Mitokondriale sykdommer på grunn av defekter i oksidativ fosforylering

Mitokondriale sykdommer på grunn av mangler i elektronisk transport og oksidativ fosforylering

Befolkningsfrekvensen for denne gruppen av sykdommer er 1:10 000 levendefødte, og sykdommer forårsaket av en mitokondriell DNA-defekt, ca. 1: 8000.

Årsaker. Mitokondriale sykdommer forårsaket av feil i elektrontransportkjeden og oksidativ fosforylering, forskjellig genetisk heterogenitet på grunn av todelingen av genetiske undersøkelser (nuclear og mitokondrie DNA) av elektrontransportprosesser. Det store flertallet av forholdene forårsaket av kjernemutasjoner i stamtavlen er arvet i en autosomal resessiv type, med unntak av Menkes tri-hopidystrofi.

De sykdommene som er forårsaket av mitokondriale DNA-mutasjoner er arvet på moderlinjen (cytoplasmatisk arv). Sletter, som regel, forekommer sporadisk i stamtavlen. Krenkelser av intergenomisk interaksjon - kjernefysisk kodet flere mitokondriale mutasjoner og utmattelse (reduksjon i antall kopier av DNA) - kan ha en autosomal dominant eller autosomal type arvelig overføring.

Patogenesen av denne gruppe av sykdommer viktigste rolle tilhører genetisk forårsaket av mangel på enzymkompleksene ifølge den respiratoriske kjeden, oksidativ fosforylering og mitokondrialt defekt strukturelle proteiner, og sykdommer i det transmembrane transport av spesifikke proteiner. Som et resultat, er det en overtredelse av funksjon av helt vev i luftveiene, lider redoks prosesser i celler og i cytoplasma og mitokondrier akkumulere oksyderte produkter og utvikling av laktisk acidose.

Symptomer. Et karakteristisk trekk ved sykdommer forbundet med defekte respiratoriske kjeden og oksidativ fosforylering - for deres progressive og stort aldersområde manifestasjon av kliniske symptomer - fra nyfødt periode til voksen alder. I nyfødtperioden eller i løpet av de første 3 månedene av livet utvikle medfødt melkesyreacidose, Pearsons syndrom, en dødelig og godartet infantile myopati, trihopolidistrofiya Menkes, 1-2 års levetid - sykdom Leia og Alpers sykdom. Etter 3 års alder og senere - Kearns-Sayre syndrom, Melas, MERRF, Lebers optisk nevropati, progressiv ytre oftalmoplegi, mitokondriell myopati, encefalopati, etc. Mioneyrogastrointestinalnaya.

I forkant av de følgende symptomer i den utbrettede stadium sykdommen: respiratorisk og neyrodistress syndrom, psykomotorisk retardasjon, kramper, ataksi, oftalmoplegi, redusert arbeidstoleranse, myopatiske syndrom. I tillegg er ofte forbundet ved tegn på andre organer og systemer: kardiovaskulær (kardiomyopati, hjerteledning), endokrine (diabetes og diabetes insipidus, skjoldbruskkjertel dysfunksjon, hypoparatyroidisme), øye og øre (optisk atrofi, retinitis pigmentosa, katarakt, hørselstap), nyre (rørformet lidelse), hepatisk (økning størrelse). Pasienter observerer ofte et brudd på fysisk og seksuell utvikling.

I et laboratorie studie viser symptomer som er karakteristiske for mitokondriale sykdommer, - metabolsk acidose, økte blodnivåer av melkesyre og pyrodruesyre, ketonemia, ofte detekterbare bare etter karbohydrat lasting, som reduserer de totale karnitin, økt utskillelse av organiske syrer (melkesyre, dikarboksylsyrer, 3-metylglutaconsyre, trikarboksylsyrer av Krebs-syklusen, etc.). Noen ganger er det en økning i ammoniakk i blodet og hypoglykemi. I leukocytter eller fibroblaster bestemmes en reduksjon i aktiviteten til enzymkompleksene i respiratoriske kjeden.

I biopsiprøver av muskelvev avslører lysmikroskopi et karakteristisk fenomen av RRF og histokemiske tegn på mitokondriell insuffisiens (nedsatt aktivitet av enzymer i luftveiene). Elektronmikroskopi avslører ofte unormale mitokondrier og en endring i antall.

De absolutte kriterium mtDNA lesjoner - Påvisning av mitokondrie DNA mutasjoner (punktmutasjoner, en eller flere delesjoner, duplikasjoner, etc.) som kan detekteres ved hjelp av moderne teknikker for molekylær genetisk analyse i muskelvev biopsiprøver. Men mangelen på mitokondrie mutasjoner ikke helt utelukke diagnose av mitokondriell sykdom, da dette kan være relatert til nærværet av mutasjoner hos pasienter med sjeldne, mosaikk ødeleggelse av celler og vev, så vel som muligheten for skade på kjerne-DNA.

Differensialdiagnose omfatter nevromuskulære sykdommer, myasthenia gravis, sykdommer i nedsatt fettsyre p-oksidering av organisk acidemia, kardiomyopati, diabetes mellitus, multippel sklerose, virkninger av perinatale lesjoner i sentralnervesystemet og andre.

Behandling av barn som lider av mitokondriske sykdommer på grunn av mangler i elektronisk transport og oksidativ fosforylering, bør være multikomponent med utnevnelse av tilstrekkelig diett og en rekke medisiner. Kombinert bruk av legemidler som påvirker ulike stadier av energiomsetningen, har en positiv effekt sammenlignet med monoterapi med separate medisiner.

Egenskapen av diettbehandling er reduksjonen av karbohydrater i dietten til 10 g / kg, siden høyt forbruk av lett fordøyelige karbohydrater i strid med funksjonen i luftveiene, forverrer den eksisterende mangelen på mobilutveksling av energi.

For å korrigere svekket elektrontransportprosesser er tildelt koenzym Q-10 (90-200 mg / dag i minst 6 måneder), ravsyre (5 mg / kg per dag, intermitterende kurs av 3-4 dager, og en total varighet på 3 måneder) og cytokrom C (4 ml IM eller IV daglig, 3-4 kurs med 10 injeksjoner per år).

Correctors transport elektroner kombinerer behandling med kofaktoren, enzymreaksjoner flytforbedrende celleenergi-overføring (nikotinamid 60-100 mg / dag, vitamin B ,, B ₂, B _{til 6} 10-20 mg / dag, biotin 1,5 mg / dag), tioktinsyre 50-100 mg / dag, preparater av levokarnitin 25-30 mg / kg per dag). For å bekjempe acidose dimephosphone anvendt (30 mg / kg eller 1 ml av en 15% løsning 5 kg, 3 ganger daglig i en måned). Tilordne antioksidanter: vitamin E (100-200 mg / dag), ascorbinsyre (500 mg / dag).

Derfor, for å date, har samlet mye erfaring studere mitokondrie patologi og måter å korrigere identifisert mitokondriell dysfunksjon, en ny retning - mitokondrie medisin, som presenteres i denne delen data gjenspeiler bare en liten del av det store kunnskap om menneskelig patologi. Det er fortsatt mange uklare problemer som hindrer utviklingen av effektive måter å diagnostisere og behandle disse sykdommene, noe som er spesielt viktig for pediatrisk praksis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],