Onkogene virus (onkovirus)

For å forklare kreftens natur har to dominerende teorier blitt foreslått – mutasjonsteori og viral teori. Ifølge den første er kreft et resultat av suksessive mutasjoner av en rekke gener i én celle, dvs. at den er basert på endringer som skjer på gennivå. Denne teorien ble formulert i sin endelige form i 1974 av F. Burnet: en kreftsvulst er monoklonal – den stammer fra én initial somatisk celle, der mutasjoner er forårsaket av kjemiske, fysiske agenser og virus som skader DNA. I populasjonen av slike mutante celler akkumuleres ytterligere mutasjoner, noe som øker cellenes evne til ubegrenset reproduksjon. Akkumulering av mutasjoner krever imidlertid en viss tid, så kreft utvikler seg gradvis, og sannsynligheten for sykdommen avhenger av alder.

Den viralgenetiske teorien om kreft ble tydeligst formulert av den russiske forskeren L.A. Zilber: kreft er forårsaket av onkogene virus, de integreres i cellekromosomet og skaper en kreftfremkallende fenotype. I en periode ble full anerkjennelse av den viralgenetiske teorien hindret av det faktum at mange onkogene virus har et RNA-genom, så det var uklart hvordan det integreres i cellekromosomet. Etter at revers transkriptase ble oppdaget i slike virus, i stand til å reprodusere DNA-provirus fra virion-RNA, forsvant denne hindringen, og den viralgenetiske teorien fikk anerkjennelse sammen med mutasjonsteorien.

Et avgjørende bidrag til forståelsen av krefts natur ble gitt av oppdagelsen av et malignitetsgen, onkogenet, i onkogene virus, og dets forløper, som finnes i cellene til mennesker, pattedyr og fugler, proto-onkogenet.

Proto-onkogener er en familie av gener som utfører vitale funksjoner i en normal celle. De er nødvendige for å regulere dens vekst og reproduksjon. Produktene av proto-onkogener er forskjellige proteinkinaser som fosforylerer cellulære signalproteiner, samt transkripsjonsfaktorer. Sistnevnte er proteiner – produkter av proto-onkogenene c-myc, c-fos, c-jun, c-myh og cellesuppressorgener.

Det finnes to typer onkovirus:

• Virus som inneholder et onkogen (ett+ virus).
• Virus som ikke inneholder et onkogen (ett virus).
• One+-virus kan miste onkogenet, men dette forstyrrer ikke deres normale funksjon. Med andre ord trenger ikke viruset i seg selv onkogenet.

Hovedforskjellen mellom one+ og one"-virus er følgende: one+-viruset, etter å ha penetrert cellen, forårsaker ikke dens transformasjon til kreft eller forårsaker det svært sjelden. one"-virus, etter å ha penetrert cellekjernen, omdanner den til kreft.

Transformasjonen av en normal celle til en tumorcelle skjer dermed på grunn av det faktum at et onkogen, som introduseres i cellekromosomet, gir den en ny egenskap som lar den reprodusere seg ukontrollert i kroppen og danne en klon av kreftceller. Denne mekanismen for transformasjon av en normal celle til en kreftcelle ligner transduksjon av bakterier, der en temperert fag, som integreres i bakteriens kromosom, gir dem nye egenskaper. Dette er desto mer sannsynlig siden onkogene virus oppfører seg som transposoner: de kan integreres i et kromosom, bevege seg fra en region til en annen, eller bevege seg fra ett kromosom til et annet. Kjernen i spørsmålet er som følger: hvordan transformeres et proto-onkogen til et onkogen når det samhandler med et virus? Først og fremst er det nødvendig å merke seg det viktige faktum at i virus, på grunn av den høye reproduksjonshastigheten, arbeider promotorer med mye større aktivitet enn promotorer i eukaryote celler. Derfor, når et "one"-virus integreres i en celles kromosom ved siden av et av proto-onkogenene, underordner det arbeidet til dette genet til promoteren. Når det forlater kromosomet, snapper virusgenomet proto-onkogenet fra det, sistnevnte blir en komponent av virusgenomet og blir til et onkogen, og viruset fra "one" til et "one+"-virus. Når det integreres i kromosomet til en annen celle, transduserer et slikt "one"-virus samtidig onkogenet inn i den med alle konsekvenser. Dette er den vanligste mekanismen for dannelse av onkogene ("one+") virus og begynnelsen på transformasjonen av en normal celle til en tumorcelle. Andre mekanismer for transformasjon av et proto-onkogen til et onkogen er også mulige:

• proto-onkogen-translokasjon, som resulterer i at proto-onkogenet ligger ved siden av en sterk viral promotor, som tar kontroll over det;
• amplifisering av et proto-onkogen, som et resultat av at antallet kopier øker, i likhet med mengden av det syntetiserte produktet;
• Transformasjonen av et proto-onkogen til et onkogen skjer som et resultat av mutasjoner forårsaket av fysiske og kjemiske mutagener.

Dermed er hovedårsakene til transformasjonen av et proto-onkogen til et onkogen følgende:

• Inkludering av et proto-onkogen i virusgenomet og transformasjon av sistnevnte til et one+-virus.
• Inntreden av et proto-onkogen under kontroll av en sterk promotor, enten som et resultat av viral integrasjon eller som et resultat av translokasjon av en blokk med gener i kromosomet.
• Punktmutasjoner i proto-onkogenet.

Amplifisering av proto-onkogener. Konsekvensene av alle disse hendelsene kan være:

• en endring i spesifisiteten eller aktiviteten til proteinproduktet fra onkogenet, spesielt siden inkluderingen av et proto-onkogen i virusgenomet ofte ledsages av mutasjoner av proto-onkogenet;
• tap av cellespesifikk og tidsmessig regulering av dette produktet;
• en økning i mengden syntetisert proteinprodukt fra onkogenet.

Onkogenprodukter er også proteinkinaser og transkripsjonsfaktorer, derfor anses forstyrrelser i proteinkinasers aktivitet og spesifisitet som innledende utløsere for transformasjonen av en normal celle til en tumorcelle. Siden protoonkogenfamilien består av 20–30 gener, inkluderer onkogenfamilien åpenbart ikke mer enn tre dusin varianter.

Imidlertid avhenger maligniteten til slike celler ikke bare av mutasjoner av proto-onkogener, men også av endringer i påvirkningen av det genetiske miljøet på arbeidet til gener som helhet, karakteristisk for en normal celle. Dette er den moderne genteorien om kreft.

Dermed er den primære årsaken til transformasjonen av en normal celle til en ondartet mutasjoner av et proto-onkogen eller at det faller under kontroll av en kraftig viral promotor. Ulike eksterne faktorer som induserer dannelsen av svulster (kjemikalier, ioniserende stråling, UV-bestråling, virus, etc.) virker på samme mål - proto-onkogener. De er tilstede i kromosomene til cellene til hvert individ. Under påvirkning av disse faktorene aktiveres en eller annen genetisk mekanisme, noe som fører til en endring i proto-onkogenets funksjon, og dette gir igjen opphav til degenerasjon av en normal celle til en ondartet.

En kreftcelle bærer fremmede virusproteiner eller sine egne modifiserte proteiner. Den gjenkjennes av T-cytotoksiske lymfocytter og ødelegges ved deltakelse av andre mekanismer i immunsystemet. I tillegg til T-cytotoksiske lymfocytter gjenkjennes og ødelegges kreftceller av andre dreperceller: NK-celler, Pit-celler, B-dreperceller og K-celler, hvis cytotoksiske aktivitet avhenger av antistoffer. Polymorfonukleære leukocytter; makrofager; monocytter; blodplater; mononukleære celler i lymfoidvev som mangler markører for T- og B-lymfocytter; T-lymfocytter med Fc-reseptorer for IgM kan fungere som K-celler.

Interferoner og noen andre biologisk aktive forbindelser dannet av immunkompetente celler har en antitumoreffekt. Spesielt kreftceller gjenkjennes og ødelegges av en rekke cytokiner, spesielt tumornekrosefaktor og lymfotoksin. De er beslektede proteiner med et bredt spekter av biologisk aktivitet. Tumornekrosefaktor (TNF) er en av de viktigste mediatorene av inflammatoriske og immunresponser i kroppen. Den syntetiseres av forskjellige celler i immunsystemet, hovedsakelig makrofager, T-lymfocytter og Kupffer-celler i leveren. TNFa ble oppdaget i 1975 av E. Carswell og medarbeidere; det er et polypeptid med molekylvekt 17 kD. Det har en kompleks pleiotropisk effekt: det induserer uttrykket av MHC klasse II-molekyler i immunkompetente celler; stimulerer produksjonen av interleukiner IL-1 og IL-6, prostaglandin PGE2 (det fungerer som en negativ regulator av TNF-sekresjonsmekanismen); har en kjemotaktisk effekt på modne T-lymfocytter, etc. Den viktigste fysiologiske rollen til TNF er moduleringen av cellevekst i kroppen (vekstregulerende og cytodifferensierende funksjoner). I tillegg undertrykker den selektivt veksten av ondartede celler og forårsaker lysis av dem. Det antas at den vekstmodulerende aktiviteten til TNF kan brukes i motsatt retning, nemlig til å stimulere veksten av normale celler og undertrykke veksten av ondartede celler.

Lymfotoksin, eller TNF-beta, er et protein med en molekylvekt på omtrent 80 kDa, syntetisert av noen subpopulasjoner av T-lymfocytter, og har også evnen til å lysere målceller som bærer fremmede antigener. Andre peptider, spesielt peptider som er fragmenter av IgG-molekyler, slik som tuftein (et cytofilt polypeptid isolert fra CH2-domenet), Fab-, Fc-fragmenter, etc., har også evnen til å aktivere funksjonene til NK-celler, K-celler, makrofager og nøytrofile leukocytter. Antitumorimmunitet sikres kun gjennom konstant samhandling mellom alle immunkompetente systemer.

De fleste får ikke kreft, ikke fordi de ikke utvikler mutante kreftceller, men fordi disse, etter å ha utviklet seg, raskt gjenkjennes og ødelegges av T-cytotoksiske lymfocytter og andre deler av immunsystemet før de rekker å produsere ondartede avkom. Hos slike mennesker fungerer antitumorimmunitet pålitelig. Tvert imot, hos kreftpasienter blir ikke mutante celler raskt gjenkjent eller ødelagt av immunsystemet, men formerer seg fritt og ukontrollert. Derfor er kreft en konsekvens av immunsvikt. Det er nødvendig å finne ut hvilken del av immunsystemet som lider for å skissere mer effektive måter å bekjempe sykdommen på. I denne forbindelse vies mye oppmerksomhet til utviklingen av kreftbioterapimetoder basert på kompleks og konsekvent bruk av modulatorer av biologisk og immunologisk reaktivitet, dvs. kjemiske stoffer syntetisert av immunkompetente celler som er i stand til å modifisere reaksjonene i kroppens interaksjon med tumorceller og gi antitumorimmunitet. Ved hjelp av slike modifikatorer av immunologisk reaktivitet blir det mulig å påvirke både immunsystemet som helhet og selektivt dets individuelle mekanismer, inkludert de som kontrollerer dannelsen av aktiveringsfaktorer, proliferasjon, differensiering, syntese av interleukiner, tumornekrosefaktorer, lymfotoksiner, interferoner, etc., for å eliminere tilstanden av immunsvikt ved kreft og øke effektiviteten av behandlingen. Tilfeller av kurering av humant myelomatose med lymfokinaktiverte drepere og interleukin-2 er allerede beskrevet. Følgende retninger er skissert i eksperimentell og klinisk kreftimmunterapi.

• Innføring av aktiverte immunsystemceller i tumorvev.
• Bruk av lymfo- eller (og) monokiner.
• Bruk av immunmodulatorer av bakteriell opprinnelse (de mest effektive er LPS og peptidoglykanderivater) og produktene som induseres av dem, spesielt TNF.
• Bruk av antitumorantistoffer, inkludert monoklonale.
• Kombinert bruk av forskjellige retninger, for eksempel den første og andre.

Utsiktene for bruk av modulatorer av immunologisk reaktivitet i kreftbioterapi er ekstremt brede.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]