Årsaker til økt kalsiuminnhold i blodet (hyperkalsemi)

I dag finnes det mange sykdommer og tilstander som er forbundet med forhøyede kalsiumnivåer i blodet. Dette gjelder spesielt fordi den rutinemessige populasjonsscreeningtesten som brukes, er bestemmelse av totalt eller ionisert kalsium i blodserumet.

Hyperkalsemi, eller økt kalsium i blodet, er en tilstand der konsentrasjonen av totalt plasmakalsium overstiger 2,55 mmol/l (10,3 mg/dl). I følge fysiologien til kalsiummetabolismen er den umiddelbare årsaken til økt ekstracellulært kalsium økt mobilisering fra beinvev på grunn av osteoresorptive prosesser, økt absorpsjon av kalsium i tarmen eller økt reabsorpsjon av nyrene.

I den generelle befolkningen er hovedårsaken til økt kalsium i blodet primær hyperparatyreoidisme, som står for mer enn 80 % av alle tilfeller av økt kalsium i blodet. Blant innlagte pasienter er ondartede neoplasmer den viktigste årsaken til hyperkalsemi (50–60 %).

Primær hyperparatyreoidisme rammer oftest kvinner, spesielt kvinner etter overgangsalderen.

Sekundær hyperparatyreoidisme oppstår som et resultat av langvarig stimulering av biskjoldkjertlene ved redusert kalsium i blodet (i utgangspunktet som en kompenserende prosess). Derfor er denne sykdommen, i de fleste tilfeller assosiert med kronisk nyresvikt, ikke karakterisert av hyperkalsemi, men av hypo- eller normokalsemi. Økt kalsium i blodet oppstår i overgangsstadiet fra sekundær hyperparatyreoidisme til tertiær (dvs. i prosessen med å utvikle autonomisering av hyperplastiske eller adenomatøst endrede biskjoldkjertler ved langvarig sekundær hyperparatyreoidisme - i dette tilfellet går tilbakemelding og tilstrekkelig syntese av biskjoldkjertelhormon tapt). I tillegg fører forsøk på å stanse prosessen med kompenserende hyperplasi og hyperfunksjon av biskjoldkjertlene ved sekundær hyperparatyreoidisme ved å foreskrive kalsiumpreparater og store doser aktivt vitamin D3 ofte til iatrogen hyperkalsemi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

De viktigste årsakene til økt kalsium i blodet

• Primær hyperparatyreoidisme
  • Primær hyperparatyreoidisme isolert;
  • Primær hyperparatyreoidisme som en del av MEN 1, MEN 2a;
• Tertiær hyperparatyreoidisme
• Ondartede neoplasmer:
  • blodsykdommer: myelomatose, Burkitts lymfom, Hodgkins lymfom
  • solide svulster med benmetastaser: brystkreft, lungekreft
  • solide svulster uten benmetastaser: hypernefroma, plateepitelkarsinom
• Granulomatose
  • Sarkoidose, tuberkulose
• Iatrogene årsaker
  • Tiaziddiuretika, litiumpreparater, vitamin D-forgiftning, hypervitaminose A;
  • Melke-alkali-syndrom;
  • Immobilisering
• Familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi
• Endokrine sykdommer
  • Tyreotoksikose, hypotyreose, hyperkortisisme, hypokortisisme, feokromocytom, akromegali, overskudd av somatotropin og prolaktin

Ondartede neoplasmer

Hos pasienter som gjennomgår sykehusbehandling, er den vanligste årsaken til hyperkalsemi ulike ondartede neoplasmer. Årsakene til økt kalsium i blodet ved ondartede svulster er ikke de samme, men den økte kilden til kalsium som kommer inn i blodet er nesten alltid benresorpsjon.

Hematologiske svulstsykdommer – myelomatose, noen typer lymfom og lymfosarkom – påvirker beinvevet ved å produsere en spesiell gruppe cytokiner som stimulerer osteoklaster, noe som forårsaker benresorpsjon, dannelse av osteolytiske forandringer eller diffus osteopeni. Slike fokusområder for osteolyse bør skilles fra fibrocystisk osteitt, som er karakteristisk for alvorlig hyperparatyreoidisme. De har vanligvis klart definerte grenser, noe som ofte fører til patologiske frakturer.

Den vanligste årsaken til hyperkalsemi i ondartede svulster er solide svulster med benmetastaser. Mer enn 50 % av alle tilfeller av malignitetsassosiert hyperkalsemi er brystkreft med fjerne benmetastaser. Hos slike pasienter skjer osteoresorpsjon enten på grunn av lokal syntese av osteoklastaktiverende cytokiner eller prostaglandiner, eller ved direkte ødeleggelse av benvev av den metastatiske svulsten. Slike metastaser er vanligvis multiple og kan oppdages ved radiografi eller scintigrafi.

I noen tilfeller forekommer hyperkalsemi hos pasienter med ondartede svulster uten benmetastaser. Dette er typisk for en rekke plateepitelkarsinomer, nyrecellekarsinom, brystkreft eller eggstokkreft. Tidligere ble denne tilstanden antatt å være forårsaket av ektopisk produksjon av biskjoldhormon. Imidlertid indikerer moderne studier at ondartede svulster svært sjelden produserer ekte biskjoldhormon. Nivået, når det bestemmes ved hjelp av standard laboratoriemetoder, er enten undertrykt eller fullstendig uoppdagbart, til tross for tilstedeværelsen av hypofosfatemi, fosfaturi og en økning i nefrogen cAMP i urinen. Paratyreoideahormonlignende peptid har nylig blitt isolert fra noen former for svulster assosiert med hyperkalsemi uten benmetastaser. Dette peptidet er betydelig større enn det native biskjoldhormonmolekylet, men inneholder et N-terminalt fragment av kjeden sin, som binder seg til biskjoldhormonreseptorer i bein og nyre, og etterligner mange av dets hormonelle effekter. Dette biskjoldhormonlignende peptidet kan for tiden bestemmes ved hjelp av standard laboratoriesett. Det er mulig at andre former for peptidet er assosiert med individuelle humane svulster. Det er også en mulighet for at noen svulster (f.eks. lymfom eller leiomyoblastom) unormalt syntetiserer aktivt 1,25(OH)2-vitamin D3, noe som fører til økt kalsiumopptak i tarmen og forårsaker en økning i kalsium i blodet, selv om en reduksjon i vitamin D-nivåer i blodet er typisk ved ondartede solide svulster.

Sarkoidose

Sarkoidose er assosiert med hyperkalsemi i 20 % av tilfellene og med hyperkalsiuri i opptil 40 % av tilfellene. Disse symptomene er også beskrevet ved andre granulomatøse sykdommer som tuberkulose, spedalskhet, beryliose, histioplasmose og koksidioidymykose. Årsaken til hyperkalsemi i disse tilfellene er tilsynelatende uregulert overdreven omdannelse av lavaktivt 25(OH)-vitamin Dg til den potente metabolitten 1,25(OH)2D3 på grunn av uttrykket av 1a-hydroksylase i de mononukleære cellene i granulomer.

Endokrine sykdommer og økt kalsium i blodet

Mange endokrine sykdommer kan også oppstå ved moderat hyperkalsemi. Disse inkluderer tyreotoksikose, hypotyreose, hyperkortisisme, hypokortisisme, feokromocytom, akromegali, overskudd av somatotropin og prolaktin. Dessuten, hvis overskuddet av hormoner hovedsakelig virker ved å stimulere utskillelsen av paratyreoideahormon, fører mangel på disse hormonene til en reduksjon i beinmineraliseringsprosesser. I tillegg har skjoldbruskkjertelhormoner og glukokortikoider en direkte osteoresorptiv effekt, som stimulerer aktiviteten til osteoklaster, noe som forårsaker en økning i kalsium i blodet.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Medisiner

Tiaziddiuretika stimulerer kalsiumreabsorpsjon og øker dermed kalsiuminnholdet i blodet.

Effekten av litiumpreparater er ikke fullt ut klarlagt. Det antas at litium interagerer både med kalsiumreseptorer, noe som reduserer deres følsomhet, og direkte med biskjoldbruskkjertelceller, noe som stimulerer deres hypertrofi og hyperplasi ved langvarig bruk. Litium reduserer også den funksjonelle aktiviteten til thyrocytter, noe som fører til hypotyreose, som også involverer andre, hormonelle, mekanismer for hyperkalsemi. Denne effekten av dette elementet har ført til identifiseringen av en egen form for primær hyperparatyreoidisme - litiumindusert hyperparatyreoidisme.

Det såkalte melke-alkali-syndromet, assosiert med massivt inntak av overflødig kalsium og alkalier med mat, kan føre til reversibel hyperkalsemi. Som regel observeres en økning i kalsium i blodet hos pasienter som ukontrollert behandler hyperacid gastritt eller magesår med alkaliserende legemidler og fersk kumelk. Metabolsk alkalose og nyresvikt kan observeres. Bruk av protonpumpehemmere og H2-blokkere har redusert sannsynligheten for denne tilstanden betydelig. Ved mistanke om melke-alkali-syndrom, bør man ikke glemme den mulige kombinasjonen av magesår (med vedvarende alvorlig forløp), gastrinom og primær hyperparatyreoidisme innenfor rammen av MEN 1-syndromvarianten eller Zollinger-Ellison syndrom.

Iatrogene årsaker

Tilstanden med langvarig immobilisering, spesielt fullstendig immobilisering, fører til hyperkalsemi på grunn av akselerert benresorpsjon. Denne ikke helt forklarlige effekten er assosiert med fravær av tyngdekraft og belastninger på skjelettet. Økt kalsium i blodet utvikles innen 1-3 uker etter oppstart av sengeleie på grunn av ortopediske prosedyrer (gips, skjelettstraksjon), ryggmargsskader eller nevrologiske lidelser. Ved gjenopptakelse av fysiologiske belastninger normaliseres kalsiummetabolismen.

Iatrogene årsaker inkluderer overdose av vitamin D og A, langvarig bruk av tiaziddiuretika og litiumpreparater.

Hypervitaminose D, som allerede angitt ovenfor, forårsaker hyperkalsemi ved å øke kalsiumabsorpsjonen i tarmen og stimulere osteoresorpsjon i nærvær av parathyroidhormon.

Arvelige sykdommer som fører til hyperkalsemi

Benign familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi er en autosomal dominant arvelig patologi assosiert med en mutasjon av kalsiumfølsomme reseptorer, noe som øker terskelen for deres følsomhet. Sykdommen manifesterer seg fra fødselen av, rammer mer enn halvparten av blodslektninger og er mild, klinisk ubetydelig. Syndromet er karakterisert ved hyperkalsemi (uttales), hypokalsiuri (mindre enn 2 mmol/dag), et redusert forhold mellom kalsiumclearance og kreatininclearance (mindre enn 1%), moderat forhøyede eller øvre normale nivåer av paratyreoideahormon i blodet. Noen ganger er det moderat diffus hyperplasi av biskjoldkjertlene.

Idiopatisk hyperkalsemi hos spedbarn er en sjelden genetisk lidelse som kjennetegnes av økt kalsiumopptak i tarmen. Økt kalsiumnivå skyldes økt følsomhet i enterocyttreseptorer for vitamin D eller vitamin D-forgiftning (vanligvis gjennom at en ammende mor tar vitamintilskudd).

Differensialdiagnose av primær hyperparatyreoidisme og andre hyperkalsemier representerer ofte et alvorlig klinisk problem, men noen grunnleggende bestemmelser lar oss kraftig innsnevre spekteret av mulige årsaker til patologien.

Først og fremst bør det tas i betraktning at primær hyperparatyreoidisme kjennetegnes av en utilstrekkelig økning i nivået av paratyreoideahormon i blodet (uforenlig med det forhøyede eller øvre normale nivået av ekstracellulært kalsium). Samtidig økning i kalsium og paratyreoideahormon i blodet kan oppdages i tillegg til primær hyperparatyreoidisme ved tertiær hyperparatyreoidisme og familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi. Sekundær og dermed påfølgende tertiær hyperparatyreoidisme har imidlertid en lang historie og karakteristisk initial patologi. Ved familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi er det en reduksjon i kalsiumutskillelse med urin, sykdommens familiære natur, dens tidlige debut, høyt kalsiumnivå i blodet med en liten økning i paratyreoideahormon i blodet, noe som er atypisk for primær hyperparatyreoidisme.

Andre former for hyperkalsemi, med unntak av den ekstremt sjeldne ektopiske utskillelsen av paratyreoideahormon fra nevroendokrine svulster i andre organer, er ledsaget av naturlig undertrykkelse av paratyreoideahormonnivået i blodet. Ved humoral hyperkalsemi i ondartede svulster uten benmetastaser kan et paratyreoideahormonlignende peptid påvises i blodet, mens nivået av nativt paratyreoideahormon vil være nær null.

For en rekke sykdommer forbundet med økt intestinal absorpsjon av kalsium, kan forhøyede nivåer av 1,25(OH)2-vitamin D3 i blodet påvises i laboratoriet.

Andre metoder for instrumentell diagnostikk lar oss oppdage endringer i bein, nyrer og biskjoldkjertler som er karakteristiske for primær hyperparatyreoidisme, og dermed bidra til å skille den fra andre varianter av hyperkalsemi.