Autoimmun hemolytisk anemi

Autoimmun hemolytisk anemi er forårsaket av antistoffer som interagerer med røde blodlegemer ved temperaturer på 37 °C (hemolytisk anemi med varm antistoff) eller temperaturer <37 °C (hemolytisk anemi med kald agglutinin).

Hemolyse er vanligvis ekstravaskulær. Den direkte antiglobulintesten (Coombs-testen) fastslår diagnosen og kan antyde årsaken til hemolyse. Behandlingen avhenger av årsaken til hemolyse og inkluderer glukokortikoider, intravenøs immunglobulin, immunsuppressiva, splenektomi, unngåelse av blodtransfusjoner og/eller seponering av legemidler.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Årsaker til autoimmun hemolytisk anemi

Hemolytisk anemi forårsaket av varm antistoff er den vanligste formen for autoimmun hemolytisk anemi (AIHA), og rammer kvinner oftere med denne typen anemi. Autoantistoffer reagerer vanligvis ved en temperatur på 37 °C. De kan oppstå spontant eller i kombinasjon med noen andre sykdommer (SLE, lymfom, kronisk lymfatisk leukemi). Enkelte legemidler (f.eks. metyldopa, levodopa) stimulerer produksjonen av autoantistoffer mot Rh-antigener (metyldopa type AIHA). Noen legemidler stimulerer produksjonen av autoantistoffer mot antibiotika-erytrocyttmembrankomplekset som en del av en forbigående haptenmekanisme; haptenet kan være stabilt (f.eks. høye doser penicillin, cefalosporiner) eller ustabilt (f.eks. kinidin, sulfonamider). Ved hemolytisk anemi forårsaket av varm antistoff forekommer hemolyse hovedsakelig i milten, prosessen er ofte intens og kan være dødelig. De fleste autoantistoffene ved denne typen hemolyse er IgG, en betydelig andel er panagglutininer og har begrenset spesifisitet.

Legemidler som kan forårsake hemolytisk anemi med varm antistoff

Autoantistoffer	Stabil	Ustabil eller ukjent mekanisme
Cefalosporiner Diklofenak Ibuprofen Interferon Levodopa Mefenaminsyre Metyldopa Prokainamid Teniposid Tioridazin Tolmetin	Cefalosporiner Penicilliner Tetracyklin Tolbutamid	Amfotericin B Antazolin Cefalosporiner Klorpropamid Diklofenak Dietylstilbestrol Doxepin Hydroklortiazid Isoniazid Beta-aminosalisylsyre Probenecid Kinidin Kinin Rifampicin Sulfonamider Tiopental Tolmetin

Kuldeagglutininsykdom (kaldeantistoffsykdom) er forårsaket av autoantistoffer som reagerer ved temperaturer under 37 °C. Det sees noen ganger ved infeksjoner (spesielt mykoplasmal lungebetennelse eller infeksiøs mononukleose) og lymfoproliferative lidelser; omtrent 1/3 av alle tilfeller er idiopatiske. Kuldeagglutininsykdom er den viktigste formen for hemolytisk anemi hos eldre pasienter. Infeksjoner forårsaker vanligvis den akutte formen av sykdommen, mens idiopatiske former har en tendens til å være kroniske. Hemolyse forekommer hovedsakelig i det ekstravaskulære mononukleære fagocytiske systemet i leveren. Anemi er vanligvis moderat (hemoglobin > 75 g/L). Antistoffene i denne formen for anemi er IgM. Graden av hemolyse er mer uttalt, jo høyere temperaturen er (nærmere normal kroppstemperatur) der disse antistoffene reagerer med erytrocytter.

Paroksysmal kuldehemoglobinuri (PCH, Donath-Landsteiner syndrom) er en sjelden type kuldeagglutininsykdom. Hemolyse fremkalles ved avkjøling, som til og med kan være lokal (for eksempel når man drikker kaldt vann, vasker hendene med kaldt vann). Autohemolysiner IgG binder seg til erytrocytter ved lave temperaturer og forårsaker intravaskulær hemolyse etter oppvarming. Dette forekommer oftest etter en uspesifikk virusinfeksjon eller hos friske personer, og finnes hos pasienter med medfødt eller ervervet syfilis. Alvorlighetsgraden og utviklingshastigheten av anemi varierer og kan ha et fulminant forløp.

Symptomer på autoimmun hemolytisk anemi

Symptomer på hemolytisk anemi forårsaket av varmt antistoff skyldes anemi. I alvorlige tilfeller er det økning i kroppstemperatur, brystsmerter, besvimelse og tegn på hjertesvikt. Moderat splenomegali er typisk.

Kuldeagglutininsykdom forekommer i akutte eller kroniske former. Andre kryopatiske symptomer kan være tilstede (f.eks. akrocyanose, Raynauds fenomen, kuldeassosierte okklusive lidelser). Symptomer på PNH kan omfatte sterke rygg- og bensmerter, hodepine, kvalme, diaré, mørkebrun urin; splenomegali kan forekomme.

Diagnose av autoimmun hemolytisk anemi

AIHA mistenkes hos pasienter med hemolytisk anemi, spesielt hvis symptomene er alvorlige og andre karakteristiske trekk er tilstede. Rutinemessige laboratorietester bekrefter vanligvis tilstedeværelsen av ekstravaskulær hemolyse (f.eks. fravær av hemosiderinuri, normale haptoglobinnivåer) med mindre anemien er plutselig og alvorlig eller skyldes PNH. Sfærocytose og høy MCHC er typiske trekk.

AIHA diagnostiseres ved å påvise autoantistoffer med direkte antiglobulintest (Coombs-test). Antiglobulinserum tilsettes vaskede røde blodceller fra pasienten. Agglutinasjon indikerer tilstedeværelse av immunglobulin, vanligvis IgG, eller komplementkomponent C3 bundet til overflaten av røde blodceller. AIHA-testens sensitivitet er omtrent 98 %. Hvis antistofftiteren er svært lav, eller hvis antistoffene er IgA og IgM, er falskt negative tester mulige. Generelt korrelerer intensiteten til den direkte antiglobulintesten med antall IgG- eller komplementkomponent C3-molekyler bundet til rødcellemembranen og omtrent med graden av hemolyse. Den indirekte antiglobulintesten (Coombs-testen) innebærer å blande pasientens plasma med normale røde blodceller for å påvise tilstedeværelsen av antistoffer i plasmaet. En positiv indirekte antiglobulintest og en negativ direkte test indikerer vanligvis tilstedeværelsen av alloantistoffer forårsaket av graviditet, tidligere transfusjoner eller lektin-kryssreaktivitet, snarere enn tilstedeværelsen av autoimmun hemolyse. Det bør bemerkes at påvisning av varme antistoffer alene ikke avgjør tilstedeværelsen av hemolyse, siden 1/10 000 normale blodgivere tester positivt for disse antistoffene.

Når man skal stille en diagnose av autoimmun hemolytisk anemi ved hjelp av Coombs-testen, er det nødvendig å skille mellom hemolytisk anemi forårsaket av varmt antistoff og kald agglutininsykdom, samt å bestemme mekanismen som er ansvarlig for hemolytisk anemi forårsaket av varmt antistoff. Denne diagnosen kan ofte stilles ved hjelp av den direkte antiglobulinreaksjonen. Tre alternativer er mulige:

1. Reaksjonen er positiv med anti-IgG og negativ med anti-C3. Dette mønsteret er typisk ved idiopatisk autoimmun hemolytisk anemi, så vel som ved medikamentindusert eller metyldopaindusert autoimmun hemolytisk anemi, vanligvis ved hemolytisk anemi med varmt antistoff;
2. Reaksjonen er positiv med anti-IgG og anti-C3. Dette mønsteret er typisk i tilfeller av SLE eller idiopatisk autoimmun hemolytisk anemi med varme antistoffer og sjeldnere i legemiddelassosierte tilfeller;
3. Reaksjonen er positiv med anti-C3 og negativ med anti-IgG. Dette sees ved idiopatisk autoimmun hemolytisk anemi med varme antistoffer, når det er IgG med lav affinitet, i individuelle medikamentassosierte tilfeller, ved kald agglutininsykdom, paroksysmal kald hemoglobinuri.

Andre diagnostiske tester som brukes ved autoimmun hemolytisk anemi er vanligvis ufullstendige. Ved kald agglutininsykdom agglutinerer røde blodceller i blodutstryk, og automatiserte analysatorer oppdager ofte forhøyet MCV og falskt lave hemoglobinnivåer. Etter å ha varmet opp hendene og beregnet resultatene på nytt, endres verdiene mot det normale. Differensialdiagnose mellom varm antistoff-hemolytisk anemi og kald agglutininsykdom kan stilles ved å bestemme temperaturen der den direkte antiglobulintesten er positiv. En positiv test ved en temperatur > 37 °C indikerer varm antistoff-hemolytisk anemi, mens en positiv test ved lave temperaturer indikerer kald agglutininsykdom.

Ved mistanke om UCH bør Donath-Landsteiner-testen, som er spesifikk for UCH, utføres. Laboratorietester for syfilis anbefales.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandling av autoimmun hemolytisk anemi

Ved medikamentindusert hemolytisk anemi med varme antistoffer reduserer seponering av medikamentet intensiteten av hemolysen. Ved autoimmun hemolytisk anemi av metyldopa-typen stopper hemolysen vanligvis innen 3 uker, men en positiv Coombs-test kan vedvare i mer enn 1 år. Ved hapten-assosiert autoimmun hemolytisk anemi stopper hemolysen etter at blodplasmaet er fjernet fra medikamentet. Glukokortikoider har en moderat effekt ved medikamentindusert hemolyse, mens Ig-infusjoner er mer effektive.

Glukokortikoider (f.eks. prednisolon 1 mg/kg oralt to ganger daglig) er den foretrukne behandlingen for idiopatisk autoimmun varm-antistoff hemolytisk anemi. Ved alvorlig hemolys er anbefalt startdose 100 til 200 mg. De fleste pasienter har god respons på behandlingen, som opprettholdes etter 12 til 20 ukers behandling i en tredjedel av tilfellene. Når stabilisering av antall røde blodlegemer er oppnådd, bør glukokortikoiddosen trappes sakte ned. Pasienter med tilbakevendende hemolyse etter seponering av glukokortikoider eller med initial svikt i denne behandlingen bør gjennomgå splenektomi. Etter splenektomi observeres god respons hos en tredjedel til halvparten av pasientene. Ved fulminant hemolyse er plasmaferese effektiv. Ved mindre alvorlig, men ukontrollert hemolyse gir immunglobulininfusjoner midlertidig kontroll. Langvarig immunsuppressiv behandling (inkludert ciklosporin) kan være effektiv ved tilbakefall av sykdommen etter glukokortikoidbehandling og splenektomi.

Tilstedeværelsen av panagglutinerende antistoffer ved hemolytisk anemi med varm antistoff gjør kryssmatching av donorblod vanskelig. I tillegg resulterer transfusjoner ofte i summering av alloantistoff- og autoantistoffaktivitet, noe som stimulerer hemolyse. Derfor bør blodtransfusjoner unngås når det er mulig. Om nødvendig bør blodtransfusjoner utføres i små mengder (100–200 ml i løpet av 1–2 timer) under hemolysekontroll.

Ved akutte tilfeller av kald agglutininsykdom gis kun støttende behandling, siden anemi er selvbegrensende. Ved kroniske tilfeller kontrollerer behandling av den underliggende sykdommen ofte anemien. Ved kroniske idiopatiske varianter kan imidlertid moderat anemi (hemoglobin fra 90 til 100 g/l) vedvare hele livet. Avkjøling bør unngås. Splenektomi gir ikke positiv effekt. Effektiviteten av immunsuppressiva er begrenset. Bruk av blodtransfusjoner krever forsiktighet; hvis blodtransfusjoner er nødvendige, bør blodet varmes opp i termostatiske varmeovner. Effektiviteten av transfusjoner er lav, siden levetiden til allogene røde blodceller er betydelig kortere enn for autologe.

Ved PCH består behandlingen av å strengt begrense eksponering for kulde. Splenektomi er ikke effektivt. Immunsuppressiva har vist seg å være effektive, men bruken av dem bør begrenses til tilfeller med progresjon av prosessen eller idiopatiske varianter. Behandling av eksisterende syfilis kan kurere PCH.