Patogenesen av glykogenoser

Glykogenose type 0

Glykogensyntase er et nøkkelenzym i glykogensyntesen. Hos pasienter reduseres konsentrasjonen av glykogen i leveren, noe som fører til fastende hypoglykemi, ketonemia og moderat hyperlipidemi. Fastende laktatkonsentrasjon økes ikke. Etter en matbelastning oppstår ofte en reversert metabolsk profil med hyperglykemi og forhøyede laktatnivåer.

Glykogenose type I

Glukose-6-fosfatase katalyserer den endelige reaksjonen av både glukoneogenese og glykogenhydrolyse og hydrolyserer glukose-6-fosfat til glukose og uorganisk fosfat. Glukose-6-fosfatase er et spesielt enzym blant de som er involvert i leverens glykogenmetabolisme. Det aktive senteret til glukose-6-fosfatase er lokalisert i lumen i endoplasmatisk retikulum, noe som nødvendiggjør transport av alle substrater og reaksjonsprodukter gjennom membranen. Mangel på enzym- eller substratbærerprotein fører derfor til lignende kliniske og biokjemiske konsekvenser: hypoglykemi selv med den minste sult på grunn av blokkering av glykogenolyse og glukoneogenese og akkumulering av glykogen i lever, nyrer og tarmslimhinne, noe som fører til dysfunksjon i disse organene. Økningen i blodlaktatnivået er assosiert med et overskudd av glukose-6-fosfat, som ikke kan metaboliseres til glukose og derfor går inn i glykolysen, hvis sluttprodukter er pyruvat og laktat. Denne prosessen stimuleres i tillegg av hormoner, siden glukose ikke kommer inn i blodet. Andre substrater, som galaktose, fruktose og glyserol, krever også glukose-6-fosfatase for metabolisme til glukose. I denne forbindelse fører inntak av sukrose og laktose også til en økning i blodlaktatnivået, noe som bare øker glukosenivået litt. Stimulering av glykolysen fører til en økning i syntesen av glyserol og acetyl-CoA – viktige substrater og kofaktorer for syntesen av triglyserider i leveren. Laktat er en konkurrerende hemmer av renal tubulær sekresjon av urater, så en økning i innholdet fører til hyperurikemi og hypourikosuri. I tillegg, som et resultat av uttømming av intrahepatisk fosfat og akselerert nedbrytning av adeninnukleotider, oppstår hyperproduksjon av urinsyre.

Glykogenose type II

Lysosomal aD-glukosidase er involvert i hydrolysen av glykogen i muskler og lever; mangel på dette fører til avsetning av ikke-hydrolysert glykogen i lysosomene i muskler - hjerte og skjelett, noe som gradvis forstyrrer metabolismen til muskelceller og fører til deres død, noe som er ledsaget av et bilde av progressiv muskeldystrofi.

Glykogenose type III

Amylo-1,6-glukosidase er involvert i glykogenmetabolismen ved forgreningspunktene i glykogen-"treet", og omdanner den forgrenede strukturen til en lineær. Enzymet er bifunksjonelt: på den ene siden overfører det en blokk med glykosylrester fra en ekstern gren til en annen (oligo-1,4-»1,4-glukantransferaseaktivitet), og på den andre siden hydrolyserer det α-1,6-glukosidbindingen. En reduksjon i enzymaktivitet er ledsaget av et brudd på glykogenolyseprosessen, noe som fører til akkumulering av glykogenmolekyler med unormal struktur i vev (muskler, lever). Morfologiske studier av leveren avslører, i tillegg til glykogenavleiringer, mindre mengder fett og fibrose. Brudd på glykogenolyseprosessen er ledsaget av hypoglykemi og hyperketonemi, som barn under 1 år er mest følsomme for. Mekanismene for dannelse av hypoglykemi og hyperlipidemi er de samme som ved glykogenose type I. I motsetning til glykogenose type I, er laktatkonsentrasjonen hos mange pasienter innenfor normalområdet ved glykogenose type III.

Glykogenose type IV

Amylo-1,4:1,6-glukantransferase, eller forgreningsenzym, er involvert i glykogenmetabolismen ved forgreningspunktene til glykogen"treet". Det forbinder et segment av minst seks α-1,4-bundne glukosidrester av de ytre kjedene av glykogen til glykogen"treet" via en α-1,6-glykosidbinding. Mutasjon av enzymet forstyrrer syntesen av glykogen med normal struktur - relativt løselige sfæriske molekyler. Ved enzymmangel avsettes relativt uløselig amylopektin i lever- og muskelceller, noe som fører til celleskade. Enzymets spesifikke aktivitet i leveren er høyere enn i musklene, derfor råder symptomer på levercelleskade ved mangel. Hypoglykemi i denne formen for glykogenose er ekstremt sjelden og er kun beskrevet i den terminale fasen av sykdommen i den klassiske leverformen.

Glykogenose type V

Tre isoformer av glykogenfosforylase er kjent – uttrykt i hjerte-/nervevev, lever- og muskelvev; de er kodet av forskjellige gener. Glykogenose type V er assosiert med mangel på muskelisoformen av enzymet – myofosforylase. Mangel på dette enzymet fører til redusert ATP-syntese i muskler på grunn av svekket glykogenolyse.

Glykogenose type VII

PFK er et tetramerisk enzym kontrollert av tre gener. PFK-M-genet er kartlagt til kromosom 12 og koder for muskelsubenheten; PFK-L-genet er kartlagt til kromosom 21 og koder for leversubenheten; og PFK-P-genet på kromosom 10 koder for røde blodlegemersubenheten. I menneskelig muskel uttrykkes bare M-subenheten, og PFK-isoformen er en homotetramer (M4), mens i erytrocytter, som inneholder både M- og L-subenheter, finnes fem isoformer: to homotetramerer (M4 og L4) og tre hybride isoformer (M1L3; M2L2; M3L1). Hos pasienter med klassisk PFK-mangel fører mutasjoner i PFK-M til en global reduksjon i enzymaktivitet i muskler og en delvis reduksjon i aktivitet i røde blodlegemer.

Glykogenose type IX

Glykogennedbrytning kontrolleres i muskelvev og lever av en kaskade av biokjemiske reaksjoner som fører til aktivering av fosforylase. Denne kaskaden inkluderer enzymene adenylatcyklase og fosforylasekinase (RNA). RNA er et dekaheksamerisk protein som består av underenhetene a, beta, gamma og sigma; alfa- og beta-underenheter er regulatoriske, gamma-underenheter er katalytiske, og sigma-underenheter (kalmodulin) er ansvarlige for enzymets følsomhet for kalsiumioner. Glykogenolyseprosesser i leveren reguleres av glukagon, og i muskler - av adrenalin. De aktiverer membranbundet adenylatcyklase, som omdanner ATP til cAMP og samhandler med den regulatoriske underenheten til cAMP-avhengig proteinkinase, noe som fører til fosforylering av fosforylasekinase. Den aktiverte fosforylasekinasen omdanner deretter glykogenfosforylase til sin aktive konformasjon. Det er denne prosessen som påvirkes ved glykogenose type IX.