Amyloidose i leveren

Amyloidose er vanligvis en systemisk, generell patologi preget av akkumulering av amyloid (et spesifikt glykoprotein) i vev og påfølgende forstyrrelse av normal organfunksjon. Leveramyloidose er mye mindre vanlig enn nyre og milt [1] men følger nesten alltid med systemisk skade på kroppen. Ingen av de eksisterende avbildningsteknikkene kan spesifikt demonstrere tilstedeværelsen av amyloid. Selv når det er mistenkt klinisk og radiologisk, avhenger diagnosen av amyloidose av vevsbiopsi for å bekrefte tilstedeværelsen av amyloidavsetninger. [3] behandling er kompleks, omfattende og inkluderer immunsuppressive og symptomatiske tiltak. I alvorlige tilfeller kan levertransplantasjon være nødvendig.

Epidemiologi

Suksessen med behandlingen avhenger direkte av rettidig diagnose av sykdommen, som forårsaker dannelse av et protein-polysakkaridkompleks (amyloid) i forskjellige organer og leveren. Som praksis viser, er amyloidose vanskelig å anta eller mistenke, selv om det er mulig å identifisere og bekrefte den. Faktum er at i mer enn 80% av ukjente tilfeller er sykdommen klinisk maskert av leverpatologi. Den mest effektive diagnostiske metoden er biopsi.

Leveramyloidose er et sjeldnere problem sammenlignet med renal amyloidose. Samtidig ledsages alle tilfeller av leverlesjoner av lesjoner av andre organer. Oftest påvirker patologi overveiende strukturelle deler av levertriaden, som bestemmer minimum og ikke-spesifikke symptomatologi. Klinisk og morfologisk bilde av hepatocellulær mangel og portalhypertensjon manifesteres i diffus og intralobulær type patologi.

En leverbiopsi er berettiget når hepatomegali er til stede uten tidligere leversymptomer og i fravær av nefrotisk syndrom.

Diffus leverinvolvering sees i omtrent 25% av tilfellene, og hos 75% av pasientene er det bare påvirket portalveiene.

Primær amyloidose påvirker leveren i 90% av tilfellene, mens sekundær amyloidose påvirker leveren i bare 47% av tilfellene.

Isolert lever involvering er ekstremt sjelden. Nyrer (ca. 93%av tilfellene), milten (72%), hjerte (57%), bukspyttkjertel (36%), binyrene (29%), tarm og lunger (21%hver) påvirkes vanligvis synkront.

Kvinner får sykdommen nesten dobbelt så ofte som menn. Gjennomsnittlig forventet levealder for amyloidosepasienter er 52-64 år.

Fører til Hepatisk amyloidose

Amyloidose fortsetter med dannelse og akkumulering av et komplekst polysakkarid-proteinkompleks - amyloid - i levervevet. Problemet med forekomsten av den primære lesjonen til dags dato er utilstrekkelig studert. Når det gjelder sekundær patologi, er utseendet vanligvis assosiert med slike sykdommer:

• Kroniske smittsomme prosesser (tuberkulose, syfilis, actinomycosis);
• Purulent inflammatoriske prosesser (mikrobiell endokarditt, osteomyelitt, bronkiektatisk sykdom, etc.);
• Ondartede sykdommer (leukemi, visceral kreft, lymfogranulomatose).

Den reaktive formen for amyloidose finnes hos pasienter med samtidig aterosklerose, revmatologiske sykdommer (Bechterews sykdom, revmatoid artritt), psoriasis, kronisk inflammatoriske og multisystemprosesser (inkludert sarkoidose). De viktigste risikofaktorene: arvelig disposisjon, cellulære immunitetsforstyrrelser, hyperglobulinemi.

Patogenesen

Det er en rekke forutsetninger om opprinnelsen til leveramyloidose. De fleste spesialister holder seg til versjonen av dysproteinose, immunologisk og mutasjonell natur av sykdommen, så vel som lokal cellulær genesis. Versjonen av cellulær genesis inkluderer endringer i reaksjoner som fungerer på cellenivå (dannelse av fibrillar forløpere av amyloid av et kompleks av makrofager), selv om amyloid dannes og akkumuleres utenfor de cellulære strukturer.

Versjonen av dysproteinose er basert på det faktum at amyloid er et produkt av feil proteinmetabolisme. Den grunnleggende patogenetiske koblingen til problemet ligger i dysproteinemi og hyperfibrinogenemia, noe som fører til akkumulering av grovt spredt protein- og paraproteinfraksjoner i plasmaet.

I henhold til den immunologiske versjonen er amyloiddannelse forårsaket av antigen-antistoffreaksjon, der vevsforfallsprodukter eller utenlandske proteiner fungerer som antigener. Amyloidakkumulering finnes hovedsakelig i området med antistoffdannelse og overdreven tilstedeværelse av antigener.

Den mest sannsynlige versjonen forskere vurderer mutasjonsteorien, som tar hensyn til en rekke mutagene faktorer som kan føre til abnormiteter i proteinsyntese.

Amyloid er et komplekst hypoprotein som består av kule- og fibrillære proteiner kombinert med polysakkarider. Amyloidakkumulasjoner påvirker intima og adventitia i det vaskulære nettverket, stroma av parenkymatiske organer, strukturen til kjertler, etc. Amyloidakkumulasjoner forårsaker ikke funksjonell skade. Små ansamlinger forårsaker ikke funksjonsforstyrrelser, men med intens amyloid tilstedeværelse av leverøkningen i volum, endrer orgelens utseende, utvikler mangel på funksjon.

Leveramyloidose er preget av avsetning av amyloidfibriller i dysse-rommet, som vanligvis begynner i periportalregionen, selv om det noen ganger er sentrilobulært og også kan avsette seg i levervaskulaturen. [4], [5] I alvorlige tilfeller fører amyloidavsetning til trykkatrofi av hepatocytter, noe som forhindrer passering av galle, noe som resulterer i kolestase, eller kan blokkere bihulebasert, noe som resulterer i portalhypertensjon. [6], [7], [8]

Symptomer Hepatisk amyloidose

Det kliniske bildet i leveramyloidose er mangfoldig, avhenger av intensiteten av amyloidakkumulering, av dens biokjemiske trekk, varigheten av den patologiske prosessen, graden av organskader og brudd på deres funksjonelle tilstand.

På det latente stadiet av amyloidose, når amyloidakkumulasjoner i leveren bare kan oppdages ved mikroskopisk undersøkelse, er de første tegnene på sykdommen fraværende. Med videre utvikling og økende funksjonsunderskudd av organet, utvikler symptomatologien seg.

Leveren tykner gradvis, forstørres. Palpasjonsmetoden kan palperes endret, men glatte og smertefrie grenser for orgelet. Sjelden er patologi ledsaget av smerter i subcostalområdet på høyre side, dyspepsi, utvidelse av milten, gulning av huden, slimhinner og sklerae, hemoragisk syndrom.

De mest karakteristiske symptomene i leveramyloidose: [9], [10]

• Amyloidakkumulering i leveren forårsaker hepatomegali hos 33-92% av pasientene;
• Mild gulsott
• Portal hypertensjon;
• Moderat til alvorlig kolestase.

Fordi amyloidose veldig sjelden bare påvirker ett organ, er ytterligere symptomatologi vanligvis til stede:

• Når nyreskade utvikler nefrotisk syndrom og arteriell hypertensjon med ytterligere nyresvikt, ødem, noen ganger nyrevene-trombose, leukocyturi, hematuri, hypoproteinemi, azotemi og så videre;
• Når hjertet blir påvirket, utvikler en tilstand som ligner på restriktiv kardiomyopati (rytmeforstyrrelser, kardiomegali, øker hjerteunderskudd, svakhet og dyspné, ødem, sjeldnere - væskeansamling i magen og pleuralhulen, perikarditt);
• Hvis fordøyelseskanalen påvirkes, kan makroglossi, svakhet og spiserør peristaltikk, kvalme og halsbrann, forstoppelse eller diaré, etc. forekomme;
• Når bukspyttkjertelen påvirkes, er symptomene på kronisk pankreatitt til stede;
• Hvis muskel- og skjelettmekanismen er involvert, utvikler symmetrisk polyartritt, karpaltunnelsyndrom, myopatier, og hvis nervesystemet er påvirket, blir polyneuropatier, lammelse, ortostatisk lavt blodtrykk, økt svette, demens.

Hvis den patologiske reaksjonen sprer seg til huden, vises mange voksaktige plakk i ansiktet, nakken, hudfoldene. Bildet av nevrodermatitt, rød plateepitel, sklerodermi er mulig.

Kombinasjonen av flere amyloidlesjoner og mangfoldet av symptomatologi gjør identifiseringen av leveramyloidose mye vanskeligere og krever en omfattende og fullstendig diagnose.

Skjemaer

I følge WHO-klassifiseringen skilles fem typer amyloidose:

• Al (primær);
• AA (sekundær);
• Attr (arvelig og senil systemisk);
• Aβ2M (hos pasienter på hemodialyse);
• AIAPP (hos pasienter med insulinuavhengig diabetes mellitus);
• AB (for Alzheimers sykdom);
• AANF (senil atrial amyloidose).

Det er en lokal amyloidose i leveren, men oftere er det en systemisk lesjon, der den patologiske prosessen også involverer nyrene, hjertet, milten, nervesystemet, så vel som andre organer og vev.

Komplikasjoner og konsekvenser

Systemisk amyloidose fører gradvis til utvikling av akutte patologiske prosesser som igjen kan føre til død. Blant de vanligste og livstruende komplikasjonene er følgende:

• Hyppige smittsomme (bakterielle, virale) patologier, inkludert pneumonier, pyelonefritt, glomerulonefritt;
• Kronisk lever- og nyresvikt;
• Kronisk hjertesvikt (kan gå foran hjerteinfarkt);
• Hemoragiske slag.

Venøs trombose oppstår som et resultat av akkumulering og avsetning av proteiner på de venøse veggene. Lumen av de berørte fartøyene smalere, organsvikt utvikler seg. Over tid, på bakgrunn av langvarig hyperproteinemi, kan karet stenge helt. Noen av komplikasjonene kan føre til et ugunstig resultat - død.

Diagnostikk Hepatisk amyloidose

Hvis det er mistanke om leveramyloidose, utføres diagnostiske tiltak etter obligatoriske konsultasjoner, både gastroenterolog og terapeut, og revmatolog, kardiolog, hudlege, nevrolog, urolog. Det er viktig å omfattende evaluere dataene fra anamnesis og kliniske manifestasjoner, for å gjennomføre et omfattende laboratorium og instrumentell diagnostikk.

Testene inkluderer nødvendigvis urin- og blodundersøkelse. Ved leveramyloidose blir det ofte funnet en kombinasjon av leukocyturi med proteinuria og sylinduria, og hypoproteinemia - med hyperlipidemia, anemi, hyponatremi og hypokalsemi, redusert blodplater. Paraproteiner blir påvist i urin- og serumelektroforese.

Instrumental diagnostikk inkluderer:

• Ekg, ekko;
• Abdominal ultralyd;
• Røntgenbilder av magen, spiserøret;
• Irrigografi, barium røntgenstråler;
• Endoskopi.

Radiologiske funn av leveramyloidose inkluderer ikke-spesifikk hepatomegali, økt ekkogenisitet på ultralyd eller tetthet på computertomografi (CT) og økt T1-signalintensitet på magnetisk resonansavbildning (MRI). [12] Scintigraphy med TC-99M-relaterte indikatorer viser heterogent opptak, men det er ikke-spesifikt. [13], [14] GC har vist seg å øke leverstivheten målt med elastografi; [15], [16], [17] Men det er få saksrapporter. Magnetisk resonanselastografi (MRE) er for tiden den mest nøyaktige ikke-invasive metoden for å oppdage og stadium leverfibrose, [18], [19] MRE er nyttig for å oppdage progresjon, respons på behandling og forutsi dekompensasjon av lever hos pasienter med leverfibrose. [20]

Amyloidose av leveren på ultralyd er vanskelig å bestemme: en utvidelse av organet bestemmes, med den mest spesifikke hepatomegalien som overstiger 15 cm. Under kontroll av ultralyd utføres en biopsi, som blir en avgjørende indikator for diagnose. Ved hjelp av en spesiell nål tas en liten mengde levervev, deretter blir det farget med et spesielt fargestoff og undersøkt under et mikroskop, som lar deg direkte se amyloidavsetninger.

En definitiv diagnose stilles bare etter påvisning av amyloid fibriller i leverens vev og andre organer. Den genetisk bestemte typen amyloidose bestemmes ved nøye genetisk medisinsk undersøkelse av stamtavlen.

Differensiell diagnose

Amyloidose bør mistenkes hos alle pasienter med en kombinasjon av nyreproteinuri, restriktiv kardiomyopati, autonom eller perifer nevropati, og hepatomyelia, selv i fravær av monoklonalt paraprotein. Å verifisere typen amyloidose er veldig viktig fordi behandlingen av lesjoner av forskjellige etiologier er veldig forskjellig.

Histologisk diagnose innebærer farging med Kongo rød etterfulgt av mikroskopisk undersøkelse i polariserende lys. Det anbefales biopsi flere vevsprøver samtidig. Hvis resultatet av farging blir positiv, utføres immunhistokjemisk analyse ved bruk av monoklonale antistoffer mot forløperproteiner for å identifisere typen amyloid.

DNA-analyse utføres for å skille mellom primær amyloidose og forskjellige variasjoner av genetisk bestemt amyloidose. Amyloid fibriller kan isoleres fra biopsiprøver og sekvesteres til individuelle aminosyrer.

Ytterligere studier for å bestemme plasmacelledyscrasia:

• Elektroforese av serumproteiner av blod og urin;
• Immunoassay for gratis lette kjeder;
• Immunofixation (immunoblotting) av serumproteiner;
• Benmargsaspirasjon og trepanobiopsi.

Diagnostisering av leveramyloidose er en langvarig og arbeidsintensiv prosess, som krever økt oppmerksomhet fra spesialister og kvalitetsutstyr for klinikker og laboratorier.

Behandling Hepatisk amyloidose

Behandlingstiltak er rettet mot å redusere konsentrasjonen av eksisterende amyloidproteiner i blodet (eliminere årsaken til amyloidose) og støtte tilstrekkelig leverfunksjon.

Sekundær amyloidose krever blokkering av den inflammatoriske prosessen (i kroniske smittsomme og autoimmune patologier). Ved autoimmune sykdommer anbefales bruk av cytostatics. For å eliminere kroniske smittsomme prosesser fjernes ofte betennelsesområdet kirurgisk. Ofte kan denne tilnærmingen stoppe videre progresjon av amyloidose og forbedre leverfunksjonen.

Primær amyloidose krever bruk av kjemoprevensive medisiner og noen ganger benmargstransplantasjon.

Gjeldende retningslinjer anbefaler kombinasjonen av cyklofosfamid, bortezomib, dexamethason (Cybord) og daratumumab som førstelinjeterapi hos pasienter nylig diagnostisert med AL.

Bortezomib er en proteasominhibitor. Proteasomer er involvert i å redusere proteotoksisitet og regulere proteiner som kontrollerer cellulær progresjon og apoptose. Plasmaceller som genererer amyloid er spesielt følsomme for proteasominhibering fordi de er avhengige av proteasomet for å redusere de toksiske effektene av lette kjeder og forhindre apoptose.

Daratumumumab er et monoklonalt antistoff (MAb) som binder seg til CD38, et transmembranglykoprotein uttrykt på overflaten av plasmaceller, og induserer apoptose. Det er det eneste medikamentet som er spesifikt godkjent for behandling av Al amyloidose når det brukes sammen med Cybord. Effekten av Cybord-Daratumumumab er veldig høy, med 78% av pasientene som oppnår en betydelig hematologisk respons (definert som en fullstendig respons eller veldig god delvis respons). Median overlevelse i den lille gruppen av pasienter som fikk Cybord (n = 15) var 655 dager sammenlignet med 178 dager for pasienter som fikk andre melphalan-deseksametasonbasert behandling (n = 10). 4

Imidlertid har disse terapiene mange bivirkninger, inkludert kardiotoksisitet, noe som fører til behovet for dosereduksjon eller suspensjon av behandlingen, og bruk av andre mindre effektive, men mer tålelige terapeutiske strategier.

Isatuximab, et monoklonalt antistoff mot CD38 som ligner på daratumumab, blir studert for behandling av plasmacelledycrasi som ligger til grunn for Al.

Tre monoklonale antistoffer Birtamimab, CAEL-101 og AT-03 studeres for tiden for fjerning av amyloid fibriller fra syke organer. Resultatene fra disse studiene vil kunne gi direkte bevis for hypotesen om at ved å fjerne lettkjedeavsetningsfibriller fra organer er det en forbedring i organfunksjonen. [21]

For å støtte leverfunksjon er medisiner basert på urso-deoksykolsyre foreskrevet (eksempel - ursosan). Urso-deoksykolsyre hjelper til med å stabilisere cellemembraner, reduserer den negative effekten av giftige fettsyrer i galle-stase provosert av amyloidavsetninger, og hjelper til med å gjenopprette normal galleutstrømning.

I tillegg er symptomatisk terapi og støtte for funksjonen av andre viktige strukturer som nervesystemet, hjertet, nyrene osv. Støttende terapi for pasienter med lever amyloidose forskjellige kliniske aspekter, inkludert behandling av hjertesvikt, arytmier, ledningsforstyrrelser, tromboembolisme og samtidig tilstedeværelse av aortisk stenose.

Andre behandlinger avhenger av typen amyloidose og hvilke deler av kroppen som er påvirket. Behandlinger kan omfatte: [22]

• Medisiner som lindrer symptomer, som smertestillende midler, kvalme medisiner eller medisiner som reduserer hevelse (vanndrivende midler);
• Medisiner for å redusere amyloid;
• Nyredialyse;
• Levertransplantasjon.

Leveren produserer 95% av TTR (transthyretin, et protein involvert i tyroksin (T4) transport og retinolbindende protein. Transthyretin er hovedsakelig syntetisert i leveren og er rik på beta-tråder som har en tendens til å samlet til å være oppløselige amyloidfibrils) målte i serum. Derfor har levertransplantasjon historisk sett (siden 1990) blitt antydet som førstelinjeterapi for å eliminere den viktigste kilden til amyloidogen TTR hos pasienter med familiær form (ATTRV), mens den ikke er indikert i ATT-WT-formen. Levertransplantasjon av unge pasienter i de tidlige stadiene av sykdommen er assosiert med en høy 20-års overlevelsesrate. Levertransplantasjon ser ut til å være mer effektiv i noen mutasjoner og mindre effektive hos andre, for eksempel V122I (assosiert med kardiomyopati). Kombinert lever- og hjertetransplantasjon er også mulig hos unge ATTRV-pasienter med kardiomyopati, og litteraturdata om en liten gruppe pasienter antyder at denne kombinasjonen har en bedre prognose enn hjertetransplantasjon alene.

Pasienter med leveramyloidose er kontraindisert å ta hjertegykosider og kalsiumantagonister som diltiazem eller verapamil, som kan akkumuleres i amyloid. ACE-hemmere og beta-adrenoblockers brukes med forsiktighet.

Ved ortostatisk hypotensjon er mineralokortikoider eller glukokortikosteroider foreskrevet, med hensyn til at de kan forårsake nedbrytning av hjertesvikt. Den alfa-adrenomimetiske midodrinen (Gutron) brukes også med forsiktighet.

Antikonvulsiva og antidepressiva er passende i nevropatier.

I noen tilfeller av leveramyloidose, må leger vurdere transplantasjon av organet.

Forebygging

På grunn av mangelen på informasjon om patogenesen av leveramyloidose, kan spesialister ikke utvikle en spesifikk forebygging av sykdommen. Derfor reduseres hovedinnsatsen til rettidig påvisning og behandling av kroniske patologier som kan provosere utviklingen av lidelsen. Hvis det er tilfeller av amyloidose av lokalisering i familien, anbefales det å systematisk besøke leger for dispensary undersøkelser.

Generelt reduseres forebyggende tiltak til rettidig eliminering av smittsomme sykdommer, spesielt de som har en tendens til å forvandle seg til en kronisk prosess. Det handler om å forhindre utvikling av tuberkulose, lungeinfeksjoner, etc. Det er viktig for rettidig påvisning og tilstrekkelig behandling av streptokokkinfeksjoner, som kan bli årsaken til kroniske former for autoimmune inflammatoriske prosesser. Vi snakker om Scarlatina, Streptococcal betegnelse, etc.

Hvis pasienten allerede har en autoimmun sykdom, bør han systematisk konsultere med en lege, observere aktiviteten til patologien, bruke de nødvendige medisinene som foreskrevet av legen, juster doser i henhold til indikasjoner.

Prognose

Prognosen for pasienter med leveramyloidose er ugunstig. Sykdommen øker sakte men kontinuerlig, noe som til slutt forårsaker dysfunksjon av de berørte organene og dødelige utfallet - spesielt på grunn av organsvikt.

Pasienter med systemisk patologi dør hovedsakelig som et resultat av utviklingen av kronisk nyresvikt, selv om hemodialyse i noen tilfeller eller kontinuerlig ambulerende peritoneal dialyse forbedrer prognosen for slike pasienter. Overlevelsesraten for pasienter på hemodialyse, uavhengig av den, kan sammenlignes med personer med andre systemiske patologier og diabetes mellitus.

Den viktigste dødsårsaken under hemodialyse er utviklingen av komplikasjoner fra det kardiovaskulære systemet.

Levertransplantasjon har lenge vært ansett som en av hovedmetodene for behandling av sykdommen, og de mest optimistiske overlevelsesratene blir observert hos pasienter hvis alder ikke overstiger 50 år (forutsatt at den patologiske prosessen er kortvarig og kroppsmasseindeksen er normal). Pasienter med leveramyloidose kombinert med perifer nevropati har noe verre prognose.