Bruk av hormonbehandling for atypisk endometrial hyperplasi

Livmorkreft (RE) er den ledende formen nosologisk blant gynekologisk kreft sykdom og to tredjedeler av pasienter I patogenetisk foregående utførelsesform og er gitt prosess forstadium for kreftforandringer - atypisk endometrial hyperplasi (AGE). Moderne trender innen behandling av kreft og forstadium for kreft som involverer anvendelsen av organ metoder og eksisterende tilnærminger for behandling av pasienter med atypiske endometrial hyperplasi har forskjellig effektivitet - ved fullstendig herding til ytterligere progresjon og tilbakefall. En slik spredning i ytelsesindikatorer er knyttet til de biologiske egenskapene til de patologiske prosessene til endometrium og krever søket etter nye prognostiske markører. En biologisk markør som bestemmer aggressiviteten til den patologiske prosessen i endometrium og effekten av behandlingen kan være metyleringen av ESR-genet. Videre, i 15-40% av tilfellene av endometriekreft i tumorer er det en høy genetisk ustabilitet, som blir detektert av resultatet av analysen av mikrosatellittmarkører - mikrosatelitt ustabile (MSI +). Dette betyr at gener av DNA-reparasjonsenzymer kan være mutant. Det foreslås at MSI utvikler seg med godartet patologi av endometrium og fremmer utviklingen av sykdommen, noe som krever videre studier.

Dermed fastslår bestemmelsen av forholdet mellom effekten av behandlingen av atypisk hyperplasi av endometriumet og de underliggende molekylære lesjonene utsikten for å identifisere nye markører for å forbedre resultatene av terapi og forhindre endometrialkarcinom.

Målet med studien var å studere klinisk effekt, hyppighet av gjentakelser og progressioner av atypisk endometrial hyperplasi ved bruk av hormonbehandling hos pasienter avhengig av alder, tilstedeværelse av MSI og metylering av ESR-genet.

67 pasienter med atypisk hyperplasi av endometrium ble undersøkt i alderen 35 til 69 år, hvor gjennomsnittsalderen var 55,7 ± 5,3 år. Pasientene var delt inn i 3 grupper: gruppe 1 - pasienter med nærvær av MSI (n = 15); gruppe 2 - pasienter med metylering av ESR-genet (n = 22), gruppe 3 - pasienter med nærvær av MSI og metylering av ESR-genet (n = 10). Kontrollgruppen besto av 20 pasienter med AGE uten de undersøkte genforstyrrelsene. Diagnosen ble i alle tilfeller verifisert morfologisk etter diagnostisk curettage og / eller hysteroskopi med målrettet biopsi. Histologisk undersøkelse av vev ble utført i henhold til standardprosedyren.

I alle pasienter i vevet ble polymerasekjedereaksjonen brukt til å studere tilstedeværelsen av MSI + og metylering av ESR-genet. Etter isolering av DNA fra vevet (hyperplastisk endometrium) ved fenolmetode ble metylering av promotorregionen av ESR-genet detektert, for hvilket DNA ble behandlet med metylfølsomme restriksjonsenzymer. Tilstedeværelsen av MSI + -genomet ble bestemt ved bruk av markørene BAT 25 og BAT 26. Studiene ble utført i laboratoriet av Virola, Kharkov Medical Academy of Postgraduate Education. Alle pasientene hadde hormonbehandling gjennomført i henhold til ordningen under protokollen Helsedepartementet av Ukraina av 31.12.2004 nummer 676. Effektiviteten av hormonbehandling ble vurdert av hyppigheten av klager, tilbakefall og sykdomsutvikling. Dataene som ble oppnådd som et resultat av undersøkelsen ble behandlet i henhold til konvensjonelle metoder for variasjonsstatistikk ved bruk av x2-

De oppnådde på den kliniske effekten av hormonterapi hos pasienter med reproduktiv og perimenopausal alder med atypisk hyperplasi av endometrium, avhengig av tilstedeværelsen av MSI + og metylering ESR gen data viste at hyppigheten av acykliske blødning før behandling i prosent ble lignende nezavismoy av hvorvidt mikro ustabilitet pasientene av den epigenetiske lidelser ESR-genet eller av begge typer av genetiske sykdommer. Etter 3 måneders behandling frekvens acyklisk blødning i kontrollgruppen og i nærvær av begge typer av brudd redusert 1,5 ganger i nærvær av kvinner MSI + - 1,25 ganger og i gruppen med den ESR-genet metyleringen - 1,4 ganger. Etter behandlingen symptom analytten detekterte mindre hyppig, og den største kliniske effekt ble observert i kontrollgruppen (frekvensen til klager har sunket 6 ganger). Med andre pasientgrupper redusert frekvens acykliske blødning i mindre grad og var avhengig av typen av genetiske forandringer. Den beste kliniske effekt er oppnådd i nærvær av forstyrrelser hos pasienter epigenetisk gen ESR (hyppighet av klager har gått ned med 3,5 ganger), og det verste - i gruppen av pasienter med en kombinasjon av MSI + fenotype og genekspresjon brudd ESR (hyppighet av klager har sunket 1,5 ganger).

Forut for behandlingen frekvensen av pre- og post-menstruasjonsblødning i de analyserte gruppene innledningsvis forskjellig: allokering av mindre ofte oppstår i pasienter med begge typer av genetiske sykdommer (30%) og oftere - pasienter med nærvær av ESR-genet metylering (45%).

Interimanalyse av effektiviteten av behandlingen viste en klar positiv dynamikk i alle pasientgrupper. Etter fullføring av behandlingen ble den beste effekten oppnådd i kontrollgruppen og gruppe 2 - hyppigheten av klager redusert med henholdsvis 8 og 5 ganger. Effektiviteten av behandling av pasienter med mikrosatellitt ustabilitet (gruppe 1) eller begge typer genetiske lidelser (gruppe 3) var mindre (hyppigheten av klager redusert med 3 ganger).

Hyppigheten av menorrhagia før behandlingsstart varierte fra 33,3% hos pasienter med tilstedeværelse av MSI + fenotypen til 50% hos pasienter i kontrollgruppen. Effekten av behandling etter 3 måneder ble funnet i alle pasientgrupper (fra 1,25 ganger i nærvær av MSI + fenotypen til 2,5 ganger i kontrollgruppen). Etter endt behandling, reduserte hyppigheten av menorrhagi signifikant, men variasjonene i effekt var også signifikante. Den største effekten ble observert i kontrollgruppen og hos pasienter i gruppe 1 (hyppigheten av menorrhagia redusert med henholdsvis 10 og 5 ganger).

Før behandlingens begynnelse ble det observert lavere magesmerter forbundet med menstruasjon i 20-31,8% av tilfellene. Interimanalyse av effektiviteten av behandlingen viste positiv utvikling i alle pasientgrupper, bortsett fra pasienter med tilstedeværelse av MSI +. Samtidig, etter 6 måneder i alle grupper, ble effekten av behandlingen observert: hyppigheten av klager redusert i kontrollgruppen 5 ganger; i gruppen med en epigenetisk lidelse i ESR-genet, 3,5 ganger; og hos pasienter med MSI + og med begge typer genetiske lidelser i underlivet som er forbundet med menstruasjon, forsvant.

Abdominal smerte ikke er forbundet med menstruasjon forekom sjeldnere enn menstruasjon og deres frekvens varierte fra 13,3% (gruppe 1) og 20,0% (gruppe 3). Evaluering av resultatene av terapi ved 3 måneder fra begynnelsen viste et positivt resultat i alle pasientgrupper, bortsett fra pasienter som hadde en kombinasjon av MSI + med metylering av ESR-genet. Etter behandling, ble dens effektivitet observert i alle grupper av pasienter, og ble karakterisert ved forsvinningen av den nedre magesmerter ikke forbundet med menstruasjon, med unntak av pasienter med nedsatt funksjon av et gen ESR, hvor frekvensen av symptomene ble redusert med 3-fold.

Således analyse av kliniske effekten av hormonterapi hos pasienter med reproduktive og perimenopausal kvinner med atypisk endometrial hyperplasi, avhengig av tilgjengeligheten av MSI + og nedsatt funksjon av genet ESR tillates å etablere en rekke tendenser. For det første hadde de fleste pasienter i alle grupper en lignende hyppighet av klager før behandling. Forskjeller besto av mengder av menorrhagia og i mindre grad smerte i underlivet. Imidlertid var disse symptomene ikke avhengige av de analyserte genetiske lidelsene. For det andre viste analysen av behandlingseffektivitet, utført etter 3 måneder, at i dette stadiet er det en klar tendens til å redusere hyppigheten av typiske symptomer. Denne trenden fortsetter i de neste månedene av behandlingen. Derfor er en mellomliggende analyse av effektiviteten av behandlingen et viktig stadium av terapi, som må utføres for å bestemme og rette videre taktikk. For det tredje, pasienter med reproduktive og perimenopausal kvinner med atypisk endometrial hyperplasi behandling effekt ble analysert i forskjellige grupper. Den største reduksjon i sykdomssymptomene frekvens observert i kontrollgruppen, mens i de øvrige gruppene var effektiviteten lavere ved 1,5-3 ganger, og også avhengig av den type genetisk lidelse. Således er den minste reduksjon i hyppigheten av symptomene som observeres hos pasienter med en kombinasjon av mikro ustabilitet med redusert genom ESR genekspresjon.

Pasienter med reproduktiv alder, uavhengig av forekomsten av MSI + og metylering av ESR-genet, hadde bedre behandlingsresultater.

Analyse av effektiviteten av behandlingen hos pasienter av reproduktiv alder viser at det ikke var tilbakefall i kontrollgruppen. Tilstedeværelsen av epigenetisk lidelse hos ESR-genpatienter forverret resultatene av behandlingen, og i 28,6% av tilfellene ble det observert gjentagelse av atypisk hyperplasi av endometrium. De verste Resultatene ble registrert i gruppen av pasienter med fenotypen MSI +, og i tilfellet med en kombinasjon i pasienter med mikro ustabilitet av genomet med nedsatt ESR-genfunksjonen noe bedre resultater ble oppnådd. Det er feil å snakke om påliteligheten av de oppnådde resultatene på grunn av det lille antallet pasienter med mikrosatellittgenominstabilitet eller kombinasjonen av MSI + med metyleringen av ESR-genet. Imidlertid er utviklingen av deres genetiske lidelser generelt preget av en signifikant reduksjon i effektiviteten av hormonbehandling for kvinner i denne alderen.

Pasienter i perimenopausen reagerte verre på behandlingsmetodene som ble brukt. Dermed var hyppigheten av gjentakelse av atypisk endometrisk hyperplasi i kontrollgruppen 22,2%. Utviklingen av genetiske sykdommer hos kvinner ble ledsaget av en signifikant reduksjon i effektiviteten av behandlingen. Betydelig dårligere resultater sammenlignet med kontrollgruppene ble erholdt hos pasienter med mikro ustabilitet av genomet (60,0% av tilfellene av tilbakefall, p <0,05) og kombinasjonen av MSI + ESR-genet metylering (66,7% av tilfellene av tilbakefall, p <0,01 ). Hos pasienter med brudd på ESR-genuttrykk var behandlingsresultater 2,3 ganger dårligere enn de i kontrollgruppen (p> 0,05). De spesielle funksjoner av kvinnene i denne aldersgruppen bør omfatte ikke bare en betydelig forskjell i tilbakefallsraten av atypisk hyperplasi av endometrium avhengig av genetiske faktorer, men også den betydelig prosentdel - mer enn halvparten av observasjonene er blitt notert tilbakefall og progresjon av atypisk hyperplasi i endometriet.

Antall pasienter med atypisk endometrisk hyperplasi i overgangsalderen i de analyserte gruppene var liten, noe som ikke tillater å snakke om påliteligheten av resultatene. Trendene som er identifisert i denne aldersgruppen, sammenfaller imidlertid med resultatene som er oppnådd hos pasienter i andre aldersgrupper. I denne forbindelse kan vi med god grunn si at det er en sammenheng mellom hyppigheten av tilbakefall og genetiske lidelser. Spesielt i kontrollgruppen var frekvensen av gjentakelse av atypisk endometrisk hyperplasi minimal. De verste resultatene ble oppnådd i grupper av pasienter med MSI + fenotypen og i tilfelle en kombinasjon av mikrosatellitt ustabilitet med den epigenetiske lidelsen i ESR-genet. Resultatene av behandling av pasienter med metylering av ESR-genet var 2 ganger dårligere enn kontrollgruppen.

Således indikerer denne analysen betydelige svingninger frekvens indikatorer for tilbakefall og progresjon av sykdommen i pasienter med atypisk hyperplasi av endometrium, med resultatene av behandlingen avhenger av alder og tilstedeværelsen av MSI + i en pasient og / eller metylering ESR-genet. Kvinner i reproduktiv alder fikk de beste resultatene av behandlingen. Med alderen økte hyppigheten av tilbakefall og utviklingen av sykdommen hos pasienter. Men tilstedeværelsen av mikro ustabilitet hos pasienter genom epigenetiske lidelser ESR-genet eller kombinasjon derav reduserer effektiviteten av behandlingen. Denne avhengigheten er observert hos kvinner i alle aldersgrupper og har en klar forbindelse med typen av lidelse. Spesielt fører forstyrrelse ESR genekspresjon til en betydelig økning i hyppigheten av tilbakefall atypisk endometrial hyperplasi (3 ganger sammenlignet med kontrollgruppen, p <0,01). Diagnostisering pasienter mikro ustabilitet genomet er ledsaget av en enda større (1,4 ganger sammenlignet med pasienter som har ESR-genet metylering) økning i antallet tilbakefall og progresjon av sykdommen. Ved å kombinere pasienter MSI + ESR-genet metylering og svakt redusert effektiviteten av behandlingen sammenlignet med en gruppe av pasienter som har bare tellitnuyu mikrosatelitt-ustabilitet av genomet (70,0 og 66,6% av tilbakefallene, henholdsvis). Disse data indikerer at et nærvær av pasienter med atypisk hyperplasi av endometrium av en genetisk sykdom som MSI +, metylering ESR-genet, eller kombinasjoner derav gjentatte ganger reduserer effektiviteten av den standard hormon. En slik reduksjon i effektiviteten av behandlingen kan skyldes, i vår oppfatning, til følgende aspekt. Disse genetiske sykdommer påvirker ikke bare utviklingen og effektiviteten av behandlingen av atypisk hyperplasi, men også er faktorer i utviklingen av endometrial hyperplasi uten atypia til atypisk og i fremtiden - i karsinom.

De utførte undersøkelsene tillater å trekke følgende konklusjoner.

Tilstedeværelsen hos pasienter med atypisk hyperplasi av endometrium av mikrosatellitt ustabilitet av genomet, metyleringen av ESR-genet, eller deres kombinasjon, har ingen karakteristiske kliniske manifestasjoner.
Reduksjon i frekvensen og alvorlighetsgraden av kliniske manifestasjoner av atypisk hyperplasi av endometrium ved hormonbehandling kan brukes som et hjelpekriterium ved vurdering av effektiviteten.

Uavhengig av pasientens alder, blir effektiviteten av standardhormonbehandling for atypisk endometrisk hyperplasi betydelig redusert når det diagnostiseres hos MSI + pasienter, metylering av ESR-genet eller en kombinasjon derav.

De fleste tilbakefall og progresjon av atypisk hyperplasi av endometriet ved hjelp av hormonet hos pasienter med MSI + eller en kombinasjon av MSI + metylering ESR genterapi krever presis korreksjon, eller benytte mer radikale behandlinger.

Prof. NA Shcherbina, m. A. Kartashov. Bruken av hormonbehandling for atypisk endometrisk hyperplasi hos pasienter med mikrosatellitt ustabilitet og metylering av esr-genet // International Medical Journal - №4 - 2012