Aterosklerose - årsaker og risikofaktorer

Kjennetegnet på aterosklerose er et aterosklerotisk plakk som inneholder lipider (intracellulært og ekstracellulært kolesterol og fosfolipider), inflammatoriske celler (som makrofager, T-celler), glatte muskelceller, bindevev (som kollagen, glykosaminoglykaner, elastiske fibre), tromber og kalsiumavleiringer. Alle stadier av aterosklerose, fra plakkdannelse og vekst til komplikasjoner, regnes som en inflammatorisk respons på skade. Endotelskade antas å spille en primær rolle.

Aterosklerose påvirker fortrinnsvis visse områder av arteriene. Ikke-laminær, eller turbulent, blodstrøm (f.eks. ved forgreningspunkter i arterietreet) fører til endoteldysfunksjon og hemmer endotelproduksjonen av nitrogenoksid, en potent vasodilator og antiinflammatorisk faktor. Slik blodstrøm stimulerer også endotelceller til å produsere adhesjonsmolekyler, som tiltrekker og binder inflammatoriske celler. Risikofaktorer for aterosklerose (f.eks. dyslipidemi, diabetes mellitus, røyking, hypertensjon), oksidative stressfaktorer (f.eks. superoksidradikaler), angiotensin II og systemisk infeksjon hemmer også frigjøring av nitrogenoksid og stimulerer produksjonen av adhesjonsmolekyler, proinflammatoriske cytokiner, hemotaktiske proteiner og vasokonstriktorer; de nøyaktige mekanismene er ukjente. Som et resultat fester monocytter og T-celler seg til endotelet, migrerer til subendotelrommet og initierer og viderefører den lokale vaskulære inflammatoriske responsen. Monocytter i subendotelrommet transformeres til makrofager. Blodlipider, spesielt lipoproteiner med lav tetthet (LDL) og lipoproteiner med svært lav tetthet (VLDL), binder seg også til endotelceller og oksideres i subendotelrommet. Oksiderte lipider og transformerte makrofager transformeres til lipidfylte skumceller, noe som er en typisk tidlig aterosklerotisk forandring (såkalt fettstriper). Nedbrytning av røde blodcellemembraner, som oppstår som følge av ruptur av vasa vasorum og blødning inn i plakket, kan være en viktig tilleggskilde til lipider i plakket.

Makrofager utskiller proinflammatoriske cytokiner som induserer migrasjon av glatte muskelceller fra mediet, som deretter tiltrekker seg og stimulerer makrofagvekst. Ulike faktorer stimulerer proliferasjon av glatte muskelceller og øker dannelsen av en tett ekstracellulær matriks. Resultatet er en subendotelial fibrøs plakk med en fibrøs kappe bestående av intimale glatte muskelceller omgitt av bindevev og intracellulære og ekstracellulære lipider. En prosess som ligner på beindannelse fører til forkalkning i plakket.

Aterosklerotiske plakk kan være stabile eller ustabile. Stabile plakk går tilbake, forblir stabile eller vokser sakte over flere tiår inntil de forårsaker stenose eller blir en obstruksjon. Ustabile plakk har en tendens til å erodere, sprekke eller briste direkte, noe som forårsaker akutt trombose, okklusjon og infarkt mye tidligere enn stenose. De fleste kliniske hendelser skyldes ustabile plakk som ikke gir signifikante endringer ved angiografi. Stabilisering av aterosklerotiske plakk kan derfor være en måte å redusere sykelighet og dødelighet på.

Elastisiteten til den fiberholdige hetten og dens motstand mot skade avhenger av balansen mellom kollagendannelse og nedbrytning. Plakkruptur oppstår som et resultat av utskillelse av metalloproteaser, katepsiner og kollagenaser av aktiverte makrofager i plakken. Disse enzymene lyserer den fiberholdige hetten, spesielt i kantene, noe som forårsaker tynning av kapselen og til slutt ruptur. T-celler i plakken bidrar ved å utskille cytokiner. Sistnevnte hemmer syntesen og avsetningen av kollagen i glatte muskelceller, noe som normalt styrker plakken.

Etter plakkruptur kommer innholdet inn i det sirkulerende blodet og starter trombedannelsesprosessen; makrofager stimulerer også trombedannelse ved å produsere vevsfaktor, som fremmer trombindannelse in vivo. Deretter kan hendelser utvikle seg i henhold til ett av fem scenarier:

• organisering av en trombe og dens innlemmelse i en plakk, noe som fører til en endring i overflatestrukturen og rask vekst;
• rask vekst av en trombe til fullstendig okklusjon av et blodkar, noe som fører til akutt iskemi i det tilsvarende organet;
• utvikling av emboli av en trombe eller dens deler;
• fylling av plakk med blod, økning i størrelse med rask okklusjon av karet;
• utvikling av emboli fra plakkinnhold (annet enn trombotiske masser), som fører til okklusjon av mer distale kar.

Plakkstabilitet avhenger av mange faktorer, inkludert sammensetningen (forholdet mellom lipider, inflammatoriske celler, glatte muskelceller, bindevev og trombe), veggstress (kappestrekk), størrelse, kjerneplassering og plakkposisjon i forhold til lineær blodstrøm. Intraplakkblødning kan spille en viktig rolle i å konvertere en stabil plakk til en ustabil. I koronararteriene har ustabile plakk et høyt makrofaginnhold, en stor lipidkjerne og en tynn fibrøs hette; de innsnevrer karets lumen med mindre enn 50 % og har en tendens til å briste plutselig. Ustabile plakk i halspulsårene har samme sammensetning, men forårsaker vanligvis problemer ved å utvikle alvorlig stenose og okklusjon uten ruptur. Lavrisiko aterosklerotiske plakk har en tykkere hette og inneholder mindre lipider; de innsnevrer ofte karets lumen med mer enn 50 % og fører til utvikling av stabil angina.

I tillegg til selve plakkens anatomiske trekk, avhenger de kliniske konsekvensene av bruddet av balansen mellom blodets prokoagulerende og antikoagulerende aktivitet, samt sannsynligheten for å utvikle arytmi.

Den infeksjonsmessige hypotesen om aterosklerose har blitt foreslått for å forklare den serologiske sammenhengen mellom infeksjoner (f.eks. Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus) og koronar arteriesykdom. Foreslåtte mekanismer inkluderer indirekte effekter av kronisk betennelse i blodet, dannelse av kryssantistoffer og inflammatorisk respons i karveggen på smittsomme patogener.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Risikofaktorer for aterosklerose

Det finnes mange risikofaktorer. Enkelte faktorer opptrer ofte samtidig, som ved metabolsk syndrom, som blir stadig vanligere. Dette syndromet inkluderer fedme, aterogen dyslipidemi, hypertensjon, insulinresistens, en predisposisjon for trombose og generelle inflammatoriske reaksjoner. Insulinresistens er ikke et synonym for metabolsk syndrom, men en mulig nøkkelkobling i dets etiologi.

Risikofaktorer for aterosklerose

Ikke-modifiserbar

• Alder.
• Familiehistorie med tidlig aterosklerose*.
• Mannlig kjønn.

Bevist å være modifiserbar

• Påvist dyslipidemi (høyt totalkolesterol, LDL, lavt HDL).
• Diabetes mellitus.
• Røyking.
• Arteriell hypertensjon.

Modifiserbar, under utredning.

• Infeksjon forårsaket av Chlamydia pneumoniae.
• Høye nivåer av C-reaktivt protein.
• Høy konsentrasjon av LDL.
• Høyt HDL-innhold (LP har satt «alfa»-tegnet).
• Hyperhomocysteinemi.
• Hyperinsulinemi.
• Hypertriglyseridemi.
• Polymorfisme av 5-lipoksygenasegener.
• Fedme.
• Protrombotiske tilstander (f.eks. hyperfibrinogenemi, høye nivåer av plasminogenaktivatorhemmere).
• Nyresvikt.
• Stillesittende livsstil

Tidlig aterosklerose er sykdommen hos førstegradsslektninger før fylte 55 år for menn og før fylte 65 år for kvinner. Det er uklart i hvilken grad disse faktorene bidrar uavhengig av andre, ofte assosierte risikofaktorer (f.eks. diabetes mellitus, dyslipidemi).

Dyslipidemi (høyt totalkolesterol, LDL-kolesterol eller lavt HDL), hypertensjon og diabetes mellitus bidrar til utviklingen av aterosklerose ved å øke endoteldysfunksjon og betennelse i det vaskulære endotelet.

Ved dyslipidemi øker den subendoteliale mengden og oksidasjonen av LDL. Oksidiserte lipider stimulerer syntesen av adhesjonsmolekyler og inflammatoriske cytokiner, og kan ha antigene egenskaper, som initierer en T-mediert immunrespons og betennelse i arterieveggen. HDL beskytter mot utvikling av aterosklerose ved revers kolesteroltransport; de kan også beskytte ved å transportere enzymer fra antioksidantsystemet som kan nøytralisere oksiderte lipider. Rollen til hypertriglyseridemi i aterogenese er kompleks, og hvorvidt den har en uavhengig betydning uavhengig av andre dyslipidemier er uklart.

Arteriell hypertensjon kan føre til vaskulær betennelse via en mekanisme assosiert med angiotensin II. Sistnevnte stimulerer endotelceller, vaskulære glatte muskelceller og makrofager til å produsere proaterogene mediatorer, inkludert proinflammatoriske cytokiner, superoksidanioner, protrombotiske faktorer, vekstfaktorer og oksiderte lektinlignende LDL-reseptorer.

Diabetes mellitus fører til dannelsen av glykolyseprodukter som øker syntesen av proinflammatoriske cytokiner i endotelceller. Oksidativt stress og oksygenradikaler dannet i diabetes mellitus skader direkte endotelet og fremmer aterogenese.

Sigarettrøyk inneholder nikotin og andre kjemikalier som er giftige for det vaskulære endotelet. Røyking, inkludert passiv røyking, øker blodplatereaktiviteten (muligens fremmer blodplatetrombose) og plasmafibrinogen og hematokrit (øker blodets viskositet). Røyking øker LDL og reduserer HDL; det forårsaker også vasokonstriksjon, noe som er spesielt farlig i arterier som allerede er innsnevret av aterosklerose. HDL øker til omtrent 6 til 8 mg/dl innen 1 måned etter røykeslutt.

Hyperhomocysteinemi øker risikoen for aterosklerose, men ikke i like stor grad som risikofaktorene ovenfor. Det kan skyldes folatmangel eller en genetisk metabolsk defekt. Den patofysiologiske mekanismen er ukjent, men kan involvere direkte endotelskade, stimulering av monocytt- og T-celleproduksjon, LDL-opptak av makrofager og proliferasjon av glatte muskelceller.

Lipoprotein (a) er en modifisert versjon av LDL som har en cysteinrik region homolog med plasminogen. Høye nivåer kan predisponere for aterotrombose, men mekanismen er uklar.

De høye LDL-nivåene som er karakteristiske for diabetes er svært aterogene. Mekanismen kan innebære økt mottakelighet for oksidasjon og uspesifikk endotelskade.

Høye CRP-nivåer forutsier ikke på en pålitelig måte graden av aterosklerose, men kan indikere sannsynligheten for iskemi. De kan indikere økt risiko for plakkruptur, pågående sårdannelse eller trombose, eller økt lymfocytt- og makrofagaktivitet. CRP kan være involvert i aterogenese gjennom en rekke mekanismer, inkludert nedsatt nitrogenoksidsyntese og økte effekter på angiotensin type 1-reseptorer, kjemoattraktantproteiner og adhesjonsmolekyler.

Infeksjon med C. pneumoniae eller andre patogener (f.eks. virus, inkludert HIV eller Helicobacter pylori) kan skade endotelet ved direkte virkning, endotoksin eller stimulering av systemisk eller subendotelial betennelse.

Nyresvikt fremmer utviklingen av aterosklerose på flere måter, inkludert forverring av hypertensjon og insulinresistens, redusert apolipoprotein A-1 og økt lipoprotein(a), homocystein, fibrinogen og CRP.

Protrombotiske tilstander øker sannsynligheten for aterotrombose.

5-lipoksygenase-polymorfismer (delesjon eller tillegg av alleler) kan forsterke aterosklerose ved å øke leukotriensyntesen i plakk, noe som fører til vaskulær reaksjon og migrasjon av makrofager og monocytter, og dermed øker subendotelial betennelse og dysfunksjon.