Bipolar affektiv lidelse - behandling

Behandling av bipolar lidelse utføres hovedsakelig med stemningsstabiliserende midler, som litium, karbamazepin eller valproinsyre.

Men noen ganger tyr de til relativt nye legemidler: olanzapin, risperidon, lamotrigin, gabapentin, kalsiumantagonister. Det skilles mellom flere perioder i behandlingen: perioden med "akutt" stabilisering, som innebærer å stoppe den maniske episoden, noen ganger ved hjelp av flere legemidler; perioden med stabilisering og perioden med langvarig forebyggende behandling for å forhindre nye episoder.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Litiumpreparater

Litium har en lang historie med medisinsk bruk, og har blitt prøvd med varierende grad av suksess for en rekke tilstander. Tidlig på 1900-tallet ble litium ofte inkludert i populære reseptfrie «universemedisiner». Litiumholdige preparater ble anbefalt for tilstander som spenner fra vanlig uvelhet til alle slags «nervesystemdysfunksjoner». Litium ble også brukt til å behandle gikt, og på 1940-tallet ble det til og med brukt som en salterstatning. I 1949 brukte Cade litium med hell til å behandle en tilstand han kalte «psykotisk agitasjon». Denne oppdagelsen kunne ha revolusjonert behandlingen av bipolar lidelse, som på den tiden praktisk talt ikke hadde noen behandling. Det var imidlertid ikke før i 1970 at FDA godkjente litium for bruk i behandling av akutt mani. Tallrike dobbeltblinde, placebokontrollerte studier har vist at litium er effektivt hos 70–80 % av pasienter med akutt mani. Nyere studier har imidlertid vist at litium er mindre effektivt, noe som kan forklares med en høyere andel pasienter som er resistente mot behandling eller har blandet mani, der litiummonoterapi er mindre vellykket. Likevel er litium fortsatt det mest studerte legemidlet fra gruppen av normotymiske midler.

Litium brukes ved bipolar affektiv lidelse og som et forebyggende tiltak. Som vist i placebokontrollerte studier, reduserte antallet og intensiteten av affektive episoder hos omtrent 70 % av pasientene ved langvarig behandling med litiumpreparater. Omtrent 50 % av pasientene som brått slutter å ta litium i forebyggende formål, opplever tilbakefall innen 5 måneder. Ved en mer gradvis seponering av litium synker tilbakefallsraten fra 94 % (over en 5-årsperiode) til 53 %.

Noen individuelle pasientkarakteristikker lar oss forutsi effekten av litium. For eksempel, ved klassisk ("ren") mani, er effektiviteten av litium betydelig høyere enn ved blandet eller dysforisk mani. På den annen side er litium mindre effektivt ved korte (raske) sykluser. Litiumpreparater forårsaker forbedring hos 60 % av pasienter med bipolar affektiv lidelse som ikke har korte sykluser, og bare hos 18–25 % av pasienter med slike sykluser. Samtidig misbruk av psykotrope stoffer predikerer lav effektivitet av litium, men hvis legemidlene har vært mislykkede tidligere, betyr ikke dette at et nytt forsøk på å bruke dem vil være ineffektivt.

Selv om litium har en av de laveste terapeutiske indeksene blant andre psykotrope legemidler, brukes det med hell av mange pasienter med bipolar lidelse. Den terapeutiske konsentrasjonen av litium i plasma er vanligvis 0,6–1,2 mEq/L, selv om yngre pasienter noen ganger trenger høyere konsentrasjoner, og eldre pasienter lavere. De vanligste bivirkningene av litium inkluderer tørste, polyuri, hukommelsestap, skjelvinger, vektøkning, døsighet, tretthet og diaré. Følgende bivirkninger er oftest årsaken til å seponere legemidlet (i synkende rekkefølge etter frekvens): hukommelsestap, vektøkning, skjelvinger og tap av koordinasjon, polyuri, døsighet og tretthet. Skjelving forårsaket av litium kan forverres av koffein, noe som bør gjøres oppmerksom på pasienten. Skjelving lindres vanligvis godt av betablokkere. Litium kan forårsake gastrointestinale bivirkninger (som kvalme eller løs avføring) og kan forverre psoriasis eller kviser. I tillegg forårsaker litium ofte benign granulocytose. Skjoldbruskfunksjonen kan svekkes under litiumbehandling, med klinisk tydelig hypotyreose som utvikles i 5 % av tilfellene og forhøyede TSH-nivåer i 30 %. Økte titere av antityreoid autoantistoffer observeres hos 15–30 % av pasientene. Hyperparatyreoidisme kan også utvikles under litiumbehandling, men mye sjeldnere enn hypotyreoidisme.

Litium reduserer vannreabsorpsjon i de distale tubuli og samlekanaler, noe som fører til svekket nyrekonsentrasjonsfunksjon og utvikling av polyuri. Dette forårsaker igjen polydipsi og (hvis pasienter drikker sukkerholdige kullsyreholdige drikker eller juice) vektøkning. Det finnes imidlertid ingen overbevisende bevis for at litium i terapeutiske doser forårsaker irreversibel nyredysfunksjon.

Litiums effekt på hjertet resulterer i utflating og inversjon av T-bølgen, bradykardi og forlengelse av repolarisasjonsperioden til sinusknuten. Siden det i dag finnes andre normotymiske midler som forårsaker færre bivirkninger fra det kardiovaskulære systemet, bør pasienter med sinusbradykardi eller svakhet i sinusknuten avstå fra å bruke litiumpreparater eller bruke dem med ekstrem forsiktighet.

I tillegg til standard litiumpreparater (f.eks. escalite, litonate, litotabs), produseres det for tiden doseringsformer med kontrollert frisetting (f.eks. escalite CR) eller med langsom frisetting (litobid). Disse preparatene inneholder litiumkarbonat. Litiumsitrat produseres imidlertid også i form av en sirup (cibalitt S). I dette tilfellet inneholder 300 mg litiumkarbonat eller 5 ml litiumsitrat 8 mEq litium. Litium absorberes fullstendig ved oral inntak, og maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter 1-1,5 timer (ved bruk av standardpreparatet) eller etter 4-4,5 timer (ved bruk av former med kontrollert frisetting og langsom frisetting). Litium skilles hovedsakelig ut via nyrene. Halveringstiden er 18-24 timer.

Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler kan øke plasmakonsentrasjonen av litium, med unntak av aspirin og sulindak. Diuretika og ACE-hemmere kan også øke serumkonsentrasjonen av litium ved å øke renal natriumutskillelse og dermed redusere litiumutskillelse.

Bruk av litiumpreparater ved akutt mani

Litium brukes fortsatt mye til å behandle mani, men fordi effekten tar 5 til 10 dager før den blir effektiv, er det ofte behov for ytterligere behandling. EKG, nyrefunksjonstester og tester av skjoldbruskkjertelfunksjonen er nødvendige før litium forskrives. Kvinner med normal reproduktiv funksjon bør også ta en graviditetstest, da litium er teratogent. Litiumbehandling startes vanligvis med en dose på 600 til 1200 mg/dag, fordelt på flere doser. Terapeutiske plasmanivåer av litium (0,8 til 1,2 mEq/L) oppnås hos de fleste pasienter ved en dose på 1200 til 1800 mg/dag. Litiumnivåer måles hver 4. til 5. dag under titrering. Ulike metoder er utviklet for å bestemme dosen litium som er nødvendig for å oppnå terapeutiske serumnivåer. I følge en av dem måles serumlitiumkonsentrasjonen 24 timer etter behandlingsstart, ifølge en annen - etter 12, 24 og 36 timer. I følge den tredje er det nødvendig å ta to blodprøver, en urinprøve 4 timer etter behandlingsstart og estimere kreatininclearance. Til tross for variasjonen i metoder, velger mange klinikere fortsatt dosen empirisk, med tanke på terapeutiske effekter og bivirkninger. Konsentrasjonen av legemidlet i serum estimeres vanligvis 12 timer etter siste dose. Hvis pasientens tilstand forblir stabil på bakgrunn av langvarig litiumbehandling, kontrolleres litiumkonsentrasjonen, samt funksjonene til nyrene og skjoldbruskkjertelen, vanligvis en gang hver 6.-12. måned. 1 tablett escalite, litonat, litotabs og litobid inneholder 300 mg av legemidlet, én tablett escalite CR - 450 mg; 5 ml av det flytende legemidlet cibalit-S tilsvarer 300 mg litiumkarbonat.

Den toksiske effekten av litium kan oppstå ved konsentrasjoner som vanligvis anses som terapeutiske, spesielt hos eldre pasienter. De første tegnene på rus er ataksi, feiende tremor og dysartri. Økte litiumkonsentrasjoner kan forårsake mer alvorlige konsekvenser: endringer i eller depresjon av bevissthet, inkludert koma, fascikulasjon, myoklonus; død er også mulig. Risikofaktorer for rus som bidrar til en økning i serumlitiumkonsentrasjon inkluderer inntak av en stor dose, redusert clearance (ved nyreskade, interaksjon med andre legemidler, lavsaltkosthold) og en reduksjon i distribusjonsvolumet (dehydrering). Faktorer som øker kroppens mottakelighet for den toksiske effekten av litium inkluderer alderdom, somatiske eller nevrologiske sykdommer. Ved milde toksiske effekter består behandlingen av å seponere legemidlet og sikre tilstrekkelig hydrering. I mer alvorlige tilfeller brukes tvungen diurese for å fjerne litium, og i livstruende tilfeller hemodialyse. Ved mistanke om litiumoverdose, bør plasmanivået bestemmes minst to ganger med minst 4 timers intervaller, og den andre målingen bør være lavere enn den første. Når man tar et antikolinerg legemiddel, kan imidlertid litiumabsorpsjonen bli redusert på grunn av hemming av gastrointestinal motilitet, slik at konsentrasjonen når toppen med en viss forsinkelse.

Tidligere trodde man at inntak av litium under graviditet økte risikoen for å utvikle Ebsteins anomali hos fosteret betraktelig. Nyere studier har imidlertid vist at denne risikoen er lavere enn tidligere antatt. Før man forskriver psykotrope legemidler under graviditet, bør man nøye vurdere mulige fordeler og risikoer. Det bør bemerkes at litium under graviditet ser ut til å være tryggere for fosteret enn karbamazepin eller valproinsyre. Litiumdosen økes vanligvis under graviditet på grunn av økt distribusjonsvolum. Siden fødselen er ledsaget av betydelige svingninger i væskevolum, er det nødvendig med passende dosejusteringer. Mange leger foreskriver profylaktisk litiumbehandling til gravide pasienter med bipolar lidelse kort tid før planlagt fødsel, siden risikoen for tilbakefall er høy i postpartumperioden.

Valproinsyre

En rekke antiepileptiske legemidler har vist seg effektive i behandlingen av bipolar lidelse, inkludert valproinsyre (Depakote), karbamazepin (Tegretol), lamotrigin (Lamictal), gabapentin (Neurontin) og klonazepam. Valproinsyre er for tiden FDA-godkjent for bruk i behandling av akutt mani ved bipolar lidelse. Før Meunier oppdaget dens antiepileptiske egenskaper, ble valproinsyre brukt som løsemiddel for legemidler. Tre år senere, i 1966, rapporterte Lambert først om dens effektivitet ved bipolar lidelse. Det mest brukte legemidlet i USA for behandling av bipolar lidelse er divalproexnatrium (Depakote), som inneholder natriumvalproat og valproinsyre i forholdet 1:1. Legemidlet er innkapslet i et enterisk belegg. Valproinsyre er også tilgjengelig i ren form (depakine), men dette legemidlet forårsaker oftere bivirkninger fra mage-tarmkanalen enn divalproexnatrium.

Valproinsyre absorberes nesten fullstendig etter oral administrering. Toppkonsentrasjoner nås 1–4 timer etter inntak av valproinsyre og omtrent 3–4 timer etter inntak av divalproexnatrium. Ved bruk av divalproexnatriumkapsler med små partikler innesluttet i et skall ("strø") når konsentrasjonen toppen omtrent 1,5 timer senere. Matinntak forsinker også absorpsjonen av valproinsyre. Ved en serumkonsentrasjon på 40 μg/ml er 90 % av valproinsyren bundet til plasmaproteiner, mens ved en konsentrasjon på 130 μg/ml er bare 82 % av stoffet bundet til plasmaproteiner. Binding av valproinsyre til proteiner er redusert hos personer med kronisk leversykdom, nyresykdom og hos eldre. Noen legemidler (f.eks. aspirin) kan fortrenge valproinsyre fra proteinbinding. Siden legemidlet primært metaboliseres i leveren, er eliminasjonen av valproinsyre begrenset ved leverskade, noe som krever en reduksjon i dosering. Halveringstiden for valproinsyre varierer fra 6 til 16 timer. Den terapeutiske effekten av valproinsyre har vært assosiert med ulike mekanismer, inkludert økt GABAergisk transmisjon, endringer i ionestrøm i natrium- eller kaliumkanaler i nevrale membraner, redusert dopaminsirkulasjon og redusert ionestrøm gjennom kanaler assosiert med glutamat-NMDA-reseptorer.

Kontrollerte studier har vist at valproinsyre er bedre enn placebo og ikke dårligere enn litium ved akutt mani. En 3-ukers, dobbeltblind, placebokontrollert studie demonstrerte effekten av valproinsyre hos pasienter med akutt mani som enten ikke responderte på litium eller tolererte det dårlig. Lignende resultater ble oppnådd i en annen dobbeltblind, placebokontrollert studie som sammenlignet effekten av valproinsyre og litium. I denne studien fikk innlagte pasienter med manisk lidelse (i henhold til Research Diagnostic Criteria) foreskrevet placebo, valproinsyre (startdose 250 mg, deretter økt til 2500 mg/dag) eller litiumkarbonat. På dag 7, 14 og 21 av studien var gjennomsnittsdosen av valproinsyre henholdsvis 1116, 1683 og 2006 mg/dag, og litiumdosen var 1312, 1869 og 1984 mg/dag. Resultatene viste at valproinsyre var bedre enn placebo og lik litium når det gjaldt effekt.

For å oppnå en raskere effekt ved akutt mani kan behandlingen startes med en startdose (metningsdose) på 20 mg/kg. En liten åpen studie bemerket at denne teknikken førte til betydelig forbedring hos 53 % av pasientene med god toleranse. Med denne teknikken inntreffer effekten like raskt som med haloperidol. Den raske responsen gjør det mulig å bruke samme legemiddel til både akutt behandling og profylakse.

Prospektive placebokontrollerte studier av effekten av valproinsyre i profylaktisk behandling av bipolar lidelse er ennå ikke utført. Resultater fra åpne studier indikerer at valproat er effektivt i langtidsbehandling og reduserer antall og intensitet av affektive episoder. I en prospektiv åpen studie som inkluderte 101 pasienter med bipolar lidelse type I eller II som hadde korte sykluser, var valproinsyre effektivt i 87 % av tilfellene, både i behandling av akutte maniske og blandede tilstander og i profylaktisk terapi. Som mange andre normotymiske midler er valproinsyre mer effektivt i å forebygge maniske og blandede episoder enn depressive episoder. I følge resultatene fra fire åpne studier opplevde bare 58 av 195 (30 %) pasienter med en depressiv episode signifikant forbedring under behandling med valproinsyre.

Valproinsyre har fordeler fremfor litium i behandlingen av pasienter med korte sykluser, blandet eller dysforisk mani og sekundær mani. Det er fortsatt uklart om det er forskjell i effekt mellom valproinsyre og litium i behandlingen av pasienter med «ren» mani og de med lange sykluser.

Valproinsyre tolereres generelt godt. De vanligste bivirkningene er gastrointestinale lidelser, en liten økning i levertransaminasenivåer og nevrologiske lidelser som tremor eller sedasjon. Gastrointestinale lidelser kan omfatte kvalme, oppkast, dyspepsi, anoreksi og diaré. Disse bivirkningene er vanligvis mer uttalt i begynnelsen av behandlingen og avtar over tid. Gastrointestinale bivirkninger kan reduseres ved bruk av spesielle divalproex-natriumkapsler, samt ved å foreskrive kortvarige histamin H2-reseptorblokkere eller cisaprid (propulsid). De fleste leger tar ingen andre tiltak når transaminasenivåene øker 2-3 ganger over normalt, bortsett fra å redusere dosen, og bare hvis det er klinisk begrunnet. Forbigående trombocytopeni, som kan føre til økt blødningstid og utvikling av petekkier og blåmerker, observeres noen ganger med valproinsyre. Pasienter kan også oppleve økt appetitt og vektøkning. Leversvikt har også blitt rapportert med valproinsyre, men denne komplikasjonen sees hovedsakelig hos barn under 2 år med epilepsi. Bruk av valproinsyre i første trimester av svangerskapet forårsaker nevralrørsdefekter i 1–1,5 % av tilfellene. Medfødte hjertefeil er også rapportert hos barn hvis mødre tok valproinsyre under graviditeten. Imidlertid er de fleste av disse rapportene hovedsakelig hentet fra studier av kvinner med epilepsi, og denne gruppen har en høyere forekomst av medfødte defekter enn den generelle befolkningen.

Interaksjon mellom valproinsyre og legemidler som binder seg intensivt til plasmaproteiner er mulig. I tillegg kan valproinsyre interagere med legemidler som påvirker blodkoagulasjonen. I motsetning til mange andre antikonvulsiva midler, er ikke valproat en induser av levermikrosomale enzymer, selv om det kan hemme metabolismen til andre legemidler.

Valproinsyre er tilgjengelig i ulike former og doseringer. Én kapsel med divalproexnatrium, bestående av små partikler i et skall (depakote-strø), inneholder 125 mg av virkestoffet, kapsler med divalproexnatrium med forsinket frigivelse (depakote) - 125, 250 og 500 mg. Valproinsyre (depakine) er tilgjengelig i kapsler på 250 mg eller som en løsning (250 mg / 5 ml).

Før forskrivning av valproinsyre bør det utføres en undersøkelse, inkludert leverfunksjonstester og fullstendig blodtelling (inkludert blodplatetall). Kvinner med intakt reproduktiv funksjon bør gjennomgå en graviditetstest, da valproat har en teratogen effekt. Behandlingen starter vanligvis med en dose på 500–1000 mg/dag, som er delt inn i flere doser, men noen ganger foreskrives en ladedose (metningsdose) på 20 mg/kg. Under titrering av dosen bør konsentrasjonen av legemidlet i serum måles regelmessig (for eksempel med 12-timers intervaller). Minimum terapeutisk konsentrasjon i plasma er vanligvis omtrent 50 mcg/ml, det terapeutiske området er fra 50 til 120 mcg/ml. Ved behandling med valproinsyre anbefales det å ta multivitaminer med sink og selen for å forhindre hårtap, som kan være forårsaket av legemidlet. Ved starten av behandlingen er det nødvendig å regelmessig (en gang hver 1–2 uke) utføre en klinisk blodprøve (inkludert en blodplatetest), samt levertester. Ved langvarig behandling, etter at pasientens tilstand har stabilisert seg, kan disse indikatorene vurderes med intervaller på omtrent 6 måneder. Under behandlingen er en midlertidig økning i transaminasenivåene mulig, men den er vanligvis ikke klinisk signifikant. Når legemidlet seponeres, går indikatorene tilbake til det normale. Transaminasenivået bør imidlertid kontrolleres regelmessig inntil indikatorene stabiliserer seg. Det samme gjelder hematologiske indikatorer. Pasienten bør advares om at han umiddelbart må informere legen om forekomst av blødning.

Karbamazepin

Karbamazepin (Tegretol, Finlepsin) har blitt brukt i Europa siden 1960-tallet for å behandle epilepsi og paroksysmale smertesyndromer, først og fremst trigeminusnevralgi. Effektiviteten ved BPAR ble først rapportert i 1971. I 1974 ble karbamazepin godkjent i USA for behandling av epilepsi, og senere for behandling av trigeminusnevralgi. Til dags dato har ikke bruken av karbamazepin for behandling av bipolar lidelse fått FDA-godkjenning, selv om dette legemidlet ofte brukes til dette formålet.

Kjemisk sett tilhører karbamazepin iminostilbenfamilien og er strukturelt lik trisykliske antidepressiva. Tallrike studier har vist dets effekt ved generaliserte konvulsive og psykomotoriske epileptiske anfall. De antikonvulsive egenskapene til karbamazepin er tilsynelatende assosiert med dets evne til å redusere den polysynaptiske responsen og blokkere post-tetanisk potensering. Virkningsmekanismen til karbamazepin ved BPAR er fortsatt uklar, selv om det har blitt gjort forsøk på å forklare den antimaniske effekten av legemidlet ved dets effekt på natriumkanaler, funksjonen til systemer assosiert med acetylkolin, adenosin, aspartat, dopamin, GABA, glutamat, noradrenalin, serotonin og substans P. Karbamazepin virker også på "second messenger"-systemet, og reduserer aktiviteten til adenylatcyklase og guanylatcyklase, samt fosfoinositolsystemet.

Absorpsjonen av karbamazepin etter oral administrering er svært variabel, med en gjennomsnittlig biotilgjengelighet på 75–85 %. Når legemidlet tas i suspensjonsform, når plasmakonsentrasjonen en topp etter 1,5 timer, standardtabletter – etter 4–5 timer, og når det tas i en form med langsom frigivelse – fra 3 til 12 timer.

Omtrent 75 % av det absorberte legemidlet binder seg til plasmaproteiner. Konsentrasjonen av karbamazepin i cerebrospinalvæsken er omtrent lik konsentrasjonen av det frie legemidlet i plasma. Karbamazepin metaboliseres primært i leveren av cytokrom P450-systemet. Den primære metabolitten, 10,11-epoksid, dannes ved deltakelse av CYP3A4-isoenzymet. Den har omtrent samme aktivitet som hovedlegemidlet, og konsentrasjonen er omtrent 50 % av karbamazepinkonsentrasjonen. Ved samtidig administrering av valproinsyre og karbamazepin akkumuleres 10,11-epoksid. Som mange antikonvulsiva midler er karbamazepin en induser av levermikrosomale enzymer. Induksjon av CYP3A4-isoenzymet kan føre til en rekke klinisk signifikante legemiddelinteraksjoner. Fordi karbamazepin akselererer sin egen metabolisme, reduseres halveringsperioden etter 3–5 ukers behandling fra 25–65 timer til 12–17 timer. Dette gjør det nødvendig å gradvis øke dosen for å opprettholde den terapeutiske konsentrasjonen av legemidlet i blodet som ble oppnådd ved behandlingsstart. Intensiteten av karbamazepinmetabolismen går raskt tilbake til normalen hvis legemidlet seponeres. Etter en 7-dagers legemiddel"ferie" reduseres autoinduksjonen med mer enn 65 %. Hvis pasienten derfor sluttet å ta legemidlet på egenhånd, bør vedkommende ved gjenopptak av behandlingen foreskrives en lavere dose enn den han tok før legemidlet ble seponert. Deretter er en gradvis økning av dosen nødvendig etter hvert som autoinduksjon utvikler seg.

Effekten av karbamazepin ved bipolar lidelse har blitt bevist i en rekke studier utført på små pasientgrupper, hvor den ble sammenlignet med effekten av placebo, litiumpreparater og nevroleptika. I følge disse studiene var karbamazepin-monoterapi effektiv ved akutt mani i 50 % av tilfellene, mens litium var effektivt i 56 % av tilfellene, og nevroleptika - i 61 % av tilfellene. Forskjellene i effekten av legemidlene var imidlertid ikke statistisk signifikante. Effekten av karbamazepin manifesterer seg like raskt som effekten av et nevroleptikum, men noe raskere enn litium. Som andre normotymiske legemidler er karbamazepin mindre effektivt ved depresjon, med forbedring observert hos bare 30–35 % av pasientene. Karbamazepin er spesielt effektivt i behandlingen av BPAR med korte sykluser. Tilstedeværelsen av korte sykluser, blandet eller dysforisk mani lar en forutsi en god respons på karbamazepin. Manglende forbedring med et annet antikonvulsivt middel betyr ikke at karbamazepin også vil være ineffektivt.

De vanligste bivirkningene av karbamazepin på grunn av effekten på sentralnervesystemet inkluderer svimmelhet, døsighet, koordinasjonsforstyrrelser, forvirring, hodepine og tretthet. Med en gradvis økning i dosen reduseres sannsynligheten til et minimum. Den toksiske effekten av karbamazepin kan manifestere seg som ataksi, svimmelhet, dobbeltsyn og døsighet. Ved høye serumkonsentrasjoner av karbamazepin kan nystagmus, oftalmoplegi, cerebellare symptomer, nedsatt bevissthet, anfall og respirasjonssvikt forekomme. Kvalme, oppkast og gastrointestinale lidelser, hvis de oppstår, forekommer oftere helt i begynnelsen av behandlingen. Hos noen pasienter reduseres antallet leukocytter, men det faller vanligvis ikke under 4000. Og trombocytopeni observeres noen ganger. Alvorlig undertrykkelse av hematopoiesen er idiosynkratisk og forekommer hos 1 av 10 000–125 000 pasienter. Karbamazepin kan forårsake utslett – i denne situasjonen avbryter mange leger legemidlet. Hyponatremi forekommer noen ganger under behandling med karbamazepin, noe som er assosiert med dets antidiuretiske effekt. Forekomsten av hyponatremi varierer fra 6 til 31 %, og risikoen for utvikling er høyere hos eldre.

Karbamazepin har en teratogen effekt, og når det brukes i første trimester av svangerskapet, øker det risikoen for nevralrørsdefekter, negleplatehypoplasi, ansiktsskalledefekter og utviklingsforsinkelse.

Karbamazepin interagerer med en rekke andre legemidler på grunn av dets evne til å indusere cytokrom P450 (CYP3F4). Det bør rettes spesiell oppmerksomhet mot at karbamazepin kan redusere effekten av p-piller.

Før forskrivning av karbamazepin bør pasienten undersøkes, inkludert en klinisk blodprøve (med bestemmelse av blodplatetall) og en vurdering av leverfunksjonen. Hos kvinner med intakt reproduktiv funksjon er en graviditetstest nødvendig. Behandlingen startes vanligvis med en dose på 200–400 mg/dag, administrert i 2–3 doser. Noen ganger startes imidlertid behandlingen med en startdose (metningsdose) på 20 mg/kg. I løpet av titreringsperioden bør serumkonsentrasjonen av legemidlet måles hver 12. time. Den terapeutiske plasmakonsentrasjonen er vanligvis fra 4 til 12 μg/ml (disse verdiene er imidlertid et resultat av ekstrapolering av data innhentet hos pasienter med epilepsi). Den terapeutiske dosen av karbamazepin varierer vanligvis fra 1000 til 2000 mg/dag. Siden det ikke er noen klar samsvar mellom responsen på behandlingen og konsentrasjonen av legemidlet i serum, bør dosen velges basert på oppnådd effekt, og ikke på den tiltenkte serumkonsentrasjonen av legemidlet. På grunn av autoinduksjon av metabolismen kan det være nødvendig med en økning i dosen (noen ganger dobling) etter 3–5 uker. Karbamazepin er tilgjengelig som tyggetabletter på 100 mg, standardtabletter på 200 mg og depottabletter på 100, 200 og 400 mg, samt en suspensjon med en konsentrasjon på 100 mg/5 ml.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Andre medisiner for behandling av bipolar lidelse

Klozapin (Clozaril, Leponex, Azaleptin) og olanzapin (Zyprexa) er atypiske antipsykotika som har vist seg effektive ved akutt mani. Behovet for ukentlig telling av hvite blodlegemer (på grunn av risikoen for agranulocytose) og potensielle bivirkninger begrenser imidlertid bruken av klozapin, og det er reservert for behandlingsresistente tilfeller av borderline personlighetsforstyrrelse (BPD). I motsetning til klozapin krever ikke olanzapin ukentlig blodtelling og har en gunstigere bivirkningsprofil. Olanzapin som monoterapi evalueres for tiden i placebokontrollerte studier for akutt mani. Den terapeutiske dosen av olanzapin for akutt mani er vanligvis 10–20 mg, hele dosen kan tas som en enkelt dose ved sengetid.

Lamotrigin (Lamictal) og gabapentin (Neurontin) er to nye generasjons antikonvulsiva som kan være effektive i behandling av mani, selv om kontrollerte studier ennå ikke er utført. Behandling med disse legemidlene krever ikke overvåking av serumkonsentrasjonene. Gabapentin har blitt brukt til å behandle epilepsi siden 1993. Selv om det strukturelt sett ligner på γ-aminosmørsyre, er virkningsmekanismen ikke fullt ut forstått. Gabapentin har en omtrentlig biotilgjengelighet på 60 %, selv om den avtar ved høyere doser. Bare en liten del av legemidlet binder seg til plasmaproteiner (< 3 %). Halveringstiden er 5–7 timer. Gabapentin skilles ut uendret i urinen. De vanligste bivirkningene av gabapentin inkluderer døsighet, svimmelhet, ustøhet, nystagmus, tremor og dobbeltsyn. Startdosen av gabapentin er 300 mg/dag, deretter økes den med 300 mg hver 3.–5. dag. Den terapeutiske dosen for behandling av BPAR er vanligvis 900–3200 mg/dag. Gabapentin ser ikke ut til å interagere med valproinsyre eller karbamazepin.

Ulamotrigin, som har blitt brukt til å behandle epilepsi siden 1994, har også vist seg å ha normotymisk aktivitet. I likhet med gabapentin har lamotrigin et gunstig spekter av bivirkninger, men for øyeblikket finnes det ikke tilstrekkelige data om effekten ved bipolar lidelse. Lamotrigin virker ved å hemme spenningsavhengige natriumkanaler. I tillegg er det en svak antagonist av 5-HT3-reseptorer. Biotilgjengeligheten av lamotrigin er 98 % og er ikke avhengig av matinntak. Serumkonsentrasjoner når maksimalt 1,4–4,8 timer etter oral administrering. De vanligste bivirkningene av lamotrigin er svimmelhet, hodepine, dobbeltsyn, ustøhet og kvalme. Oppkast, akkommodasjonsforstyrrelser, døsighet og utslett er også mulig. Utseendet av utslett krever spesiell oppmerksomhet, da det kan være en forvarsel om utviklingen av Stevens-Johnsons syndrom og, sjeldnere, toksisk epidermal nekrolyse, som kan være dødelig.

Lamotrigin kan interagere med valproinsyre og karbamazepin. Ved mototerapi er startdosen av lamotrigin 25–50 mg/dag, deretter økes den med 25–50 mg hver 1.–2. uke. Den terapeutiske dosen, som bestemmes av den kliniske effekten, varierer fra 100 til 400 mg/dag. Doser som overstiger 50 mg/dag foreskrives i flere doser. Når det kombineres med valproinsyre, bør startdosen av lamotrigin være lavere – 12,5 mg/dag, og deretter økes den gradvis. Siden valproinsyre bremser metabolismen av lamotrigin, forårsaker en rask økning i lamotrigindosen oftere utslett. Men ved samtidig bruk av karbamazepin, som akselererer metabolismen av lamotrigin, bør dosen av sistnevnte derimot økes raskere.

Kalsiumantagonister brukes også i behandlingen av bipolar lidelse, selv om deres rolle ikke er helt klar. Den største erfaringen er gjort med verapamil. Nimodipin kan være nyttig hos pasienter med ultrakorte sykluser.

Klonazepam (Antelepsin) er et høypotent benzodiazepin som brukes ved akutt mani både som monoterapi og som adjuvans (ved behandlingsstart). I kontrollerte studier var klonazepam mer effektivt enn placebo og litium, sammenlignbart med haloperidol, men dårligere enn lorazepam. Imidlertid var det totale antallet pasienter inkludert i disse studiene ekstremt lite. Med et bredt arsenal av normotymiske midler bruker klinikere i dag oftere benzodiazepiner for å forsterke effekten av andre antimaniske legemidler enn som monoterapi.

Depresjon ved bipolar lidelse

Behandling av depresjon ved bipolar affektiv lidelse har ikke blitt studert like godt som behandling av mani, til tross for at depressive og blandede episoder ofte fører til betydelig feiltilpasning hos pasienten. I tillegg er effektiviteten av behandling av depresjon ved bipolar affektiv lidelse ganske vanskelig å vurdere på grunn av hyppige spontane remisjoner, hyppig overgang til mani og samtidig administrering av flere legemidler, noe som for tiden er regelen snarere enn unntaket. Tilnærmingen til behandling av depresjon hos en pasient med BPD avhenger av alvorlighetsgraden og behandlingen som er mottatt når den depressive fasen utvikler seg. Først og fremst er det nødvendig å gjenoppta behandlingen av det normotymiske legemidlet eller øke dosen opp til den øvre grensen av det terapeutiske området (hvis det tolereres godt).

Hvis en depressiv episode utvikler seg mens man tar litium, er det nødvendig å måle plasmanivået av legemidlet og undersøke skjoldbruskfunksjonen for å utelukke hypotyreose, som kan være forårsaket av litium. Å foreskrive litium som et antidepressivt middel for bipolar affektiv lidelse er vellykket i omtrent 30 % av tilfellene – valproinsyre og karbamazepin forårsaker bedring hos omtrent samme prosentandel av pasientene. Antidepressiva er også effektive i den depressive fasen av BPAR. I dobbeltblinde, placebokontrollerte studier forårsaket antidepressiva bedring hos 48–86 % av pasientene. Imipramin, desipramin, moklobemid, bupropion, tranylcypromin og fluoksetin reduserte effektivt manifestasjonene av depresjon hos pasienter med BPAR.

Bruk av antidepressiva ved bipolar lidelse har imidlertid vist seg å begrense muligheten for å fremkalle mani. En retrospektiv gjennomgang av resultater fra kliniske studier viste at overgangen fra den depressive til den maniske fasen forekom hos 3,7 % av pasientene som tok sertralin eller paroksetin, 4,2 % av pasientene som tok placebo og 11,2 % av pasientene som tok trichomonas cavastatine (TCA). I registreringsstudier av SSRI-er i behandlingen av alvorlig depresjon, obsessiv-kompulsiv lidelse og panikklidelse ble induksjon av mani observert i 1 % av tilfellene.

Hos noen pasienter forkorter antidepressiva syklusene ved bipolar lidelse. Wihr (1988) evaluerte effekten av antidepressiva hos 51 pasienter med korte sykluser og 19 pasienter med lange sykluser, hvorav de aller fleste var kvinner. Hos 73 % av pasientene med korte sykluser oppstod den første episoden med hypomani eller mani under antidepressiv behandling, mens hos pasienter med lange sykluser ble en slik sammenheng observert i bare 26 % av tilfellene. Hos omtrent halvparten (51 %) av pasientene med korte sykluser akselererer syklusene under antidepressiv behandling og bremser ned etter seponering. TCA-er fremkaller oftere en overgang til mani og er mindre effektive enn SSRI-er eller MAO-hemmere. En nylig kontrollert dobbeltblind studie viste effektiviteten av paroksetin, foreskrevet mot bakgrunn av suboptimale litiumnivåer, ved depresjon hos pasienter med borderline personlighetsforstyrrelse. Samtidig førte ikke tillegg av parkosetin til en økning i den antidepressive effekten hos pasienter med optimale plasmalitiumnivåer.

Bruk av antidepressiva for behandling av depresjon ved bipolar affektiv lidelse er derfor forbundet med risikoen for å utvikle mani eller hypomani, samt mulig akselerasjon av syklusendringer. I denne forbindelse er det først og fremst, når depresjon utvikles, ved bipolar affektiv lidelse, nødvendig å optimalisere behandlingen med normotymiske midler, og også å evaluere skjoldbruskkjertelfunksjonen. Hvis disse tiltakene ikke lykkes, kan antidepressiva eller ECT brukes. SSRI-er og bupropion har mindre sannsynlighet for å forårsake mani eller hypomani enn MAO-hemmere og TCA-er. Å føre spesielle diagrammer som viser dynamikken i sykluser og effektiviteten av behandlingstiltakene, muliggjør en mer effektiv behandling av denne sykdommen, som følger de fleste pasienter gjennom resten av livet.

[ 10 ], [ 11 ]

Algoritmer for behandling av akutt mani

Effektiviteten av behandlingen av akutt mani avhenger av riktig diagnose av bipolar affektiv lidelse (som er spesielt vanskelig ved stadium III mani), dynamikken i sykluser (korte eller lange sykluser) og typen mani (klassisk eller blandet). Riktig valg av behandling krever at man tar hensyn til alle disse faktorene.

Vellykket behandling forbedrer livskvaliteten betydelig for en pasient med alvorlig depresjon eller bipolar lidelse. Dette kapittelet har fokusert på medikamentell behandling for disse tilstandene, men for de fleste pasienter er en kombinasjon av medikamentell terapi og psykoterapi optimal. For eksempel kan psykoterapi ha som mål å normalisere pasientens forhold til andre og skape en stemning for streng overholdelse av legens ordre.

Selv om leger i dag har et stort antall effektive midler for behandling av affektive lidelser, har den psykofarmakologiske behandlingsmetoden dukket opp i arsenalet deres relativt nylig. I tusenvis av år har sympati for pasienten, kommunikasjon med ham og omsorg vært de viktigste verktøyene i legens hender. Og i dag, til tross for at farmakoterapi kan redde livet til en pasient med en affektiv lidelse, er det bare én komponent i det samlede behandlingssystemet.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]