Årsaker til og patogenese av nyreskade ved Wegeners granulomatose

Den eksakte årsaken til Wegeners granulomatose er ikke fastslått. Det antas at det er en sammenheng mellom utviklingen av Wegeners granulomatose og infeksjon, indirekte bekreftet av hyppige tilfeller av sykdomsdebut og forverring i vinter-vårperioden, hovedsakelig etter luftveisinfeksjoner, som er assosiert med inntreden av et antigen (muligens av viral eller bakteriell opprinnelse) gjennom luftveiene. En høyere frekvens av forverring av sykdommen er også kjent hos bærere av Staphylococcus aureus.

I de senere år har en nøkkelrolle i patogenesen av Wegeners granulomatose blitt tilskrevet anti-nøytrofile cytoplasmatiske antistoffer (ANCA). I 1985 demonstrerte FJ Van der Woude et al. først at ANCA oppdages med høy frekvens hos pasienter med Wegeners granulomatose og antydet deres diagnostiske betydning i denne formen for systemisk vaskulitt. Senere ble ANCA oppdaget i andre former for vaskulitt i små kar (mikroskopisk polyangiitt og Churg-Strauss syndrom), og det er derfor denne gruppen av sykdommer begynte å bli kalt ANCA-assosiert vaskulitt. I tillegg til de listede sykdommene inkluderer denne gruppen også ekstrakapillær glomerulonefritt med halvmåner, som oppstår uten ekstrarenale manifestasjoner, som i dag regnes som en lokal vaskulitt i nyrekarene. Deres særegne trekk er fraværet eller mangelen på immunavleiringer i karveggen, noe som førte til fremveksten av begrepet "lavimmun vaskulitt".

ANCA er en heterogen populasjon av antistoffer som reagerer med innholdet i primære granuler av nøytrofiler og lysosomer av monocytter: proteinase-3, myeloperoksidase og, sjeldnere, andre enzymer (laktoferrin, katepsin, elastase). Det finnes to typer ANCA, differensiert basert på typen luminescens under indirekte immunofluorescens av etanolfikserte nøytrofiler: cytoplasmisk (c-ANCA) og perinukleær (p-ANCA).

Cytoplasmatiske ANCA er hovedsakelig rettet mot proteinase-3 og er oftere tilstede hos pasienter med Wegeners granulomatose, selv om de ikke anses som spesifikke for denne sykdommen. Perinukleære ANCA er rettet mot myeloperoksidase i 90 % av tilfellene og påvises hovedsakelig ved mikroskopisk polyangiitt, selv om de også kan påvises ved Wegeners granulomatose.

Hyppighet av påvisning av ulike typer ANCA ved nyreskade hos pasienter med Wegeners granulomatose og mikroskopisk polyangiitt.

Forskningsresultat	Wegeners granulomatose, %	Mikroskopisk polyangiitt, %
C-ANCA (ANCA til proteinase-3) positiv	65–70	35–45
Positiv p-ANCA (ANCA mot myeloperoksidase)	15–25	45–55
Negativ ANCA	10–20	10–20

Til dags dato har det samlet seg data som indikerer at ANCA ikke bare fungerer som en serologisk markør for Wegeners granulomatose og mikroskopisk polyangiitt, men også spiller en viktig patogenetisk rolle.

• Det er fastslått at ANCA aktiverer nøytrofiler, noe som induserer adhesjon til det vaskulære endotelet, degranulering med frigjøring av proteolytiske enzymer og generering av svært aktive oksygenmetabolitter, noe som fører til skade på karveggen.
• ANCAs evne til å akselerere nøytrofil-apoptose har blitt vist, noe som i kombinasjon med mangelfull clearance av disse cellene av fagocytter kan føre til progresjon av nekrotiske forandringer i karveggen.
• Det antydes at ANCA kan interagere med sine mål (proteinase-3 og myeloperoksidase) på endoteloverflaten, noe som også bidrar til skaden. Denne interaksjonen er mulig som et resultat av enten translokasjon av ANCA-antigener etter frigjøring fra cytokinaktiverte nøytrofiler til endotelcellemembranen, eller syntese av proteinase-3 av endotelceller etter stimulering med proinflammatoriske cytokiner. De to siste mekanismene fører praktisk talt til dannelsen av immunkomplekser bestående av ANCA og deres antigener in situ i karveggen, noe som ved første øyekast motsier ideen om prosessens "lavimmune" natur. Det er sannsynlig at nivået av disse immunkompleksene er så lavt at de ikke kan oppdages ved standard immunhistokjemiske metoder, men er tilstrekkelig til å skade karveggen. Det er nå innhentet bevis som bekrefter denne antagelsen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patomorfologi av Wegeners granulomatose

Wegeners granulomatose er karakterisert ved utbredt nekrotiserende panvaskulitt i mikrosirkulasjonssystemet og muskelarteriene. I den akutte fasen av prosessen oppdages segmental fibrinoidnekrose i karveggen og dens infiltrasjon av nøytrofiler. Fenomenet karyoreksis observeres ofte. Etter hvert som den akutte betennelsen avtar, erstattes nøytrofiler av mononukleære celler, og nekrose erstattes av fibrose. Et karakteristisk trekk ved Wegeners granulomatose er dannelsen av nekrotiserende granulomer, hovedsakelig i organer som kommuniserer med det ytre miljøet - i øvre luftveier og lunger. Granulomenes cellulære sammensetning er polymorf: nøytrofiler, lymfocytter, epiteloide histiocytter og kjempeceller som ligner Pirogov-Langhans-celler dominerer i ferske granulomer, og fibroblaster i modne granulomer. Ferske granulomer i lungene har en tendens til å slå seg sammen og deretter gå i oppløsning.

Nyreskade er det tredje hovedsymptomet på Wegeners granulomatose, observert hos 80–90 % av pasientene. Samtidig, ved sykdomsdebut, er symptomer på nyrepatologi tilstede hos mindre enn 20 % av pasientene. Arten av nyreprosessen ved ANCA-assosiert vaskulitt bestemmes av dens patomorfologiske trekk: nekrotiserende betennelse i små kar i nyren manifesteres ved utvikling av nekrotiserende glomerulonefritt.

I den akutte fasen av sykdommen er nyrene normale i størrelse eller litt forstørrede, overflaten deres har ofte små blødninger; parenkymet er blekt og ødematøst. Ved obduksjon observeres papillær nekrose i omtrent 20 % av tilfellene, noe som ikke ble klinisk diagnostisert.

• Det akutte stadiet av Wegeners granulomatose er karakterisert av et bilde av fokal segmental nekrotiserende glomerulonefritt med halvmåner. I de mest alvorlige tilfellene er nesten alle glomeruli påvirket, hvor det som regel oppdages segmental nekrose som dekker individuelle kapillærløkker, selv om total nekrose av glomerulære kapillærer også er mulig. Antallet glomeruli med halvmåner varierer avhengig av alvorlighetsgraden av prosessen fra 10 til 100 %. På grunn av deres plassering i glomerulus kan halvmånene være segmentale, oppta mindre enn 50 % av kapselomkretsen, eller sirkulære. Hos 15–50 % av pasienter med Wegeners granulomatose med nyreskade, ifølge forskjellige forfattere, finnes granulomatøse halvmåner som inneholder en rekke epiteloide og kjempeceller i biopsiprøver. Hos noen pasienter er granulomatøse halvmåner kombinert med normale cellulære. I det kroniske stadiet av den patologiske prosessen observeres segmental eller diffus glomerulosklerose og fibrøse halvmåner. På grunn av den raske utviklingen av morfologiske endringer kan glomerulosklerose-fenomener sameksistere med aktiv glomerulitt.
• Tubulointerstitielle forandringer ved Wegeners granulomatose kan hos et lite antall pasienter være representert ved typiske interstitielle granulomer. Obduksjonsstudier avslører vaskulitt i den ascendense vasa recta med utvikling av papillær nekrose i omtrent 20 % av tilfellene, noe som er nesten umulig å oppdage ved bruk av perkutan punkteringsnefrobiopsi og som tilsynelatende utvikler seg oftere enn det som diagnostiseres. Det kroniske stadiet av prosessen er preget av tubulær atrofi og interstitiell fibrose. Immunhistokjemiske studier avslører ikke immunglobulinavleiringer i karene og glomeruli i nyrene, noe som er et karakteristisk trekk ved pauciimmun vaskulitt og glomerulonefritt assosiert med tilstedeværelsen av ANCA (type III i henhold til klassifiseringen til R. Glassock, 1997).