Overfølsomhet overfor medisiner: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Overfølsomhet for legemidler er en immunmediert reaksjon. Symptomene varierer fra milde til alvorlige og inkluderer hudutslett, anafylaksi og serumsyke. Diagnosen er klinisk; hudtesting er informativ. Behandlingen innebærer å seponere legemidlet, administrere antihistaminer (hvis indisert), og noen ganger desensibilisering.

Legemiddelhypersensitivitet må differensieres fra toksiske effekter og bivirkninger som kan oppstå ved bruk av individuelle legemidler eller en kombinasjon av disse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogenesen

Noen proteiner og de fleste polypeptidlegemidler (f.eks. insulin, terapeutiske antistoffer) kan direkte stimulere antistoffproduksjon. Imidlertid fungerer de fleste legemidler som haptener, som binder kovalent til serum- eller cellulære proteiner, inkludert de som utgjør de viktigste histokompatibilitetskompleksmolekylene (MHC). Denne bindingen gjør disse proteinene immunogene, og stimulerer produksjonen av antistoffantistoffer, en T-cellerespons mot legemidlet, eller begge deler. Haptener kan også binde seg direkte til MHC klasse II-molekyler, og dermed direkte aktivere T-celler. Prohaptener blir haptener gjennom metabolske reaksjoner; for eksempel er penicillin i seg selv ikke et antigen, men dets viktigste nedbrytningsprodukt, benzylpenicillosyre, kan kombineres med vevsproteiner for å danne benzylpenicilloyl (BPO), en viktig antigenisk determinant. Noen legemidler binder seg direkte til og stimulerer T-cellereseptorer (TCR-er); den kliniske betydningen av ikke-haptenbinding til TCR-er gjenstår å fastslå.

Det er ikke klart hvordan primær sensibilisering skjer og hvordan medfødte immunmekanismer initialt er involvert, men når et legemiddel har stimulert immunresponsen, observeres kryssreaktivitet med legemidler innenfor og mellom legemidler i klassen. For eksempel er det svært sannsynlig at pasienter som er sensibilisert for penicillin reagerer på semisyntetiske penicilliner (f.eks. amoksicillin, karbenicillin, tikarcillin), og omtrent 10 % av slike pasienter vil reagere på cefalosporiner, som har en lignende beta-laktamstruktur. Imidlertid er det mer sannsynlig at noe tilsynelatende kryssreaktivitet (f.eks. mellom sulfonamidantibiotika og ikke-antibiotika) skyldes en predisposisjon for allergiske reaksjoner enn spesifikk immunkryssreaktivitet. Dermed er ikke alle tilsynelatende reaksjoner allergiske; for eksempel forårsaker amoksicillin utslett, men utslettet er ikke immunmediert og utelukker ikke fremtidig bruk av legemidlet.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Symptomer overfølsomhet for legemidler

Symptomer og tegn varierer mye avhengig av pasient og legemiddel, og de samme legemidlene kan forårsake forskjellige reaksjoner hos forskjellige pasienter. Den mest alvorlige manifestasjonen er anafylaksi; eksantem, urtikaria og feber er vanligere. Vedvarende legemiddelreaksjoner er sjeldne.

Det finnes andre karakteristiske kliniske syndromer. Serumsyke begynner vanligvis 7 til 10 dager etter eksponering for legemidlet og er preget av feber, artralgi og utslett. Utviklingsmekanismen involverer dannelse av legemiddel-antistoffkomplekser og komplementaktivering. Noen pasienter utvikler alvorlig artritt, ødem eller gastrointestinale symptomer. Symptomene er selvbegrensende og varer fra 1 til 2 uker. Beta-laktamantibiotika og sulfonamider, jerndekstran og karbamazepin er de vanligste årsaksmidlene.

Hemolytisk anemi oppstår når et antistoff-legemiddel-erytrocytt-kompleks dannes, eller når et legemiddel (f.eks. metyldopa) endrer den røde cellemembranen og eksponerer antigener som induserer produksjon av autoantistoffer. Noen legemidler induserer lungeskade. Tubulointerstitiell nefritt er en vanlig allergisk reaksjon i nyrene; meticillin, antimikrobielle midler og cimetidin er vanlige årsaker. Hydralazin og prokainamid kan forårsake et SLE-lignende syndrom. Dette syndromet er relativt godartet og skåner nyrene og sentralnervesystemet; den antinukleære antistofftesten er positiv. Penicillamin kan forårsake SLE og andre autoimmune sykdommer (f.eks. myasthenia gravis).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostikk overfølsomhet for legemidler

Diagnosen stilles når reaksjonen på legemidlet utvikler seg innen kort tid: fra noen få minutter til timer etter inntak av legemidlet. Mange pasienter rapporterer imidlertid en sen reaksjon av usikker opprinnelse. I noen tilfeller, når det ikke er mulig å finne en tilsvarende erstatning (for eksempel penicillin i behandlingen av syfilis), er det nødvendig å utføre hudtester.

Hudtesting. Hudtesting i tilfeller av umiddelbar (IgE-mediert) overfølsomhet hjelper med å diagnostisere reaksjoner på beta-laktamantibiotika, fremmed (xenogen) serum, noen vaksiner og polypeptidhormoner. Imidlertid har bare 10–20 % av pasientene som reagerer på penicillin vanligvis positive hudtester. For mange legemidler (inkludert cefalosporiner) er testene upålitelige, og fordi de kun diagnostiserer IgE-mediert allergi, forutsier de ikke utviklingen av morbilliformt utslett, hemolytisk anemi eller nefritt.

Penicillin-hudtesting er nødvendig for pasienter med en historie med umiddelbar overfølsomhet som skal behandles med penicillin. BPO-polylysinkonjugat og penicillin G brukes med histamin og saltvann som kontroll. En prikktest brukes først. Hvis pasienten har en historie med alvorlige, voldsomme reaksjoner, bør reagensene fortynnes 100 ganger for den første testen. Hvis prikktesten er negativ, kan intradermal testing utføres. Hvis hudtesten er positiv, kan behandling av pasienten med penicillin forårsake en anafylaktisk reaksjon. Hvis testen er negativ, er en alvorlig reaksjon usannsynlig, men ikke utelukket. Selv om penicillin-hudtesting ikke induserer de novo overfølsomhet, testes pasientene umiddelbart før oppstart av penicillinbehandling.

Ved hudtesting for xenogent serum testes pasienter uten atopi i sykehistorien og som ikke tidligere har mottatt hesteserumpreparater først med prikktest med en fortynning på 1:10. Hvis testresultatet er negativt, injiseres 0,02 ml av en fortynning på 1:1000 intradermalt. Hos sensitive pasienter vil det dannes en hvese større enn 0,5 cm i diameter innen 15 minutter. Alle pasienter som tidligere har mottatt serumpreparater, enten de har reagert eller ikke, og med mistenkt allergi i sykehistorien, testes først med en fortynning på 1:1000. Negative resultater utelukker muligheten for anafylaksi, men forutsier ikke fremtidig forekomst av serumsyke.

Andre tester. Legemiddelprovokasjonstester bruker legemidler som kan forårsake overfølsomhetsreaksjoner i økende doser inntil en reaksjon oppstår. Denne testen ser ut til å være trygg og effektiv når den utføres under tilsyn. Tester for hematologiske legemidler inkluderer direkte og indirekte antiglobulintester. Tester for legemidler som forårsaker andre typer overfølsomhet (f.eks. RAST, histaminfrigjøring, mastcelle- eller basofildegranulering, lymfocyttransformasjon) er upålitelige eller eksperimentelle.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Differensiell diagnose

Legemiddelhypersensitivitet må differensieres fra toksiske effekter og bivirkninger som kan oppstå ved bruk av individuelle legemidler eller en kombinasjon av disse.

Behandling overfølsomhet for legemidler

Behandlingen består i å stoppe legemidlet som forårsaker reaksjonen; de fleste symptomer og plager blir klarere innen få dager etter at legemidlet er sluttet. Støttende behandling for akutte reaksjoner består av antihistaminer mot kløe, NSAIDs mot artralgi, glukokortikoider mot mer alvorlige reaksjoner (f.eks. eksfoliativ dermatitt, bronkospasme) og adrenalin mot anafylaksi. Tilstander som legemiddelfeber, ikke-kløende hudutslett og milde reaksjoner fra andre organsystemer krever ikke behandling (for behandling av spesifikke kliniske reaksjoner, se andre kapitler i denne publikasjonen).

Desensibilisering. Rask desensibilisering kan være nødvendig i tilfeller med presist etablert følsomhet og når behandling med dette legemidlet er nødvendig i mangel av alternativer. Hvis mulig, utføres desensibilisering best i samarbeid med en allergolog. Prosedyren utføres ikke hos pasienter med Stevens-Johnsons syndrom. Før desensibilisering bør 0₂ _, adrenalin og annet utstyr for gjenopplivning i tilfelle anafylaksi alltid være tilgjengelig.

Desensibilisering er basert på en gradvis økning i dosen av allergenet som administreres hvert 30. minutt, startende med minimumsdosen som induserer subklinisk anafylaksi, slik at eksponeringen bringes til en terapeutisk dose. Effekten av denne prosedyren er basert på den konstante tilstedeværelsen av legemidlet i blodserumet, og administreringen av det bør ikke avbrytes; desensibilisering etterfølges av en full terapeutisk dose. Overfølsomhetsreaksjonen observeres vanligvis 24–48 timer etter at legemiddeladministrasjonen er avsluttet. Minimale reaksjoner (f.eks. kløe, utslett) observeres ofte under desensibilisering.

For penicillin kan oral eller intravenøs vei brukes; subkutan eller intramuskulær administrering anbefales ikke. Hvis den intradermale testen er positiv, injiseres 100 enheter (eller mcg)/ml intravenøst i en 50 ml ballong (totalt 5000 enheter) veldig sakte den første gangen. Hvis ingen symptomer oppstår, økes administreringshastigheten gradvis til ballongen er helt tom innen 20 til 30 minutter. Prosedyren gjentas deretter med en konsentrasjon på 1000 eller 10 000 enheter/ml, etterfulgt av full terapeutisk dose. Hvis det utvikles allergiske symptomer under prosedyren, bør administreringshastigheten reduseres og pasienten gis passende medikamentell behandling. Hvis prikktesten for penicillin er positiv, eller hvis pasienten har hatt alvorlige allergiske reaksjoner, bør startdosen være lavere.

For desensibilisering per os starter dosen med 100 enheter (mcg); dosen dobles hvert 15. minutt opptil 400 000 enheter (dose 13). Legemidlet administreres deretter parenteralt, og hvis allergiske symptomer oppstår, behandles de med passende antianafylaktiske legemidler.

For trimetoprim-sulfametoksazol og vankomycin brukes samme teknikk som for penicillin.

For xenogent serum. Hvis hudtesten på xenogent serum er positiv, er risikoen for anafylaksi svært høy. Hvis behandling med serum er nødvendig, må det innledes desensibilisering. Hudtester brukes til å bestemme riktig startdose for desensibilisering, og den laveste dosen som oppnås fra en fortynningsserie (konsentrasjonen der det ikke er noen eller svært liten reaksjon) velges. 0,1 ml av denne løsningen injiseres subkutant eller sakte intravenøst. Den intravenøse veien, selv om den er ukonvensjonell, krever medisinsk tilsyn inntil terapeutisk konsentrasjon og administrasjonshastighet er oppnådd. Hvis ingen reaksjon oppstår innen 15 minutter, dobles dosen etter 15 minutter for å nå 1 ml ufortynnet serum. Denne dosen gjentas intramuskulært, og hvis ingen reaksjon oppstår innen ytterligere 15 minutter, gis full dose. Hvis en reaksjon oppstår, kan behandling fortsatt være mulig. Dosen reduseres, antihistaminer foreskrives, som ved akutt urtikaria, og deretter økes dosen svært litt.

Prognose

Over tid avtar overfølsomheten. IgE er tilstede hos 90 % av pasientene innen et år etter en allergisk reaksjon, og bare hos 20–30 % etter 10 år. Hos pasienter med anafylaksi i sykehistorien vedvarer antistoffer mot legemidlet lenger. Pasienter med legemiddelallergier bør minnes på å unngå å ta legemidlet og bruke et identifikasjons- eller «varselarmbånd»; medisinske journaler bør alltid merkes deretter.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]