikler seg ved benign endometrial patologi og bidrar til sykdomsprogresjonen, noe som krever videre studier.

Å bestemme forholdet mellom effektiviteten av behandlingen av atypisk endometriehyperplasi og den underliggende molekylære skaden åpner dermed for muligheter for å identifisere nye markører for å forbedre resultatene av behandling og forebygging av endometriekarsinom.

Målet med studien var å undersøke klinisk effekt, tilbakefallsrate og progresjon av atypisk endometriehyperplasi ved bruk av hormonbehandling hos pasienter avhengig av alder, tilstedeværelse av MSI og metylering av ESR-genet.

Totalt 67 pasienter med atypisk endometriehyperplasi i alderen 35 til 69 år ble undersøkt, gjennomsnittsalderen var 55,7 ± 5,3 år. Pasientene ble delt inn i 3 grupper: gruppe 1 - pasienter med MSI (n = 15); gruppe 2 - pasienter med metylering av ESR-genet (n = 22), gruppe 3 - pasienter med MSI og metylering av ESR-genet (n = 10). Kontrollgruppen besto av 20 pasienter med AGE uten de studerte genforstyrrelsene. Diagnosen ble i alle tilfeller verifisert morfologisk etter diagnostisk curettage og/eller hysteroskopi med målrettet biopsi. Histologisk undersøkelse av vev ble utført i samsvar med standardteknikk.

Hos alle pasienter ble tilstedeværelsen av MSI+ og metylering av ESR-genet studert i vevet ved hjelp av polymerasekjedereaksjonsmetoden. Etter at DNA ble isolert fra vevet (hyperplastisk endometrium), ble metylering av promotorregionen til ESR-genet påvist ved hjelp av fenolmetoden, hvor DNA ble behandlet med metylfølsomme restriksjonsenzymer. Tilstedeværelsen av MSI+ genomet ble bestemt ved hjelp av BAT 25- og BAT 26-markørene. Studiene ble utført i Virola-laboratoriet ved Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education. Alle pasienter gjennomgikk hormonbehandling i henhold til skjemaet i henhold til protokollen fra Ukrainas helsedepartement datert 31.12.2004, nr. 676. Effektiviteten av hormonbehandlingen ble vurdert ut fra hyppigheten av plager, tilbakefall og sykdomsprogresjon. Dataene som ble innhentet som et resultat av studien ble behandlet ved hjelp av allment aksepterte metoder for variasjonsstatistikk ved bruk av χ2--kriteriet.

De innhentede dataene om den kliniske effekten av hormonbehandling hos reproduktive og perimenopausale pasienter med atypisk endometriehyperplasi, avhengig av tilstedeværelsen av MSI+ og ESR-genmetylering, viste at hyppigheten av asyklisk blodig utflod før behandling var omtrent den samme i prosent, uavhengig av tilstedeværelsen av mikrosatellittinstabilitet, epigenetisk lidelse i ESR-genet eller begge typer genetiske lidelser hos pasientene. Etter 3 måneders behandling ble hyppigheten av asyklisk blodig utflod i kontrollgruppen av pasienter og ved tilstedeværelse av begge typer lidelser redusert med 1,5 ganger, ved tilstedeværelse av MSI+ hos kvinner - med 1,25 ganger og i gruppen med ESR-genmetylering - med 1,4 ganger. Etter behandlingsslutt ble det analyserte symptomet oppdaget mye sjeldnere, og den største kliniske effekten ble observert i kontrollgruppen av pasienter (frekvensen av klager ble redusert med 6 ganger). I andre pasientgrupper ble hyppigheten av asyklisk blodig utflod redusert i mindre grad og avhengte av typen genetiske endringer. Den beste kliniske effekten ble oppnådd hos pasienter med epigenetiske lidelser i ESR-genet (frekvensen av klager ble redusert med 3,5 ganger), og den verste - i gruppen av pasienter med en kombinasjon av MSI+ fenotypen og nedsatt uttrykk av ESR-genet (frekvensen av klager ble redusert med 1,5 ganger).

Før behandlingsstart var hyppigheten av pre- og postmenstruell blødning i de analyserte gruppene initialt forskjellig: blødning forekom sjeldnest i gruppen pasienter med begge typer genetiske lidelser (30 %) og oftere hos pasienter med metylering av ESR-genet (45 % av tilfellene).

En mellomanalyse av behandlingens effektivitet viste en klar positiv dynamikk i alle pasientgrupper. Etter fullført behandling ble den beste effekten oppnådd i kontrollgruppen og gruppe 2 – plagefrekvensen ble redusert med henholdsvis 8 og 5 ganger. Behandlingseffektiviteten hos pasienter med mikrosatellittinstabilitet (gruppe 1) eller begge typer genetiske lidelser (gruppe 3) var lavere (plagefrekvensen ble redusert med 3 ganger).

Hyppigheten av menoragi før behandling varierte fra 33,3 % hos pasienter med MSI+ fenotype til 50 % hos pasienter i kontrollgruppen. Effekten av behandlingen etter 3 måneder ble funnet i alle pasientgrupper (fra 1,25 ganger ved MSI+ fenotype til 2,5 ganger i kontrollgruppen). Etter fullført behandling ble hyppigheten av menoragi redusert betydelig, men svingningene i effektivitet var også signifikante. Den største effekten ble observert i kontrollgruppen og hos pasienter i gruppe 1 (hyppigheten av menoragi ble redusert med henholdsvis 10 og 5 ganger).

Før behandlingen ble det observert smerter i nedre del av magen forbundet med menstruasjon i 20–31,8 % av tilfellene. En mellomanalyse av behandlingens effektivitet viste positiv dynamikk i alle pasientgrupper, unntatt pasienter med MSI+. Samtidig, etter 6 måneder, ble behandlingseffektivitet observert i alle grupper: hyppigheten av plager minket i kontrollgruppen med 5 ganger; i gruppen med epigenetisk lidelse i ESR-genet - med 3,5 ganger; og hos pasienter med MSI+ og med begge typer genetiske lidelser forsvant smerter i nedre del av magen forbundet med menstruasjon.

Smerter i nedre del av magen som ikke var assosiert med menstruasjon var mindre vanlige enn ved menstruasjon, og hyppigheten varierte fra 13,3 % (gruppe 1) til 20,0 % (gruppe 3). Evaluering av behandlingsresultatene 3 måneder etter oppstart viste et positivt resultat i alle pasientgrupper, bortsett fra pasienter med en kombinasjon av MSI+ med metylering av ESR-genet. Etter fullført behandling ble effektiviteten observert i alle pasientgrupper og var preget av forsvinning av smerter i nedre del av magen som ikke var assosiert med menstruasjon, med unntak av pasienter med dysfunksjon av ESR-genet, der hyppigheten av dette symptomet ble tredoblet.

Den utførte analysen av den kliniske effektiviteten av hormonbehandling hos pasienter i reproduktiv og perimenopausal alder med atypisk endometriehyperplasi, avhengig av tilstedeværelsen av MSI+ og dysfunksjon av ESR-genet, tillot oss dermed å etablere en rekke trender. For det første hadde de fleste pasientene i alle grupper en lignende frekvens av plager før behandlingsstart. Forskjellene besto i hyppigheten av menoragi og, i mindre grad, smerter i nedre del av magen. Disse symptomene var imidlertid ikke avhengige av de analyserte genetiske lidelsene. For det andre viste analysen av behandlingseffektiviteten, utført etter 3 måneder, at det på dette stadiet er en klar tendens til å redusere hyppigheten av typiske symptomer. Denne trenden vedvarer i de påfølgende månedene av behandlingen. Derfor er den mellomliggende analysen av behandlingseffektiviteten et viktig trinn i behandlingen, som må utføres for å bestemme og korrigere videre taktikker. For det tredje, hos pasienter i reproduktiv og perimenopausal alder med atypisk endometriehyperplasi, var behandlingseffektiviteten forskjellig i de analyserte gruppene. Den største reduksjonen i hyppigheten av sykdomssymptomer ble observert i kontrollgruppen av pasienter, og i de andre gruppene var effektiviteten 1,5–3 ganger lavere og var også avhengig av typen genetisk lidelse. Dermed ble den minste reduksjonen i hyppigheten av symptomer observert i gruppen av pasienter med en kombinasjon av mikrosatellittinstabilitet i genomet med et brudd på uttrykket av ESR-genet.

Pasienter i reproduktiv alder, uavhengig av tilstedeværelse av MSI+ og metylering av ESR-genet, hadde bedre behandlingsresultater.

Analysen av behandlingseffektiviteten hos pasienter i reproduktiv alder viser at det ikke var noen tilbakefall i kontrollgruppen. Tilstedeværelsen av epigenetisk forstyrrelse i ESR-genet hos pasientene forverret behandlingsresultatene, og i 28,6 % av tilfellene ble det observert et tilbakefall av atypisk endometriehyperplasi. De verste resultatene ble registrert i gruppen pasienter med MSI+ fenotype, og i tilfelle en kombinasjon av mikrosatellitt-ustabilitet i genomet med nedsatt funksjon av ESR-genet hos pasientene, ble det oppnådd noe bedre indikatorer. Det er feil å snakke om påliteligheten til de oppnådde resultatene på grunn av det lille antallet pasienter med mikrosatellitt-ustabilitet i genomet eller en kombinasjon av MSI+ med metylering av ESR-genet. Generelt sett er imidlertid en betydelig reduksjon i effektiviteten av hormonbehandling karakteristisk for kvinner i denne aldersperioden, med utviklingen av genetiske lidelser.

Perimenopausale pasienter responderte dårligere på behandlingsmetodene. Dermed var tilbakefallsraten for atypisk endometriehyperplasi i kontrollgruppen 22,2 %. Utviklingen av genetiske lidelser hos kvinner ble ledsaget av en betydelig reduksjon i behandlingseffektiviteten. Signifikant dårligere resultater sammenlignet med kontrollgruppen ble oppnådd i pasientgrupper med mikrosatellittinstabilitet i genomet (60,0 % av tilbakefallstilfellene, p < 0,05) og med en kombinasjon av MSI+ med metylering av ESR-genet (66,7 % av tilbakefallstilfellene, p < 0,01). Hos pasienter med nedsatt uttrykk av ESR-genet var behandlingsresultatene 2,3 ganger dårligere enn i kontrollgruppen (p > 0,05). Særegenheter hos kvinner i denne aldersgruppen inkluderer ikke bare en signifikant forskjell i hyppigheten av tilbakefall av atypisk endometriehyperplasi avhengig av genetiske faktorer, men også deres betydelige prosentandel - i mer enn halvparten av observerte tilfeller ble det observert tilbakefall og progresjon av atypisk hyperplasi til endometriekarsinom.

Antallet pasienter med atypisk endometriehyperplasi i overgangsalderen i de analyserte gruppene var lite, noe som ikke tillater oss å si om resultatenes pålitelighet. Trendene som ble identifisert i denne alderskategorien, samsvarer imidlertid med resultatene som ble oppnådd hos pasienter i andre aldersgrupper. I denne forbindelse har vi mer grunnlag for å snakke om en korrelasjon mellom hyppigheten av tilbakefall og genetiske lidelser. Spesielt i kontrollgruppen var hyppigheten av tilbakefall av atypisk endometriehyperplasi lavest. De dårligste resultatene ble oppnådd i grupper av pasienter med MSI+ fenotypen og i tilfelle en kombinasjon av mikrosatellittinstabilitet med epigenetisk lidelse i ESR-genet. Behandlingsresultatene for pasienter med metylering av ESR-genet var dobbelt så høye som i kontrollgruppen.

Den utførte analysen indikerer dermed signifikante variasjoner i forekomsten av tilbakefall og sykdomsprogresjoner hos pasienter med atypisk endometriehyperplasi, mens behandlingsresultatene avhenger av alder og tilstedeværelsen av MSI+ og/eller ESR-genmetylering hos pasienten. De beste behandlingsresultatene ble oppnådd hos kvinner i reproduktiv alder. Forekomsten av tilbakefall og sykdomsprogresjoner hos pasienter økte med alderen. Tilstedeværelsen av mikrosatellittinstabilitet i genomet, epigenetisk lidelse i ESR-genet eller en kombinasjon av disse hos pasienter reduserer imidlertid effektiviteten av behandlingen. En slik avhengighet observeres hos kvinner i alle aldersgrupper og har en klar sammenheng med typen lidelse. Spesielt fører nedsatt uttrykk av ESR-genet til en pålitelig økning i forekomsten av tilbakefall av atypisk endometriehyperplasi (3 ganger sammenlignet med kontrollgruppen, p < 0,01). Diagnostisering av mikrosatellittinstabilitet i genomet hos pasienter er ledsaget av en enda større (1,4 ganger sammenlignet med pasienter med metylering av ESR-genet) økning i antall tilbakefall og sykdomsprogresjoner. Kombinasjonen av MSI+ og ESR-genmetylering hos pasienter reduserte behandlingseffektiviteten noe sammenlignet med pasientgruppen med kun mikrosatellittinstabilitet i genomet (henholdsvis 70,0 og 66,6 % tilbakefall). Dataene som er innhentet indikerer at tilstedeværelsen av en genetisk lidelse i form av MSI+, ESR-genmetylering eller en kombinasjon av disse hos pasienter med atypisk endometriehyperplasi reduserer effektiviteten av standard hormonbehandling mange ganger. En slik reduksjon i behandlingseffektivitet kan etter vår mening skyldes følgende aspekt. De ovennevnte genetiske lidelsene påvirker ikke bare utviklingen og effektiviteten av behandlingen av atypisk hyperplasi, men er også faktorer i utviklingen av endometriehyperplasi uten atypi til atypisk og deretter til karsinom.

Den utførte forskningen lar oss trekke følgende konklusjoner.

Tilstedeværelsen av mikrosatellittinstabilitet i genomet, metylering av ESR-genet eller en kombinasjon av disse hos pasienter med atypisk endometriehyperplasi har ikke karakteristiske kliniske manifestasjoner.
En reduksjon i hyppigheten og alvorlighetsgraden av kliniske manifestasjoner av atypisk endometriehyperplasi under hormonbehandling kan brukes som et hjelpekriterium for å vurdere dens effektivitet.

Uavhengig av pasientenes alder, reduseres effektiviteten av standard hormonbehandling for atypisk endometriehyperplasi betydelig når pasienter får diagnosen MSI+, ESR-genmetylering eller en kombinasjon av begge.

Den høye hyppigheten av tilbakefall og progresjoner av atypisk endometriehyperplasi ved bruk av hormonbehandling hos pasienter med MSI+ eller en kombinasjon av MSI+ med metylering av ESR-genet krever rettidig korrigering av behandlingen eller bruk av mer radikale behandlingsmetoder.

Prof. NA Shcherbina, MA Kartashova. Bruk av hormonbehandling for atypisk endometriehyperplasi hos pasienter med mikrosatellittinstabilitet og metylering av esr-genet // International Medical Journal - nr. 4 - 2012