Sepsis - årsaker og patogenese

Årsaker til sepsis

De viktigste patogenene hos pasienter med sepsis anses å være svært virulente gramnegative og anaerobe bakterier, og sjeldnere grampositiv flora.

De hyppigst isolerte bakteriene ved sepsis er E. coli, S. aureus, S. pneumoniae og obligate anaerober.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogenesen til sepsis

Etter at begreper og konsepter som ble foreslått på konsensuskonferansen av R. Bon og medforfattere i 1991 ble introdusert i klinisk praksis, startet en ny fase i studiet av sepsis, dens patogenese, prinsipper for diagnose og behandling. Et enkelt sett med begreper og konsepter fokusert på kliniske tegn ble definert. Basert på disse har det nå blitt dannet ganske klare ideer om patogenesen til generaliserte inflammatoriske reaksjoner. De ledende begrepene har blitt «betennelse», «infeksjon» og «sepsis».

Utviklingen av systemisk inflammatorisk responssyndrom er assosiert med en forstyrrelse (gjennombrudd) av den lokale betennelsesgrensefunksjonen og tilførsel av proinflammatoriske cytokiner og betennelsesmediatorer til det systemiske blodet. Det kliniske bildet som tilsvarer disse mekanismene er ganske typisk (temperaturreaksjon, leukocytose (leukopeni eller venstreforskyvning i leukocyttformelen), takykardi og takypné). Slike symptomer ligner på symptomene som er forbundet med den hyperergiske typen sepsis hos de fleste pasienter. Behandlingsregimer utviklet basert på eksperimentelle resultater gir som regel svært gode resultater i den prekliniske fasen av testingen. Samtidig kan man finne et stort antall publikasjoner om feil som har rammet tilsynelatende utmerkede legemidler i sin idé (for eksempel monoklonale anti-cytokin-antistoffer) i løpet av kliniske faser av testingen. Alt dette fører til konklusjonen at den hyperergiske reaksjonen ikke er den eneste måten å implementere systemisk betennelse på.

Det er nå kjent ganske mange grupper av mediatorer som stimulerer den inflammatoriske prosessen og gir antiinflammatorisk beskyttelse. Tabell 23-2 presenterer noen av dem.

Hypotesen til R. Bon et al. (1997) om utviklingsmønstrene til den septiske prosessen, som for tiden er ansett som den ledende, er basert på resultatene fra studier som bekrefter at aktivering av kjemoattraktanter og proinflammatoriske cytokiner som indusere av betennelse stimulerer frigjøringen av motmidler - antiinflammatoriske cytokiner, hvis hovedfunksjon er å redusere alvorlighetsgraden av den inflammatoriske responsen.

Denne prosessen, som følger umiddelbart etter aktivering av betennelsesindusere, kalles "antiinflammatorisk kompenserende reaksjon", i den opprinnelige transkripsjonen - "kompenserende antiinflammatorisk responssyndrom (CARS)". Når det gjelder alvorlighetsgrad, kan den antiinflammatoriske kompenserende reaksjonen ikke bare nå nivået av den proinflammatoriske reaksjonen, men også overstige den. Dessverre er det nesten umulig å oppdage åpenbare kliniske tegn på en bestemt grad av aktivitet i disse systemene. Dette er spesielt vanskelig å gjøre i de tidlige stadiene av prosessen på grunn av de pågående nevrohumorale konsekvensene av den "proinflammatoriske mediatoreksplosjonen" med typiske tegn på en systemisk inflammatorisk reaksjon i kroppen. Denne tilstanden foreslås kalt syndromet med blandet antagonistreaksjon, i den opprinnelige transkripsjonen - "blandet antagonistresponssyndrom (MARS)".

Fraværet av åpenbare kliniske tegn er skeptikernes argument når de reiser spørsmålet om det er tilrådelig å isolere en slik reaksjon i det hele tatt. Studier av dynamikken i aktiviteten til noen proinflammatoriske og antiinflammatoriske cytokiner på overflaten av monocytter som sirkulerer i perifert blod gjorde det imidlertid mulig å bestemme en kraftig økning i aktiviteten til IL-4 med redusert aktivitet av interferon-y og IL-2. Det ble vist at viktige kriterier for den antiinflammatoriske kompensasjonsreaksjonen, tilgjengelige for laboratoriebestemmelse, kan være: en reduksjon i nivået av HLA-DR-ekspresjon på overflaten av monocytter til 30 % og lavere, samt en reduksjon i makrofagenes evne til å syntetisere proinflammatoriske cytokiner TNF-a og IL-6.

Basert på dette foreslås følgende for tiden som diagnostiske kriterier:

• for det antiinflammatoriske kompensatoriske reaksjonssyndromet - en reduksjon i nivået av HLA-DR-ekspresjon på overflaten av monocytter til 30 % og lavere, samt en reduksjon i evnen til å syntetisere proinflammatoriske cytokiner TNF-a og IL-6;
• for blandet antagonistisk reaksjonssyndrom - kliniske tegn på en systemisk inflammatorisk reaksjon hos pasienter med immunologiske kriterier for antiinflammatorisk kompensatorisk reaksjonssyndrom.

Det er kjent at når man bestemmer fritt sirkulerende cytokiner, er sannsynligheten for feil så betydelig (uten å ta hensyn til cytokiner på celleoverflaten) at dette kriteriet ikke kan brukes som et diagnostisk kriterium for syndromet med antiinflammatorisk kompensasjonsreaksjon.

Når man vurderer det kliniske forløpet av den septiske prosessen, kan man skille mellom fire pasientgrupper:

1. Pasienter med alvorlige skader, brannskader, purulente sykdommer, som ikke har kliniske tegn på systemisk inflammatorisk responssyndrom, og alvorlighetsgraden av den underliggende patologien bestemmer sykdomsforløpet og prognosen.
2. Pasienter med sepsis eller alvorlige sykdommer (traumer) som utvikler moderat systemisk inflammatorisk responssyndrom, opplever dysfunksjon i ett eller to organer, som gjenopprettes ganske raskt med tilstrekkelig behandling.
3. Pasienter som raskt utvikler en alvorlig form for systemisk inflammatorisk responssyndrom, som er alvorlig sepsis eller septisk sjokk. Dødeligheten i denne pasientgruppen er høyest.
4. Pasienter hvis inflammatoriske respons på primærskade ikke er så uttalt, men organsvikt utvikler seg innen få dager etter at tegn på den infeksjonsfulle prosessen oppstår (en slik dynamikk i den inflammatoriske prosessen, som har form av to topper (to-treff), kalles "to-humpete kurve"). Dødeligheten i denne pasientgruppen er også ganske høy.

Enhver lege som har erfaring med å jobbe med pasienter med alvorlige former for kirurgisk infeksjon kan anse denne ideen om sepsistyper som berettiget. Enhver av disse variantene av den infeksjonsfulle prosessen er ganske vanlig i klinisk praksis. Er det imidlertid mulig å forklare slike signifikante forskjeller i det kliniske forløpet av sepsis med aktiviteten til proinflammatoriske mediatorer? Svaret på dette spørsmålet gis av hypotesen om patogenesen til den septiske prosessen foreslått av R. Bon et al. I følge den skilles det mellom fem faser av sepsis:

1. Lokal reaksjon på skade eller infeksjon. Primær mekanisk skade fører til aktivering av proinflammatoriske mediatorer, som avviker i sine mange overlappende effekter av interaksjon med hverandre. Den viktigste biologiske betydningen av en slik respons er å objektivt bestemme lesjonens volum, dens lokale begrensning og skape forhold for et påfølgende gunstig utfall.

Den biologiske betydningen av den antiinflammatoriske responsen som utvikles kort tid etter starten av kompenserende aktivering, er å tilveiebringe mekanismer for å begrense betennelse, slik at den inflammatoriske reaksjonen er konstruktiv snarere enn destruktiv. Antiinflammatoriske mediatorer inkluderer IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, løselig TNF-α-reseptor, IL-1-reseptorantagonist og andre stoffer. De reduserer uttrykket av det monocytiske hovedhistokompatibilitetskomplekset klasse II, stopper antigenpresenterende aktivitet og reduserer cellenes evne til å produsere proinflammatoriske cytokiner.

2. Primær systemisk reaksjon. I alvorlige tilfeller av primærskade kommer proinflammatoriske og senere antiinflammatoriske mediatorer inn i den systemiske sirkulasjonen. Den biologiske betydningen av at proinflammatoriske mediatorer kommer inn i den systemiske blodbanen er å mobilisere kroppens forsvarssystemer, ikke lokalt, men på systemisk nivå. Det bør bemerkes at denne prosessen er en del av kroppens normale inflammatoriske respons. Proinflammatoriske mediatorer sikrer deltakelse av polymorfonukleære leukocytter, T- og B-lymfocytter, blodplater og koagulasjonsfaktorer i den inflammatoriske kaskaden for å lokalisere skadede områder. Den kompenserende antiinflammatoriske responsen reduserer alvorlighetsgraden av den inflammatoriske reaksjonen ganske raskt. Organlidelser som oppstår i denne perioden på grunn av inntreden av proinflammatoriske mediatorer i den systemiske blodbanen er vanligvis forbigående og jevnes raskt ut.
3. Massiv systemisk betennelse. Redusert effektivitet av regulering av proinflammatorisk respons fører til en uttalt systemisk reaksjon, klinisk manifestert ved tegn på systemisk inflammatorisk responssyndrom. Følgende patofysiologiske endringer kan være grunnlaget for disse manifestasjonene:
   • progressiv endoteldysfunksjon som fører til økt mikrovaskulær permeabilitet;
   • stase og aggregering av blodplater, som fører til blokkering av mikrosirkulasjonssystemet, omfordeling av blodstrømmen og, etter iskemi, postperfusjonsforstyrrelser;
   • aktivering av koagulasjonssystemet;
   • dyp vasodilatasjon, transudasjon av væske inn i det intercellulære rommet, ledsaget av omfordeling av blodstrømmen og utvikling av sjokk. Den første konsekvensen av dette er organdysfunksjon, som utvikler seg til organsvikt.
4. Overdreven immunsuppresjon. Overdreven aktivering av det antiinflammatoriske systemet er ikke uvanlig. I innenlandske publikasjoner er det kjent som hypoergi eller anergi. I utenlandsk litteratur kalles denne tilstanden immunparalyse eller "vindu til immunsvikt". R. Bon og medforfattere foreslo å kalle denne tilstanden syndromet med antiinflammatorisk kompensasjonsreaksjon, noe som gir en bredere betydning enn immunparalyse. Overvekten av antiinflammatoriske cytokiner tillater ikke utvikling av overdreven, patologisk betennelse, så vel som den normale inflammatoriske prosessen, som er nødvendig for å fullføre sårprosessen. Det er denne reaksjonen i kroppen som er årsaken til langvarige ikke-helende sår med et stort antall patologiske granuleringer. I dette tilfellet ser det ut til at prosessen med reparativ regenerering har stoppet.

Den utførte studien av uttrykket av HLA-DR på overflaten av monocytter hos pasienter som fikk alvorlige brannskader, viste at i pasientgruppen der nivået av HLA-DR-ekspresjon var under 30 %, og interferon-y ble brukt til behandling, ble det oppnådd oppmuntrende resultater: pasientenes tilstand ble betydelig bedre, og immunologiske tester viste gjenopprettelse av nivået av HLA-DR-ekspresjon og monocytters evne til å uttrykke TNF-α og IL-6. De innhentede dataene indikerer gjenopprettelse av den immunologiske balansen mellom syndromet med systemisk inflammatorisk respons og syndromet med antiinflammatorisk kompensatorisk respons.

5. Immunologisk dissonans. Den siste fasen av multippel organsvikt kalles den "immunologiske dissonansfasen". I løpet av denne perioden kan både progressiv betennelse og den motsatte tilstanden - dypt syndrom med antiinflammatorisk kompensasjonsreaksjon - oppstå.

Fraværet av en stabil balanse er det mest karakteristiske trekket ved denne fasen. Man kan observere en ganske rask endring av ledende syndromer (inflammatoriske og kompenserende) bokstavelig talt innen 24 timer, noe som indikerer utmattelse av mekanismene som er ansvarlige for pariteten i disse systemene. Dette fører utvilsomt til en ubalanse ikke bare i proinflammatoriske og antiinflammatoriske mekanismer, men også i de tilhørende funksjonene til kroppens organer og systemer.

Ifølge forfatterne av hypotesen ovenfor kan balansen mellom proinflammatoriske og antiinflammatoriske systemer forstyrres i ett av tre tilfeller:

• når en infeksjon, alvorlig traume, blødning osv. er så sterk at dette er helt tilstrekkelig for massiv generalisering av prosessen, systemisk inflammatorisk responssyndrom, multippel organsvikt;
• når pasienter, på grunn av en tidligere alvorlig sykdom eller skade, allerede er «forberedt» på utvikling av systemisk inflammatorisk responssyndrom og multippel organsvikt;
• når pasientens eksisterende (bakgrunns-)tilstand er nært knyttet til det patologiske nivået av cytokiner.

Samtidig betyr «beredskap» for utvikling av systemisk inflammatorisk responssyndrom eller multippel organsvikt at pasienten, på tidspunktet for skade, blødning, akutt pankreatitt osv., allerede har en betydelig patologisk komponent i sin «anamnese» og derfor ikke kan betraktes som en i utgangspunktet frisk pasient.

Når man oppsummerer diskusjonen om moderne konsepter om patogenesen til sepsis, er det nødvendig å vende tilbake til de grunnleggende konseptene i problemet for å unngå de ofte tvetydige tolkningene og for å tydeligere definere rollen og plassen til hvert av konseptene i det teoretiske konseptet med generaliserte infeksjonsformer og i den kliniske praksisen for behandlingen av dem.

Først og fremst snakker vi om den systemiske inflammatoriske responsen. I publikasjoner betegnes den som systemisk inflammatorisk respons eller systemisk inflammatorisk responssyndrom. Avhengig av bruksformål og kontekst, gis disse betegnelsene ulik betydning. Systemisk inflammatorisk responssyndrom, eller SIRS, er en screeningkategori som lar oss velge fra en populasjon en gruppe individer som har tre eller fire kjente tegn som har status som definerende kriterier (henholdsvis SIRSIII eller SIRSIV). Det er en feil å forsøke å supplere screeningkriteriene med ulike laboratorie-, funksjons- eller andre indikatorer. Det er også feil å kontrastere de to konseptene foreslått av R. Bon et al. - det systemiske inflammatoriske responssyndromet (SIRS) og det kompenserende antiinflammatoriske responssyndromet (CARS). Sistnevnte har et mer romslig og komplekst semantisk innhold. Som en naturlig "motvekt" kontrollerer denne reaksjonen den overdrevne uttrykkelsen av den systemiske inflammatoriske responsen, og er i sin dype essens like multifaktoriell som sistnevnte. Den kan ikke uttrykkes kort og tydelig som et syndrom, og bør derfor ikke brukes som et alternativ til det systemiske inflammatoriske responssyndromet (SIRS). Det kompensatoriske antiinflammatoriske responssyndromet (CARS) manifesterer seg indirekte, gjennom forholdet til de multifaktorielle mekanismene i den systemiske inflammatoriske responsen, og gjennom en av de isolerte fasene (formene) av kroppens generaliserte inflammatoriske respons på infeksjon.

I følge forfatternes konsept avhenger patogenesen til kliniske manifestasjoner av forholdet mellom kaskaden av proinflammatoriske (for den systemiske inflammatoriske reaksjonen) og antiinflammatoriske mediatorer (for den antiinflammatoriske kompensatoriske reaksjonen). Formen for klinisk manifestasjon av denne multifaktorielle interaksjonen er graden av uttrykk av multippel organsvikt, bestemt på grunnlag av en av de internasjonalt avtalte skalaene (APACHE, SOFA, etc.). I samsvar med dette skilles det mellom tre graderinger av sepsis alvorlighetsgrad: sepsis, alvorlig sepsis, septisk sjokk.

Dermed har hver av betegnelsene som foreslås for å systematisere moderne ideer om sepsis et spesifikt formål i det generelle konseptet.