Antifosfolipidsyndrom - Behandling

Følgende hovedretninger for medikamentell behandling av antifosfolipidsyndrom er beskrevet i verdenslitteraturen:

• glukokortikoider i kombinasjon med antikoagulantia og platehemmende midler;
• administrering av glukokortikoider sammen med acetylsalisylsyre;
• korreksjon av hemostasesystemet med antikoagulantia og antiplateletmidler;
• monoterapi med acetylsalisylsyre;
• natriumheparin monoterapi;
• høye doser intravenøse immunglobuliner.

Ifølge noen forskere forbedrer bruk av prednisolon sammen med acetylsalisylsyre graviditetsutfallet hos pasienter med antifosfolipidsyndrom. Andre forfattere peker på et stort antall komplikasjoner fra glukokortikoidbehandling – steroidsår, svangerskapsdiabetes mellitus, osteoporose, etc. Det bør bemerkes at bivirkningene ovenfor observeres ved bruk av høye doser prednisolon – opptil 60 mg/dag.

En studie utført av F. Cowchock (1992) viste effektiviteten av lavdose acetylsalisylsyrebehandling i kombinasjon med natriumheparin i én gruppe og prednisolon (40 mg/dag) i en annen gruppe. Andelen levedyktige babyer som ble født var omtrent den samme – omtrent 75 %, men det ble observert flere komplikasjoner i gruppen som tok prednisolon.

Det er fastslått at behandling med antikoagulantia og platehemmere i kombinasjon (natriumheparin i en dose på 10 000 IE/dag + acetylsalisylsyre i en dose på 75 mg/dag) er mer effektivt enn monoterapi med acetylsalisylsyre – henholdsvis 71 og 42 % av levedyktige fødsler.

Uten terapi observeres fødselen av levedyktige barn i bare 6% av tilfellene.

I de senere år har utenlandske forfattere forsøkt å dele pasienter med antifosfolipidsyndrom inn i grupper basert på anamnestiske data med påfølgende forskrivning av behandlingsregimer.

Derfor er det nødvendig å foreskrive heparinbehandling fra tidlig stadium av svangerskapet (fra det øyeblikket egget visualiseres) under kontroll av koagulasjonstester, samt acetylsalisylsyre (81–100 mg/dag), et kombinasjonslegemiddel som inneholder kalsium og kolekalsiferol, hos kvinner med klassisk antifosfolipidsyndrom og med trombose i sykehistorien.

Ved tidligere preeklampsi brukes intravenøse immunglobuliner i tillegg til antikoagulant og platehemmende behandling i en dose på 400 mg/kg i 5 dager hver måned (denne metoden brukes ikke i vårt land).

Ved fostertap uten tidligere vaskulær trombose, brukes antikoagulantia og platehemmere i lave vedlikeholdsdoser (acetylsalisylsyre opptil 100 mg/dag, natriumheparin i en dose på 10 000 IE/dag, lavmolekylære hepariner i profylaktiske doser).

Sirkulasjon av ACL selv ved høye titere uten historie med trombose og spontanabort krever ikke medikamentell behandling; kun observasjon er indisert.

En behandlingsplan for pasienter med antifosfolipidsyndrom er utviklet og blir brukt.

• Lavdose glukokortikoidbehandling - 5–15 mg/dag i form av prednisolon.
• Korrigering av hemostatiske forstyrrelser med platehemmende midler og antikoagulantia.
• Forebygging av placentainsuffisiens.
• Forebygging av reaktivering av virusinfeksjon hos bærere av herpes simplex-virus type II og cytomegalovirus.
• Behandling av placentainsuffisiens.
• Terapeutisk plasmaferese i henhold til indikasjoner.

For tiden anses bruk av høye doser glukokortikoider (40–60 mg/dag) som uberettiget på grunn av den høye risikoen for bivirkninger. Vi bruker glukokortikoidbehandling i lave og middels doser (5–15 mg i form av prednisolon) gjennom hele svangerskapet og 10–15 dager etter fødsel, etterfulgt av gradvis seponering.

Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot korrigering av hemostatiske vaskulære-plate- og mikrosirkulasjonsforstyrrelser. Ved blodplatehyperfunksjon er bruk av dipyridamol (75–150 mg daglig) mest patogenetisk begrunnet. Legemidlet forbedrer uteroplacental og føtoplacental blodstrøm, og lindrer tilbakefall av morfofunksjonelle forstyrrelser i morkaken. I tillegg er dipyridamol et av få platehemmende midler som er tillatt for bruk tidlig i svangerskapet. Overvåking av hemostatiske parametere utføres annenhver uke, under valg av behandling – i henhold til indikasjoner.

Som et alternativ er bruk av acetylsalisylsyre (81–100 mg/dag) akseptabelt.

I tilfeller der patologisk blodplateaktivitet kombineres med hyperkoagulasjon i plasmakoblingen og forekomst av markører for intravaskulær blodkoagulasjon, er tidlig bruk av små doser natriumheparin (5000 U 2-3 ganger daglig subkutant) patogenetisk begrunnet. Varigheten av heparinbehandlingen bestemmer alvorlighetsgraden av hemostaseforstyrrelser. Administrasjon av små doser acetylsalisylsyre (81-100 mg/dag) bidrar til å forsterke effekten av heparin og forhindrer utvikling av hyperkoagulasjon. Bruk av lavmolekylære hepariner er fortsatt en av hovedmetodene for patogenetisk behandling av antifosfolipidsyndrom.

Ved bruk av lavmolekylære hepariner utvikles en så formidabel komplikasjon som heparinindusert trombocytopeni, assosiert med en immunrespons på dannelsen av et heparin-antiheparinfaktorkompleks av blodplater, mye sjeldnere.

Lavmolekylære hepariner har mindre sannsynlighet for å forårsake osteoporose selv ved langvarig bruk, noe som gjør bruken av dem under graviditet tryggere og mer berettiget.

For å forebygge osteoporose foreskrives kalsiumpreparater - 1500 mg/dag kalsiumkarbonat i kombinasjon med kolekalsiferol.

Lavmolekylære hepariner forårsaker hemoragiske komplikasjoner sjeldnere enn natriumheparin, og disse komplikasjonene er mindre farlige. Infiltrasjon og smerte, hematomer, som er vanlige ved natriumheparininjeksjoner, er betydelig mindre uttalt ved bruk av lavmolekylære hepariner, slik at pasientene tolererer dem bedre, noe som gjør langvarig bruk av legemidlene mulig.

I motsetning til konvensjonelt natriumheparin stimulerer eller forbedrer lavmolekylære hepariner som regel ikke blodplateaggregering, men svekker den tvert imot, noe som gjør bruken av dem å foretrekke for å forebygge trombose.

Lavmolekylære hepariner har beholdt de positive egenskapene til natriumheparin. Det er ekstremt viktig at de ikke trenger inn i morkakebarrieren og kan brukes til forebygging og behandling hos gravide uten negative konsekvenser for fosteret og den nyfødte.

De viktigste legemidlene som brukes i obstetrisk praksis er enoksaparinnatrium, dalteparinnatrium og nadroparinkalsium. For terapeutiske formål er det berettiget å bruke legemidlene 2 ganger daglig, siden halveringstiden er opptil 4 timer, men effekten av legemidlene varer i opptil 24 timer. Bruk av lavmolekylære hepariner i lave doser krever ikke så streng hemostasekontroll som ved bruk av natriumheparin. Doser av legemidler:

• enoksaparinnatrium - profylaktisk dose 20–40 mg én gang daglig, terapeutisk - 1 mg/kg kroppsvekt (fordeling av den daglige dosen i 1 eller 2 subkutane injeksjoner);
• dalteparinnatrium - 2500–5000 IE 1–2 ganger daglig eller 50 IE/kg kroppsvekt;
• nadroparin kalsium - 0,3-0,6 ml (2850-5700 IE) 1-2 ganger daglig, den terapeutiske dosen er 0,01 ml (95 IE) / kg 2 ganger daglig. Kombinasjonsbehandling med glukokortikoider, immunoglobuliner, antikoagulantia og platehemmere fører imidlertid ikke alltid til ønsket resultat på grunn av mulig utvikling av legemiddelintoleranse, utilstrekkelig effektivitet av dosene som brukes, samt på grunn av forekomsten av bivirkninger. I tillegg finnes det en kategori pasienter som er resistente mot medikamentell behandling.

Plasmaferese har en rekke spesifikke effekter. Den fremmer avgiftning, korrigering av blodets reologiske egenskaper, immunkorreksjon og økt følsomhet for endogene og medisinske stoffer. Dette skaper forutsetninger for bruk hos pasienter med antifosfolipidsyndrom.

Bruk av plasmaferese utenfor graviditet gjør det mulig å redusere aktiviteten til den autoimmune prosessen, normalisere hemostatiske lidelser før svangerskapet, siden graviditet blir et kritisk øyeblikk for forløpet av antifosfolipidsyndrom på grunn av utviklingen av hyperkoagulasjon hos disse pasientene.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikasjoner for plasmaferese under graviditet

• høy aktivitet av den autoimmune prosessen;
• hyperkoagulasjon som en manifestasjon av kronisk spredt intravaskulært koagulasjonssyndrom, som ikke samsvarer med svangerskapsalderen og ikke kan korrigeres med medisiner;
• allergiske reaksjoner på administrering av antikoagulantia og platehemmende midler;
• aktivering av bakteriell-viral infeksjon (korioamnionitt) under graviditet som respons på glukokortikoider som brukes;
• forverring av kronisk gastritt og/eller magesår, duodenalsår, som krever reduksjon av glukokortikoiddoser eller seponering av immunsuppressiv behandling.

Plasmafereseteknikken inkluderer eksfusjon av 30 % av det sirkulerende plasmavolumet i én økt, som er 600–900 ml. Plasmasubstitusjon utføres med kolloidale og krystalloide løsninger. Forholdet mellom volumet av fjernet plasma og volumet av plasmasubstitusjonsløsninger er 1:1 utenfor graviditet, og 1:1,2 under graviditet ved bruk av 100 ml 10 % albuminløsning. Plasmaferese har blitt en effektiv metode for behandling av pasienter med antifosfolipidsyndrom og kan brukes i kombinasjon med andre medisiner.

I noen tilfeller, spesielt hos virusbærere, kan langvarig bruk av glukokortikoider forårsake korioamnionitt, noe som påvirker svangerskapsforløpet negativt og fører til infeksjon hos fosteret. For å forhindre aktivering av kronisk infeksjon, brukes intravenøs dryppadministrasjon av normalt humant immunglobulin i en dose på 25 ml annenhver dag tre ganger i hvert trimester av svangerskapet eller en 10 % løsning av immunglobulin (γ-globulin) i en dose på 5 g med intervaller på 1–2 dager, 2 administreringer per kur.

Undersøkelse og medikamenttilberedning av pasienter med antifosfolipidsyndrom bør utføres før graviditet. Undersøkelsen starter med å samle anamnese, med oppmerksomhet på svangerskapstap på ulike stadier av svangerskapet, utvikling av gestose, fosterhypotrofi, placentainsuffisiens, trombose på ulike lokalisasjoner. Neste trinn er bestemmelse av tilstedeværelse av lupusantikoagulantia, LAC og hemostasekontroll. Ved positiv test for lupusantikoagulantia og tilstedeværelse av LAC, bør undersøkelsen gjentas med intervaller på 6-8 uker. I løpet av denne tiden bør undersøkelse og behandling av seksuelt overførbare infeksjoner utføres, samt en omfattende undersøkelse, inkludert en hormonprofil, HSG, ultralyd, genetisk veiledning. Ved gjentatte positive tester for lupusantikoagulantia og endringer i hemostasiogramparametrene, bør behandlingen startes utenfor graviditet. Terapi velges individuelt avhengig av aktiviteten til den autoimmune prosessen, og den inkluderer platehemmende midler, antikoagulantia, glukokortikoider og, om nødvendig, terapeutisk plasmaferese utenfor graviditet.

Indikasjoner for konsultasjon med andre spesialister

Fødselsleger og gynekologer behandler pasienter med trombose i sykehistorien sammen med karkirurger. Ved venøs trombose i postpartumperioden avgjøres spørsmålet om å erstatte direkte antikoagulantia (natriumheparin) med indirekte (vitamin K-antagonist - warfarin) og varigheten av antitrombotisk behandling sammen med en karkirurg. Ved trombose i hjernekar, leversvikt (levervenetrombose - Budd-Chiari syndrom), trombose i mesenteriske kar (tarmnekrose, peritonitt), nefrotisk syndrom, nyresvikt, trombose i netthinnearterier, er konsultasjon med nevrolog, hepatolog, nefrolog, kirurg, revmatolog, øyelege osv. nødvendig.

Kirurgisk behandling av antifosfolipidsyndrom

Behovet for kirurgisk behandling oppstår ved trombose under graviditet og i tiden etter fødsel. Spørsmålet om behovet for kirurgisk behandling, inkludert installasjon av et cavafilter for å forhindre lungeemboli, avgjøres i fellesskap med karkirurger.

Graviditetshåndtering

• Fra de tidlige stadiene av svangerskapet overvåkes aktiviteten til den autoimmune prosessen, inkludert bestemmelse av lupusantikoagulant, antifosfolipidantistoffer, antikardiolipinantistoffer og hemostasekontroll med individuelt valg av doser av antikoagulant, platehemmende og glukokortikoidmedisiner.
• Ved behandling med antikoagulantia kreves en ukentlig klinisk blodprøve med blodplatetall i løpet av de første 3 ukene for rettidig diagnose av trombocytopeni, og deretter minst en gang annenhver uke.
• Ultralydfetometri utføres for å overvåke fosterets vekst- og utviklingshastighet; fra 16 ukers svangerskap utføres fetometri med 3–4 ukers intervaller for å overvåke fosterets veksthastighet og mengden fostervann.
• I andre trimester av svangerskapet utføres undersøkelse og behandling av seksuelt overførbare infeksjoner, og livmorhalsens tilstand overvåkes.
• I andre og tredje trimester undersøkes lever- og nyrefunksjoner: vurdering av proteinuri, kreatininnivåer, urea, enzymer - alaninaminotransferase, aspartataminotransferase.
• Ultralyd-Doppler brukes til rettidig diagnose og behandling av manifestasjoner av placentainsuffisiens, samt for å vurdere effektiviteten av behandlingen.
• CTG fra 33.–34. svangerskapsuke brukes til å vurdere fosterets tilstand og velge tidspunkt og metode for fødsel.
• Under fødsel er nøye hjerteovervåking nødvendig på grunn av kronisk intrauterin føtal hypoksi av varierende alvorlighetsgrad og muligheten for å utvikle akutt intrauterin føtal hypoksi mot denne bakgrunnen, samt på grunn av økt risiko for løsrivelse av en normalt plassert morkake.
• Tilstanden til mødre i fødsel overvåkes, siden risikoen for tromboemboliske komplikasjoner øker i postpartumperioden. Glukokortikoidbehandling fortsettes i 2 uker etter fødselen med gradvis seponering.
• Hemostasesystemet overvåkes rett før fødsel, under fødsel og på 3. til 5. dag etter fødsel. Ved alvorlig hyperkoagulasjon er det nødvendig å foreskrive natriumheparin 10–15 000 U/dag subkutant i 10 dager, acetylsalisylsyre opptil 100 mg/dag i 1 måned. Hos pasienter som får platehemmere og antikoagulantia, hemmes laktasjonen. Ved kortvarige endringer i hemostasesystemet som responderer på medikamentell behandling, kan amming utsettes mens behandlingen pågår samtidig som laktasjonen opprettholdes.

Pasientopplæring

Hvis pasienten får diagnosen antifosfolipidsyndrom, bør hun informeres om behovet for behandling under graviditet og overvåking av fosteret. Hvis tegn på venøs trombose i benkarene oppstår - rødhet, hevelse, smerter langs venene - bør du umiddelbart kontakte lege.

Videre behandling av pasienten

Pasienter med antifosfolipidsyndrom med vaskulære tromboser trenger hemostasekontroll og observasjon av en karkirurg og revmatolog selv etter at svangerskapet er avsluttet. Spørsmålet om tilrådelighet og varighet av behandling med antikoagulantia og platehemmere (inkludert acetylsalisylsyre og warfarin) avgjøres individuelt.