Forskere har identifisert genetiske markører for bipolar lidelse

Bipolar lidelse er en psykisk lidelse som kjennetegnes av ekstreme humørsvingninger, med vekslende depressive og maniske episoder. Tidligere forskning tyder på at bipolar lidelse har en sterk genetisk komponent og er blant de mest arvelige psykiatriske sykdommene.

For å bedre forstå de genetiske faktorene som øker risikoen for å utvikle denne psykiske lidelsen, har nevroforskere og genetikere gjennomført en rekke genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS). Dette er i hovedsak studier som tar sikte på å identifisere spesifikke områder av det menneskelige genomet som er assosiert med økt risiko for å utvikle bipolar lidelse – disse områdene kalles også BD-risikoloci.

Selv om tidligere arbeid har identifisert mange slike regioner, er de årsakssammenhengende enkeltnukleotidpolymorfismene (SNP-ene) i lidelsen fortsatt stort sett ukjente. Dette er de genetiske variantene som direkte bidrar til bipolar lidelse, snarere enn bare å være assosierte markører.

Forskere ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai og andre institusjoner gjennomførte nylig en ny studie for å identifisere SNP-er som direkte bidrar til risikoen for å utvikle sykdommen. Funnene deres, publisert i tidsskriftet Nature Neuroscience, ble innhentet ved å analysere store genetiske datasett ved hjelp av en rekke statistiske teknikker, inkludert «finkartlegging»-metoder.

«Dette arbeidet er et resultat av en langvarig innsats for å bedre forstå den genetiske arkitekturen til bipolar lidelse», fortalte Maria Koromina, artikkelens førsteforfatter, til Medical Xpress. «Tidligere GWAS-studier har identifisert 64 genomiske regioner assosiert med bipolar lidelse, men årsaksvariantene og genene i disse regionene har ofte forblitt ukjente.»

Hovedmålet med denne studien var å identifisere potensielle årsakssammenhengende SNP-er som øker risikoen for å utvikle bipolar lidelse, samt genene de er assosiert med. Forskerne analyserte data samlet inn av Psychiatric Genome Consortium (PGC), et stort internasjonalt initiativ grunnlagt i 2007 som samler genetiske og medisinske data fra tusenvis av mennesker av europeisk avstamning med psykiske lidelser, samt friske individer.

«For å undersøke genetiske varianter som bidrar til risikoen for bipolar lidelse, anvendte vi finkartleggingsmetoder på GWAS-data fra omtrent 41 917 bipolare tilfeller og 371 549 kontrollpersoner av europeisk avstamning», forklarte Koromina.

«Vi integrerte deretter disse funnene med hjernecellespesifikke epigenomiske data og ulike kvantitative trekkloki (QTL-er) for å forstå hvordan genetiske varianter påvirker genuttrykk, spleising eller metylering. Denne kombinerte tilnærmingen tillot oss å identifisere de genetiske variantene som har større sannsynlighet for å bidra til risiko for bipolar lidelse og matche dem med kandidatgener med høyere sikkerhet.»

Ved hjelp av finkartlegging klarte Koromina og kollegene hennes å snevre inn de genomiske regionene som ble identifisert i tidligere studier, og identifiserte til slutt 17 SNP-er som mest sannsynlig var assosiert med økt risiko for å utvikle lidelsen. De koblet også disse SNP-ene til spesifikke gener som regulerer hjerneutvikling og signalering mellom nevroner.

«Vi identifiserte flere sannsynlige årsaksvarianter og koblet dem til gener som er kjent for å spille en rolle i nevroutvikling og synaptisk signalering, inkludert SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A og FURIN», sa Koromina.

"Det er verdt å merke seg at tre av disse genene også er høyt uttrykt i tarmceller, noe som støtter en genetisk kobling mellom mikrobiota-tarm-hjerne-aksen og bipolar lidelse. Vi viste også at det å innlemme fine-mapping-effekter i polygeniske risikoscore (PRS) forbedrer deres prediktive nøyaktighet, spesielt på tvers av etniske grupper."

Funnene til Koromina og kollegene hennes styrker vår forståelse av bipolar lidelse og dens genetiske grunnlag. Forskerne håper at arbeidet deres vil inspirere til videre forskning rettet mot å studere de identifiserte genetiske variantene. I fremtiden kan arbeidet deres også bidra til utviklingen av terapeutiske strategier som tar hensyn til den unike genetiske profilen til hver pasient.

«Fremtidige studier kan fokusere på funksjonell validering av prioriterte gener og varianter ved hjelp av modeller som CRISPR-redigerte nevronceller og hjerneorganoider», la Koromina til. «Disse eksperimentene vil bidra til å bestemme nøyaktig hvordan disse variantene påvirker genregulering og nevronfunksjon. Til syvende og sist er målet vårt å transformere disse genetiske dataene til verktøy for personlig tilpasset terapi.»