Onkogene virus (onkovirus)

For å forklare arten av kreft, har to dominerende teorier blitt foreslått - mutasjonelle og virale. I samsvar med den første kreften er resultatet av suksessive mutasjoner av en rekke gener i en celle, det er basert på endringer som skjer på gennivå. Denne teorien ble avsluttet i 1974 av F. Burnett: En kreftvakt er monoklonal fra en enkelt original somatisk celle, mutasjoner som er forårsaket av kjemiske, fysiske midler og virus som ødelegger DNA. I populasjonen av slike mutantceller øker akkumuleringen av ytterligere mutasjoner kapasiteten til celler til ubegrenset reproduksjon. Imidlertid krever akkumuleringen av mutasjoner en viss tid, derfor utvikler kreftene gradvis, og sannsynligheten for utseendet av sykdommen avhenger av alderen.

Virusgenetisk teori om kreft ble tydeligst formulert av den russiske forskeren LA Zilber: Kreft forårsaker onkogene virus, de integrerer seg i kromosomet i cellen og skaper en kreftfenotype. Den fullstendige anerkjennelsen av den virale genetiske teorien har i noen tid blitt hemmet av det faktum at mange onkogene virus har et RNA-genom, så det var ikke klart hvordan det integrerer seg i kromosomet i cellen. Etter at slike revers transkriptase er funnet i slike virus, som er i stand til å reprodusere DNA-provirus fra virion-RNA, er denne hindringen forsvunnet, og virusgenetisk teori er blitt anerkjent sammen med en mutasjonell.

Avgjørende bidrag til forståelsen av naturen av kreft har gjort en oppdagelse i sammensetningen av onkogene virus malignitet gen - oncogen og dens forgjenger, i humane celler, pattedyr og fugler - proto-onkogen.

Proto-onkogener er en familie av gener som utfører vitale funksjoner i en normal celle. De er nødvendige for å regulere veksten og reproduksjonen. Produktene av proto-onkogener er forskjellige proteinkinaser, som utfører fosforylering av cellulære signalproteiner, så vel som transkripsjonsfaktorer. Sistnevnte er proteiner - produktene av proto-onkogener c-myc, c-fos, c-jun, c-myh og celle suppressorgener.

Det er to typer oncovirus:

• Virus som inneholder en onkogen (en + virus).
• Virus som ikke inneholder onkogen (virus en ").
• En + virus kan miste en onkogen, men dette forstyrrer ikke deres normale funksjon. Med andre ord er onkogenet selv ikke nødvendig av viruset.

Hovedforskjellen mellom virus og en + en "er som følger: a. + Ett virus, å trenge inn i cellen uten å bevirke dens omdanning til en kreft eller er meget sjelden en av de virus", faller inn i cellekjernen, omdanne den til en kreft.

Følgelig, er omdannelsen av en normal celle til en svulst på grunn av det faktum at onkogen blir innføring inn i kromosomet av cellen, bibringer det en ny kvalitet, noe som gjør det mulig å ukontrollert replikere i kroppen til å danne en klon av kreftceller. Mekanismen for transformasjon av en normal celle til en kreft ligner trans-bakterier i hvilken temperat fag integrert inn i kromosomet til bakterien, gir dem med nye egenskaper. Dette er enda mer sannsynlig at onkogene virus oppfører seg som transposoner: de kan integreres i kromosomet, for å flytte den fra ett sted til et annet, eller å flytte fra ett kromosom til et annet. Spørsmålet er: hvordan transformerer en proto-onkogen til en onkogen når den samhandler med viruset? Først av alt er det nødvendig å være oppmerksom på det viktige faktum at viruset på grunn av den høye frekvensen av reproduksjon arrangører jobber med mye større aktivitet enn arrangører i eukaryote celler. Derfor, når man "-virus integrert inn i kromosomet til cellen ved en av proto-onkogener, sender han sitt arbeide denne genpromoteren. Kommer ut av kromosomet, virusgenom stumper av sin proto-onkogen, idet sistnevnte blir en del av det virale genom og omformes til et onkogen, og virus av en -. I en + -virus integrert i kromosomet til en annen celle, har dette onc "-virus samtidig transduce det onkogen og med alle konsekvenser. Dette er den hyppigste mekanismen for dannelse av onkogene (en +) virus og begynnelsen av transformasjonen av en normal celle i en tumorcelle. Andre mekanismer er mulige for omdannelse av proto-onkogenet til en onkogen:

• translokasjon av proto-onkogenet, som et resultat av hvilket protonekogen er tilstøtende til en sterk viral promotor, som tar den under sin kontroll;
• amplifikasjon av proto-onkogenet, som et resultat av hvilket antall kopier av det øker, så vel som mengden av produktet syntetisert;
• omdannelsen av proto-onkogen til en onkogen skyldes mutasjoner forårsaket av fysiske og kjemiske mutagenser.

Dermed er hovedårsakene til transformasjonen av proto-onkogenet i en onkogen som følger:

• Inkludering av proto-onkogenet i virusets genom og omdannelsen av sistnevnte til ett + virus.
• Innføringen av en proto-onkogen under kontroll av en sterk promotor, enten som et resultat av integrasjonen av viruset eller på grunn av translokasjonen av genblokken i kromosomet.
• Punktmutasjoner i protoonkogenet.

Forsterkning av proto-onkogener. Konsekvensene av alle disse hendelsene kan være:

• en endring i spesifisiteten eller aktiviteten til onkogenproteinproduktet, spesielt siden svært ofte inkludering av en protonekogen i virusets genom ledsages av proton-kogene mutasjoner;
• tap av celle-spesifikk og tidsmessig regulering av dette produktet;
• en økning i mengden av proteinproduktet av onkogenet som syntetiseres.

Onkogenprodukter er også proteinkinaser og transkripsjonsfaktorer, slik at forstyrrelsene i aktiviteten og spesifisiteten til proteinkinaser betraktes som innledende utløsere for transformasjon av en normal celle inn i en tumorcelle. Siden familien av proto-onkogener består av 20-30 gener, inneholder oncogene-familien åpenbart ikke mer enn tre dusin varianter.

Imidlertid avhenger maligniteten av disse cellene ikke bare på mutasjonene av proto-onkogener, men også på endringer i effekten på gener fra det genetiske miljø som helhet, karakteristisk for en normal celle. Dette er den moderne genteorien om kreft.

Den primære årsaken til transformasjonen av en normal celle til en ondartet er således mutasjonen av proto-onkogenet eller dens inngang i kontrollen av en kraftig viralpromotor. Ulike eksterne faktorer som induserer dannelse av svulster (kjemiske stoffer, ioniserende stråling, UV-bestråling, virus, etc.). Handle på samme mål - protooncogen. De finnes i kromosomene til cellene til hvert individ. Under påvirkning av disse faktorene er en eller annen genetisk mekanisme som fører til en forandring i funksjonen av proto-onkogen, inkludert, og dette fører igjen til degenerasjonen av en normal celle til en ondartet.

En kreftcelle bærer seg selv virale virale proteiner eller sine egne forandrede proteiner. Det er anerkjent av T-cytotoksiske lymfocytter og er ødelagt med deltakelse av andre mekanismer i immunsystemet. Videre cytotoksisk T-lymfocytt-kreftceller blir gjenkjent og ødelagt av andre dreperceller: NK, pit-celler, B-dreper og K-celler hvis cytotoksisk aktivitet avhenger av antistoff. Som K-celler kan polymorfonukleære leukocytter fungere; makrofager; monocytter; plater; mononukleære celler av lymfoid vev, uten markører av T- og B-lymfocytter; T-lymfocytter som har Fc-reseptorer for IgM.

En antitumor-effekt er besatt av interferoner og noen andre biologisk aktive forbindelser dannet av immunkompetente celler. Spesielt er kreftceller anerkjent og ødelagt av en rekke cytokiner, spesielt som tumor nekrosefaktor og lymfotoksin. De er relaterte proteiner med et bredt spekter av biologisk aktivitet. Tumornekrosefaktoren (TNF) er en av de viktigste mediatorene i kroppens inflammatoriske og immunreaksjoner. Den er syntetisert av forskjellige celler i immunsystemet, hovedsakelig makrofager, T-lymfocytter og Kupffer-celler i leveren. TNOa ble oppdaget i 1975 av E. Karswell og hans medarbeidere; det er et polypeptid med en masse på 17 kD. Den har en kompleks pleiotropisk effekt: det induserer uttrykk for MHC klasse II molekyler i immunokompetente celler; stimulerer produksjonen av interleukiner IL-1 og IL-6, prostaglandin PGE2 (det tjener som en negativ regulator av mekanismen for TNF-sekresjon); har en kjemotaktisk effekt på modne T-lymfocytter etc. Den viktigste fysiologiske rollen til TNF er moduleringen av cellevekst i kroppen (rostrigulerende og cytodifferentierende funksjoner). I tillegg hemmer det selektivt veksten av ondartede celler og forårsaker lysis. Det antas at den vekstmodulerende aktiviteten til TNF kan anvendes i motsatt retning, nemlig for å stimulere veksten av normal og undertrykke veksten av ondartede celler.

Lymfotoksin eller TNF-beta, - .. M m et protein med omtrent 80 kDa og blir syntetisert av enkelte subpopulasjoner av T-lymfocytter, også har evnen til å lysere målceller som bærer fremmede antigener. Evne til å aktivere en funksjon av NK-celler, K-celler, makrofager, neutrofiler besitte andre peptider, spesielt peptider som er fragmenter av IgG-molekyler, f.eks taftein (cytophilous polypeptid isolert fra CH2-domenet), fragmentene Fab, Fc-ol Bare Takket være den konstante samspillet mellom alle immunokompetente systemer, er antitumorimmunitet gitt.

De fleste mennesker ikke har kreft, ikke fordi de ikke har mutante kreftceller, slik at sistnevnte, som oppsto på en riktig måte er anerkjent og ødelagt av cytotoksiske T-lymfocytter og andre deler av immunsystemet tidligere enn tiden for å gi en ondartet frø. I slike mennesker virker antitumorimmuniteten pålitelig. I motsetning til dette, i pasienter med kreft, mutante celler blir ikke detektert i tide eller ikke er ødelagt av immunsystemet, og fritt og formere seg ukontrollert. Følgelig er kreft en konsekvens av immunbrist. Hvilken sammenheng med immunitet lider samtidig, er det nødvendig å finne ut, for å skissere mer effektive måter å bekjempe sykdommen på. I denne forbindelse er stor oppmerksomhet til utvikling av kreft Biotherapy måter basert på fullstendig og konsistent bruk av modulatorer av den biologiske og immunologiske reaktivitet, dvs. E. Kjemiske stoffer syntetisert av immunkompetente celler som er i stand til å modifisere samvirke mellom et reaksjonslegeme med tumorceller og for å gi anti-tumorimmunitet. Med slike modifiserings immunologiske reaktivitet blir mulig å påvirke generelt på immunsystemet, og selektivt ved sine separate mekanismer, herunder styring av formasjonsaktiverende faktorer, proliferasjon, differensiering, syntese av interleukiner, tumornekrosefaktor, lymfotoksin, interferoner og T. N ., for å eliminere tilstanden av immundefekt i kreft og forbedre effektiviteten av behandlingen. Tilfeller av humant myelomherding ved hjelp av lymfokinaktiverte drapere og interleukin-2 er allerede beskrevet. I den eksperimentelle og kliniske immunterapi av kreft ble følgende trender skissert.

• Innføring av aktiverte celler i immunsystemet i svulstvev.
• Bruk av lymfatiske og / eller monokiner.
• Bruken av immunmodulatorer av bakteriell opprinnelse (de mest effektive LPS- og peptidoglykan-derivater) og produkter indusert av dem, spesielt TNF.
• Bruk av antitumorantistoffer, inkludert monoklonale antistoffer.
• Kombinert bruk av forskjellige retninger, for eksempel første og andre.

Utsikter for bruk av immunologiske reaktivitetsmodulatorer for kreftbioterapi er uvanlig brede.

[1], [2], [3], [4], [5],