Legemiddelsykdom i forbindelse med legemiddelbivirkninger: dagens kunnskapsstatus

I det 20. århundre fortsetter bivirkninger av legemidler og medikamentinduserte sykdommer å være de mest presserende medisinske og sosiale problemene.

Ifølge WHO er bivirkninger av legemidler for tiden nummer fem i verden etter hjerte- og karsykdommer, onkologiske sykdommer, lungesykdommer og skader.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Årsaker til medikamentindusert sykdom

Årsakene til den årlige jevne økningen i tilfeller av bivirkninger og legemiddelindusert sykdom er:

• brudd på miljøets økologi;
• tilstedeværelsen av plantevernmidler, konserveringsmidler, antibiotika og hormonelle midler i matvarer;
• varigheten av en behandling med legemidler (MP) for mange sykdommer;
• polyfarmasi (mot bakgrunn av stress, urbanisering, kjemikalisering av industri, landbruk og hverdagsliv);
• selvmedisinering;
• uansvarlighet i statlig politikk i saker som gjelder salg av medisiner (uten resept);
• farmakologisk boom (vekst i produksjonen av merkevarelegemidler, generika, kosttilskudd).

Den farmasøytiske boomen er dokumentert av tallene for bruk på det ukrainske farmasøytiske markedet av mer enn 7000 legemidler i 15 000 doseringsformer, produsert av 76 land verden over. Disse dataene bekreftes av volumene av apoteksalg av legemidler av innenlandsk og utenlandsk produksjon i monetære, fysiske termer og dollarekvivalenter.

Av alle manifestasjoner av bivirkninger av legemidler, ifølge det ukrainske senteret for studier av PDLS, er 73 % allergiske reaksjoner, 21 % er bivirkninger forbundet med legemidlenes farmakologiske virkning, og 6 % er andre manifestasjoner. Innen dermatovenereologi inkluderer de hyppigst registrerte manifestasjonene av bivirkninger av legemidler:

• ekte allergiske reaksjoner (medikament- og serumsyke) - 1–30 %;
• toksisk-allergiske reaksjoner - 19 %;
• pseudoallergiske reaksjoner - 50–84 %;
• farmakofobi - ingen data.

Til tross for den lange historien med problemer med bivirkninger av legemidler og medikamentindusert sykdom, er det fortsatt mange uløste og diskutable spørsmål: mangel på offisiell statistikk, mangel på et enhetlig syn på terminologi og klassifisering, manglende samsvar mellom den innenlandske terminologien for ekte allergiske reaksjoner på legemidler og terminologien i ICD-10. revisjon, spørsmål om diagnostisering av bivirkninger av legemidler og medikamentindusert sykdom, og spesielt hvorvidt det er tilrådelig å utføre hudtester med legemidler før kirurgi og oppstart av antibiotikabehandling, spørsmål om behandling av medikamentindusert sykdom.

For tiden er offisiell statistikk bare toppen av isfjellet, siden den praktisk talt ikke føres.

Det finnes ingen allment akseptert klassifisering av bivirkninger av legemidler. De viktigste tilnærmingene (etiologiske og klinisk-deskriptive) som tidligere ble brukt i utarbeidelsen av klassifiseringer, var ikke anvendelige i dette tilfellet, siden det er kjent at det samme legemidlet kan forårsake forskjellige kliniske bilder og omvendt. Derfor brukes det patogenetiske prinsippet oftest som grunnlag for nåværende eksisterende klassifiseringer av bivirkninger av legemidler. Klassifiseringen som passer best til moderne konsepter er den som skiller mellom:

• farmakologisk bivirkning;
• toksisk bivirkning;
• bivirkning forårsaket av en forstyrrelse i immunsystemet;
• pseudoallergiske reaksjoner på legemidler;
• kreftfremkallende effekt;
• mutagen effekt;
• teratogen effekt;
• bivirkninger forårsaket av massiv bakteriolyse eller endringer i mikrobernes økologi (Jarisch-Herxheimer-reaksjon, candidiasis, dysbakteriose);
• rusavhengighet (rusavhengighet og rusmisbruk, toleranse, abstinenssyndrom, psykogene reaksjoner og psykofobi).

I klinisk praksis er de mest utbredte av alle typer bivirkninger av farmakoterapi reaksjoner forårsaket av en forstyrrelse i kroppens immunsystem, de såkalte ekte allergiske reaksjonene. Spørsmålet om terminologien deres er imidlertid fortsatt diskutabelt. Hvis E. A. Arkin (1901), E. M. Tareyev (1955), E. Ya. Severova (1968), G. Majdrakov, P. Popkhristov (1973), N. M. Gracheva (1978) kalte manifestasjoner av ekte allergiske reaksjoner på medisiner for en legemiddelsykdom, og anså det som en analog til «serumsyke», så kalte andre forskere legemiddelallergi, toksikodermi. I mellomtiden, ifølge langtids kliniske observasjoner og eksperimentelle studier utført av vårt institutt, er det grunnlag for å betrakte ekte allergiske reaksjoner på legemidler ikke som et symptom eller syndrom, men som en uavhengig multifaktoriell sykdom - som en sekundær sykdom som utvikler seg på bakgrunn av enhver patologisk prosess og gjentatt administrering av gjennomsnittlige terapeutiske doser av legemidler, forårsaket ikke så mye av legemidlets farmakologiske egenskaper som av pasientens immunsystems egenskaper og hans konstitusjonelle og genetiske predisposisjon. Resultatene av studiene indikerer at med utviklingen av legemiddelsykdom er alle kroppssystemer involvert i den patologiske prosessen, til tross for at sykdommen klinisk kan fortsette med overveiende skade på en av dem, oftest huden. Det er derfor legemiddelsykdom, sammen med klinikere fra alle spesialiteter, er av spesiell interesse først og fremst for hudleger.

Utviklingen av medikamentindusert sykdom er basert på immunologiske mekanismer som fullt ut samsvarer med mønstrene til andre allergiske reaksjoner på et antigen. Derfor skilles det mellom tre stadier i løpet av medikamentindusert sykdom, som i løpet av enhver allergisk prosess: immunologisk, patokjemisk og patofysiologisk (eller stadiet med kliniske manifestasjoner). Trekkene ved medikamentindusert sykdom manifesterer seg kun i det immunologiske stadiet og består i at legemidlet på dette stadiet går fra et hapten til et fullverdig antigen, som p-lymfocytter begynner å produsere antistoffer og sensibiliserte lymfocytter mot i store mengder. Jo mer antigen som kommer inn i kroppen, desto høyere blir konsentrasjonen av antistoffer og sensibiliserte lymfocytter. Morfologisk og funksjonelt sett skiller ikke sensibiliserte celler seg fra normale celler, og en sensibilisert person er praktisk talt frisk inntil allergenet kommer inn i kroppen igjen og antigen-antistoff-reaksjoner oppstår, ledsaget av en massiv frigjøring av mediatorer og patofysiologiske lidelser.

Utviklingen av den allergiske prosessen ved medikamentindusert sykdom skjer vanligvis i henhold til fire typer allergiske reaksjoner. I dette tilfellet initieres IgE-avhengig degranulering kun av spesifikke allergener, som allerede i kroppen binder seg til IgE-molekyler festet på overflaten av basofiler og mastceller på grunn av en spesiell reseptor med høy affinitet til Fc-fragmentet av IgE. Bindingen av et spesifikt allergen til IgE danner igjen et signal som overføres gjennom reseptorer og inkluderer en biokjemisk mekanisme for aktivering av begge membranfosfolipider med produksjon av inositoltrifosfat og diacylglycerol, og fosfokinase med påfølgende fosforylering av forskjellige cytoplasmatiske proteiner. Disse prosessene endrer forholdet mellom cAMP og cGMP og fører til en økning i innholdet av cytosolisk kalsium, noe som fremmer bevegelsen av basofilegranuler til celleoverflaten. Membranene i granulene og cellemembranen smelter sammen, og innholdet i granulene frigjøres til det ekstracellulære rommet. Under degranuleringsprosessen av perifere blodbasofiler og mastceller, samtidig med det patokjemiske stadiet av den allergiske reaksjonen, frigjøres mediatorer (histamin, bradykinin, serotonin) og forskjellige cytokiner i store mengder. Avhengig av lokaliseringen av antigen-antistoffkomplekser (IgE-mastceller eller perifere blodbasofiler) på et bestemt sjokkorgan, kan ulike kliniske manifestasjoner av medikamentell sykdom utvikle seg.

I motsetning til medikamentindusert sykdom har pseudoallergiske reaksjoner ikke noe immunologisk stadium, og derfor forekommer deres patokjemiske og patofysiologiske stadier uten deltakelse av allergiske IgE-antistoffer med overdreven frigjøring av mediatorer, noe som skjer på en uspesifikk måte. Tre grupper av mekanismer deltar i patogenesen til denne overdrevne uspesifikke frigjøringen av mediatorer ved pseudoallergi: histamin; forstyrrelser i aktivering av komplementsystemet; forstyrrelser i arakidonsyremetabolismen. I hvert spesifikke tilfelle gis hovedrollen til en av disse mekanismene. Til tross for forskjellene i patogenesen til medikamentindusert sykdom og pseudoallergiske reaksjoner, frigjøres de samme mediatorene i det patokjemiske stadiet i begge tilfeller, noe som forårsaker de samme kliniske symptomene og gjør differensialdiagnosen ekstremt vanskelig.

Ved medikamentindusert sykdom, i tillegg til endringer i immunhomeostase, forstyrres følgende: nevroendokrin regulering, lipidperoksidasjonsprosesser og antioksidantbeskyttelse. I de senere år har rollen til erytronets perifere kobling i patogenesen av medikamentindusert sykdom blitt studert, noe som har gjort det mulig å identifisere en økning i heterogeniteten til populasjonen av sirkulerende erytrocytter med en overvekt av deres makroformer, en endring i barrierefunksjonene til erytrocyttmembranene, en omfordeling av kalium-natriumgradienter mellom plasma og erytrocytter, manifestert ved tap av overflødig kalium og en økning i tilførselen av natriumioner til celler og indikerer et brudd på erytrocyttenes ionetransportfunksjon. Samtidig ble det avslørt en avhengighet av indikatorene som karakteriserer de fysisk-kjemiske egenskapene til erytrocytter av de kliniske symptomene på medikamentindusert sykdom. Analyse av disse studiene indikerer at erytrocytter er en sensitiv ledd i erytronets perifere system i mekanismene for utvikling av medikamentindusert sykdom, og derfor kan deres morfometriske indikatorer, så vel som den funksjonelle tilstanden til membranene deres, inkluderes i algoritmen for undersøkelse av pasienter. Disse dataene dannet grunnlaget for utviklingen av biofysiske metoder for ekspressdiagnostikk av medikamentindusert sykdom basert på måling av nivåene av ultralydabsorpsjon av erytrocytter, samt vurdering av hastigheten på erytrocyttsedimentasjon i nærvær av mistenkte medikamentallergener, som sammenlignes gunstig med tradisjonelle immunologiske tester, ettersom de er mer sensitive og tillater diagnostikk å utføres på 20–30 minutter.

Rollen til endogent russyndrom er fastslått i patogenesen av medikamentindusert sykdom, noe som fremgår av det høye nivået av mellommolekylære peptider, samt forekomsten av fraksjon A med underfraksjonene Al, A2, A3, som er fraværende hos praktisk talt friske personer, under kromatografisk analyse. Strukturen til gener som kontrollerer mekanismene for farmakologisk respons og er ansvarlige for syntesen av immunoglobuliner E og utviklingen av sensibilisering, endres. Samtidig forekommer gunstige forhold for utvikling av sensibilisering hovedsakelig hos individer med en spesiell fenotype av enzymsystemer, for eksempel med redusert aktivitet av leveracetyltransferase eller enzymet glukose-6-fosfatdehydrogenase av erytrocytter. Derfor er det nå, mer enn noen gang, ekstremt viktig å studere fenotypen i patogenesen av medikamentindusert sykdom - eksterne manifestasjoner av genotypen, dvs. et sett med tegn hos individer som er utsatt for å utvikle allergiske reaksjoner på legemidler.

Mangfoldet av immunologiske typer ved medikamentindusert sykdom uttrykkes ved polymorfisme av kliniske manifestasjoner - generaliserte (multisystemiske) lesjoner (anafylaktisk sjokk og anafylaktoide tilstander, serumsyke og serumlignende sykdommer, lymfadenopatier, medikamentfeber)

• med dominerende hudlesjoner:
• ofte forekommende (som urtikaria og Quinckes ødem; Giberts pityriasis rosea, eksem, forskjellige eksantemer),
• mindre vanlige (som erythema multiforme exudativ; vesikulære utslett som ligner Duhrings dermatitt; vaskulitt; dermatomyositt), sjeldne (Lyells syndrom; Stevens-Johnsons syndrom);
• med overveiende skade på individuelle organer (lunger, hjerte, lever, nyrer, mage-tarmkanal);
• med overveiende skade på hematopoietiske organer (trombocytopeni, eosinofili, hemolytisk anemi, agranulocytose);
• med overveiende skade på nervesystemet (encefalomyelitt, perifer nevritt).

Det finnes imidlertid fortsatt ingen enighet om den kliniske klassifiseringen av medikamentindusert sykdom.

Fraværet i ICD-10 av et begrep som forener manifestasjoner av ekte allergiske reaksjoner på legemidler indikerer for det første et avvik mellom internasjonal og vår terminologi, og for det andre tillater det faktisk ikke statistikk og tvinger oss til å studere forekomsten av bivirkninger av farmakoterapi hovedsakelig etter antall forespørsler.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnose av medikamentindusert sykdom

Med en karakteristisk allergologisk anamnese og typiske kliniske manifestasjoner, forårsaker ikke diagnosen medikamentindusert sykdom vanskeligheter. Diagnosen bekreftes raskt og enkelt når det er en midlertidig sammenheng mellom medisinering og utviklingen av en allergisk prosess, prosessens sykliske natur og dens ganske raske remisjon etter seponering av det dårlig tolererte legemidlet. Samtidig er vanskeligheter med differensialdiagnose av medikamentindusert sykdom og den underliggende sykdommen, for hvis komplikasjon den ofte tas, ikke uvanlig, siden hudsymptomene ved medikamentindusert sykdom har stor likhet med det kliniske bildet av mange ekte dermatoser, noen infeksjonssykdommer, samt toksiske og pseudoallergiske reaksjoner.

Med tanke på det ovennevnte brukes en trinnvis diagnose av medikamentindusert sykdom:

• evaluering av allergihistoriedata og kliniske kriterier for medikamentindusert sykdom;
• evaluering av resultatene av klinisk og laboratorieundersøkelse;
• vurdering av spesifikk immunologisk undersøkelse for å identifisere den etiologiske faktoren for den allergiske prosessen;
• differensialdiagnose mellom ekte og pseudoallergiske reaksjoner på legemidler;
• differensialdiagnose av medikamentindusert sykdom og toksiske reaksjoner;
• differensialdiagnostikk av medikamentindusert sykdom og noen infeksjonssykdommer (meslinger, skarlagensfeber, røde hunder, vannkopper, sekundær tidlig fersk og tilbakevendende syfilis);
• differensialdiagnose av medikamentindusert sykdom og ekte dermatoser;
• differensialdiagnose av medikamentindusert sykdom og psykogene reaksjoner (psykofobi).

Diagnosen av ekte og pseudoallergiske reaksjoner er primært basert på subjektive kriterier for deres forskjeller (ved pseudoallergi er det i henhold til den allergologiske anamnesen ingen sensibiliseringsperiode; varigheten av pseudoallergiske reaksjoner er kortvarig; det er ingen gjentatte reaksjoner ved bruk av kjemisk lignende legemidler). Av de objektive differensialdiagnostiske kriteriene kan man bare stole på resultatene av prøverørsspesifikke immunologiske tester, som ved pseudoallergiske reaksjoner på legemidler vanligvis er negative.

Toksiske bivirkninger av legemidler indikeres av:

• overdose av legemidler; akkumulering av legemidler på grunn av nedsatt eliminasjon forårsaket av lever- og nyresvikt; påvisning av enzymopatier, som er preget av en nedgang i metabolismen av terapeutiske doser av legemidler.
• En positiv intradermal test med saltvannsløsning indikerer psykofobi.
• Den mest kontroversen oppstår når man etablerer den etiologiske diagnosen av medikamentindusert sykdom.
• Som regel utføres etiologisk diagnose av medikamentindusert sykdom ved hjelp av:
• provoserende tester (sublingual test, nasal test, hudtester);
• spesifikke immunologiske og biofysiske tester.

Av de provoserende testene utføres sublinguale, nasale og konjunktivale tester relativt sjelden, selv om tilfeller av allergiske komplikasjoner ikke er beskrevet. Tradisjonelt er trinnvis stadieinndeling med dråpe-, påførings-, markberedning- og intradermale tester mer utbredt, og den diagnostiske verdien av disse testene har vært diskutabel i flere tiår. Sammen med motstandere av bruk av hudtester for prognostisering og diagnostisering av rusmiddelsykdommer, innrømmer selv de som stoler på stadieinndelingen deres uhensiktsmessighet, forbundet med fare for pasientens liv og lavt informasjonsinnhold på grunn av utviklingen av falske positive og falske negative reaksjoner. I mellomtiden har det de siste årene blitt gitt ut et utkast til en ny forskrift om forbedring av diagnostikken av rusmiddelsykdommer, der fokuset på diagnostikk fortsatt legges på hudtester.

De vanligste årsakene til falskt positive reaksjoner på hudtester er: økt følsomhet i hudkapillærene for mekanisk irritasjon; uspesifikk irritasjonsvirkning av allergener på grunn av feil tilberedning (allergenet skal være isotonisk og ha en nøytral reaksjon); vanskeligheter med å dosere det administrerte allergenet; følsomhet for konserveringsmidler (fenol, glyserin, timerosal); metallallergiske reaksjoner (positive reaksjoner i en bestemt årstid med allergener som pasienter ikke reagerer på andre tider av året); tilstedeværelsen av felles allergigrupper mellom noen allergener; bruk av ikke-standardiserte løsninger for fortynning av legemidler.

Følgende er kjente årsaker til falske negative reaksjoner: fravær av det nødvendige medisinske allergenet; tap av allergifremkallende egenskaper ved legemidlet på grunn av langvarig og feil oppbevaring eller under fortynningsprosessen, siden det fortsatt ikke finnes standardiserte medisinske allergener; fravær eller redusert følsomhet i pasientens hud forårsaket av:

• fravær av hudsensibiliserende antistoffer;
• tidlig stadium av utvikling av overfølsomhet;
• uttømming av antistoffreserver under eller etter en forverring av sykdommen;
• redusert hudreaktivitet forbundet med nedsatt blodtilførsel, hevelse, dehydrering, eksponering for ultrafiolett stråling og alderdom;
• tatt av pasienten rett før testing av antihistaminer.

En viktig faktor som begrenser bruken av hudtester med legemidler er deres relative diagnostiske verdi, ettersom registrering av positive resultater til en viss grad indikerer tilstedeværelsen av en allergi, og negative resultater på ingen måte indikerer fravær av en allergisk tilstand hos pasienten. Dette faktum kan forklares med det faktum at for det første er de fleste legemidler haptener - ufullstendige allergener som bare blir komplette når de binder seg til blodserumalbuminer. Derfor er det ikke alltid mulig å gjenskape en reaksjon på huden som er tilstrekkelig til den som forekommer i pasientens kropp. For det andre gjennomgår nesten alle legemidler en rekke metabolske transformasjoner i kroppen, og sensibilisering utvikler seg som regel ikke til selve legemidlet, men til dets metabolitter, som også kan oppgis som en negativ reaksjon på legemidlet som testes.

I tillegg til det lave informasjonsinnholdet og den relative diagnostiske verdien, finnes det mange andre kontraindikasjoner for hudtester, hvorav de viktigste er: akutt fase av enhver allergisk sykdom; historie med anafylaktisk sjokk, Lyells syndrom, Stevens-Johnsons syndrom; akutte interkurrente infeksjonssykdommer; forverring av samtidige kroniske sykdommer; dekompenserte tilstander ved hjerte-, lever- og nyresykdommer; blodsykdommer, onkologiske, systemiske og autoimmune sykdommer; krampesyndrom, nervesykdommer og psykiske sykdommer; tuberkulose og konvertering av tuberkulinprøver; tyreotoksikose; alvorlig diabetes mellitus; graviditet, amming, de første 2-3 dagene av menstruasjonssyklusen; alder under tre år; behandlingsperiode med antihistaminer, membranstabilisatorer, hormoner, bronkodilatatorer.

Et av de viktige punktene som begrenser bruken av hudtester er umuligheten av å forutsi utviklingen av bivirkninger som ikke medieres av immunoglobulin E. Implementeringen av hudtester kompliseres av at uløselige legemidler ikke er egnet for dem, samt varigheten av implementeringen når de utføres i fasen, spesielt med tanke på at testen i enhver modifikasjon bare kan gjøres med ett legemiddel per dag, og den diagnostiske verdien er begrenset til en kort tidsperiode. Med tanke på alle manglene ved hudtester med legemidler, ble de åpenbart ikke inkludert i diagnostiske standarder, dvs. i listen over obligatoriske metoder for undersøkelse av pasienter med akutte toksisk-allergiske reaksjoner på legemidler, anbefalt av Institutt for immunologi i Helsedepartementet i Russland og den russiske foreningen for allergologer og kliniske immunologer. I mellomtiden, i en rekke publikasjoner, ikke bare fra fortiden, men også fra de siste årene, inkludert i Ukrainas lovgivningsdokumenter, fortsetter hudtester å bli anbefalt både for å etablere en etiologisk diagnose av en legemiddelsykdom og for å forutsi den før behandlingsstart, spesielt før administrering av injeksjonsantibiotikabehandling. I henhold til ordren fra Helsedepartementet og Det ukrainske akademiet for medisinske vitenskaper datert 02.04.2002 nr. 127 "Om organisatoriske tiltak for implementering av moderne teknologier for diagnostisering og behandling av allergiske sykdommer" og vedlegg nr. 2 som er vedlagt i form av instruksjoner om prosedyren for diagnostisering av legemiddelallergi i alle medisinske og forebyggende institusjoner, reguleres obligatoriske hudtester for å forhindre komplikasjoner av farmakoterapi når man foreskriver behandling til pasienter som bruker injiserbare antibiotika og anestetika. I henhold til instruksjonene fortynnes antibiotikumet med en sertifisert løsning slik at 1 ml inneholder 1000 U av det tilsvarende antibiotikumet. Hudtesten utføres på underarmen, etter å ha tørket huden med en 70 % etylalkoholløsning og tatt et skritt tilbake 10 cm fra albuebøyningen, med et intervall på 2 cm mellom testene, og samtidig med ikke mer enn 3-4 legemidler, samt parallelt med positive (0,01 % histaminløsning) og negative (fortynningsvæske) kontroller. Det anbefales å utføre hovedsakelig en prikktest, som i motsetning til en scarification-test er mer enhetlig, spesifikk, estetisk, økonomisk, mindre farlig og traumatisk. For å øke informasjonsinnholdet i hudtesting ytterligere, anbefales det å utføre en rotasjonsprikktest, hvis essens er at etter prikking av huden festes en spesiell lansett i opptil 3 sekunder, og deretter roteres den fritt 180 grader i én retning og 180 grader i den andre. Reaksjonen registreres etter 20 minutter (ved negativ reaksjon - ingen hyperemi, ved tvilsom reaksjon - hyperemi 1-2 mm,med positiv reaksjon - 3–7 mm, med positiv reaksjon - 8–12 mm, ved hyperergisk reaksjon - 13 mm eller mer).

I instruksjonene for prosedyren for diagnostisering av legemiddelallergier, i tillegg til den diskutable karakteren av spørsmålet om legitimiteten til å bruke hudtester med legemidler til dette formålet, er det mange andre kontroversielle punkter angående teknologien for implementeringen av dem. I følge instruksjonene kan en hudprovokasjonstest utføres ved en allergisk reaksjon av reagin-typen, mens laboratorietester er indikert ved en reaksjon av cytotoksiske og immunkomplekstyper, og laboratorietester og applikasjonstester ved en reaksjon på forsinket overfølsomhet. Imidlertid, som kliniske observasjoner viser, er det rett og slett umulig å forutsi på forhånd typen allergisk reaksjon hos en pasient med en ubelastet allergologisk anamnese før oppstart av injeksjonsantibiotikabehandling, hvis denne reaksjonen plutselig utvikler seg.

Ikke mindre kontroversielt er indikasjonen om muligheten for å utføre hudtesting samtidig med 3–4 medisiner, siden det finnes motstridende meninger om denne saken, ifølge hvilke en hudtest bare kan gjøres med én medisin på samme dag.

Det er tvilsomt om det er mulig å implementere instruksjonspostulatet om at hudtesting med legemidler skal utføres under tilsyn av en allergolog eller leger som har gjennomgått spesiell allergologisk opplæring, inkludert tiltak for å gi gjenopplivingsbehandling til pasienter med anafylaksi. Det finnes et begrenset antall slike spesialister i Ukraina, kun representert av leger ved by- og regionale allergologiske kontorer og sykehus, og derfor vil hudtester med legemidler i alle medisinske og forebyggende institusjoner, i henhold til forskriftsdokumenter, bli utført, som det var før, av utrent helsepersonell. Faktisk har forskriftsdokumentet om organisering av den allergologiske tjenesten i Ukraina ikke et økonomisk grunnlag for implementeringen, siden det, gitt den økonomiske situasjonen i landet, for tiden er like urealistisk å utdanne spesialister med kompetanse i allergologi for alle medisinske institusjoner som det er å gi disse institusjonene instrumenter og standardiserte legemiddelsett for screeningdiagnostikk.

Med tanke på alle manglene og kontraindikasjonene ved hudtester, samt den årlige økningen i allergiske og pseudoallergiske reaksjoner på legemidler, er det tvilsomt om det er tilrådelig å bruke dem sammen med antibiotika før oppstart av injeksjonsantibiotikabehandling, både hos pasienter med vanlige dermatoser med komplisert pyodermi, og hos pasienter med seksuelt overførbare infeksjoner, i den akutte eller subakutte perioden av sykdommen. Til tross for alle kontraindikasjonene og farene ved hudtester, samt deres lave informasjonsinnhold, fortsetter lovgivningsdokumenter om den dermatovenerologiske tjenesten å insistere på tilrådeligheten av bruk før oppstart av antibiotikabehandling, noe som fremgår av utkastet til en ny forskrift publisert av Helsedepartementet og Det nasjonale akademiet for medisinske vitenskaper i Ukraina om forbedring av diagnostisering av legemiddelsykdommer, der vekten fortsatt er på hudtester.

Etter vår mening, siden hudtester med legemidler har mange kontraindikasjoner og begrensninger, og også er farlige for pasientenes liv og ofte beheftet med muligheten for å få falske positive og falske negative resultater, er det mer hensiktsmessig å bruke spesifikke immunologiske tester når man utfører etiologisk diagnostikk. Holdningen til dem, så vel som til hudtester, er ikke mindre kontroversiell på grunn av deres mangler: implementeringsvarighet; mangel på standardiserte diagnostiske legemiddelallergener; vanskeligheter med å skaffe nødvendig materialbase (terrarium, radioimmunlaboratorium, fluorescerende mikroskop, enzymimmunoassayanalysator, testsystemer, etc.). I tillegg bør det tas i betraktning at det fortsatt ikke finnes standardiserte diagnostiske legemiddelallergener, som et resultat av at det er nødvendig å jobbe med allergener som er karakterisert av forskjellige fysisk-kjemiske parametere, for hvilke det ikke alltid er mulig å velge optimale konsentrasjoner, så vel som deres løsemidler. Derfor har det de siste årene blitt utviklet biofysiske metoder for rask diagnostikk av legemiddelindusert sykdom, som gjør det mulig å utføre etiologisk diagnostikk innen 20-30 minutter, mens nesten alle spesifikke immunologiske tester krever lang tid å utføre.

Av slike biofysiske metoder for etiologisk ekspressdiagnostikk av medikamentindusert sykdom, utviklet ved den statlige institusjonen «Institutt for dermatologi og venereologi ved det nasjonale akademiet for medisinske vitenskaper i Ukraina», bør følgende bemerkes, basert på vurderingen:

• maksimal intensitet av ultrasvak luminescens av blodserum preinkubert med et mistenkt legemiddelallergen og indusert av hydrogenperoksid;
• hastigheten på innsettende erytrocytthemolyse i nærvær av mistenkte legemiddelallergener;
• erytrocytters sedimentasjonshastighet i nærvær av mistenkte legemiddelallergener;
• Nivået av ultralydabsorpsjon i erytrocytter som er preinkubert med et mistenkt legemiddelallergen.

I tillegg har instituttet utviklet diagnostiske apparater for etiologisk ekspressdiagnostikk ved å vurdere: erytrocytters sedimentasjonshastighet (i samarbeid med National Technical University of Radio Electronics); nivået av ultralydabsorpsjon av erytrocytter som er forhåndsinkubert med et mistenkt legemiddelallergen (i samarbeid med TG Shevchenko Kharkov Instrument-Making Plant).

Automatiserte informasjonssystemer (AIS), utviklet i samarbeid med Kharkiv nasjonale polytekniske universitet og Kharkiv institutt for radioelektronikk, gir stor hjelp i tidlig diagnose av medikamentinduserte sykdommer. De muliggjør: identifisering av risikogrupper; kvantifisering av graden av risiko for allergodermatose for hver undersøkte person; vurdering av den psykoemosjonelle tilstanden til arbeidere og ansatte i bedrifter; gjennomføring av automatisert faglig utvalg av søkere til jobb; føring av journaler over arbeidsrelaterte og yrkesrelaterte allergiske sykdommer; analyse av effektiviteten av forebyggende tiltak; og anbefalinger om valg av et individuelt forebyggende kompleks avhengig av tilstanden til immunhomeostase og kroppens tilpasnings- og kompensasjonsevner.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandling av medikamentindusert sykdom

Behandling av medikamentindusert bronkitt er vanskelig på grunn av hyppig polysensibilisering selv for kortikosteroider og antihistaminer. Den er basert på data om patogenetiske mekanismer og tar hensyn til individets tilstand. Behandling av medikamentindusert bronkitt utføres i to trinn. I den første behandlingsfasen iverksettes tiltak for å bringe pasienten ut av den akutte tilstanden, der den mest effektive metoden er å fjerne legemidlet som pasienten er sensibilisert for fra kroppen og miljøet, samt å utelukke videre bruk, noe som ikke alltid er mulig. De viktigste legemidlene for akutte manifestasjoner av medikamentindusert bronkitt under moderne forhold er fortsatt kortikosteroider. Antihistaminer og tiltak som tar sikte på å normalisere vann-elektrolytt-proteinbalansen ved å introdusere avgiftningsløsninger (isotonisk løsning, reopolyglucin, hemodez) og diuretika (lasix, furosemid, etc.). Samtidig skaper mangelen på moderne injiserbare hyposensibiliserende legemidler vanskeligheter med å gi intensiv behandling til pasienter med anafylaktisk sjokk.

En viktig plass i behandlingen av medikamentell sykdom med akutte kliniske manifestasjoner inntas av ekstern terapi. I tillegg til kremer brukes kortikosteroidsalver og kremer mye, hvis effektivitet ikke bare avhenger av det aktive kortikosteroidet, men også av dets base. Advantan, Elokom, Celestoderm B-kremer fortjener spesiell oppmerksomhet, og i tilfelle infeksjon - Celestoderm med Garamicin, Diprogent.

Den andre behandlingsfasen begynner i remisjonsstadiet, hvor et bredt spekter av tiltak utføres som tar sikte på å endre pasientens reaktivitet og forhindre fremtidige tilbakefall. Ved polysensibilisering mot medisiner, som ofte kombineres med mat-, bakterie-, pollen-, sol- og kuldeallergier, er uspesifikk terapi indisert, som bruker tradisjonelle desensibiliserende midler (kortikosteroider og antihistaminer, kalsium, natrium, etc.). Av antihistaminer foretrekkes andre generasjons (claritin, semprex, histalong) eller tredje generasjons (telfast, histafen, xyzal) legemidler, som har høy affinitet og bindingsstyrke til HI-reseptorer, noe som, sammen med fraværet av en beroligende effekt, tillater bruk av legemidler én gang daglig, i lang tid uten å erstatte dem med et annet alternativt antihistamin. For pasienter med en historie med tilbakevendende medikamentindusert sykdom, er det foretrukne legemidlet for tiden tredje generasjons antihistaminer Telfast, Gistafen, Xyzal, som er fri for bivirkninger av andre generasjons legemidler - effekter på sentralnervesystemet og det kardiovaskulære systemet.

Enterosorpsjon (aktivert karbon, sorbogel, polyphepan, enterodesis, etc.) brukes med hell.

Basert på data om nevrohumoral regulering av immunogeneseprosesser, brukes legemidler med adrenerg blokkerende virkning - innenlandske adrenerge blokkere - pyrroksan og butyroksan, som virker selektivt på adrenerge nevroner konsentrert i hypothalamus.

Med tanke på rollen til det autonome nervesystemet i mekanismene for medikamentindusert sykdomsutvikling, er det effektivt å foreskrive kvateron (daglig dose 0,04-0,06 g), som har en normaliserende effekt på dysfunksjon i det autonome nervesystemet på grunn av blokkering av H-kolinerge reseptorer i de autonome gangliene. Antioksidanter (vitamin A, E, C, etc.), akupunktur og dens varianter - qigong-terapi er effektive. Det er vist en bredere bruk av andre ikke-medikamentelle og fysioterapeutiske behandlingsmetoder, som elektrosøvn, mikrobølgeterapi på binyrene, magnetoterapi, ultralydterapi, UHF-terapi, medikamentell elektroforese, psykoterapi, hypnose, klimatoterapi, hypotermi, etc.

Blant de nye metodene for behandling av medikamentindusert sykdom som er utviklet ved instituttet, bør følgende bemerkes:

• en kompleks-sekvensiell metode, bestående av den sekvensielle effekten av et kompleks av medisiner på ulike nivåer av integrasjon av kroppen, startende med de høyere delene av sentralnervesystemet og slutter med organene for immunogenese;
• en metode for behandling av pasienter med allergiske dermatoser med en komplisert allergologisk anamnese, som inkluderer administrering av ultralyd til binyrenes projeksjonsområde, som kjennetegnes ved at et vekslende magnetfelt med en intensitet på 1-2 W/cm2 i tillegg administreres daglig til tymuskjertelen i 10 minutter, i konstant modus, mens ultralyd administreres annenhver dag, ved bruk av en emitter med en diameter på 4 cm, en labil teknikk, en pulsmodus, en intensitet på 0,4 W/cm2, prosedyrens varighet er 5 minutter på hver side inntil klinisk remisjon inntreffer;
• en metode for behandling av pasienter med allergi mot medisiner, inkludert forskrivning av et kompleks av farmakologiske midler og fysioterapeutiske påvirkninger, som kjennetegnes ved at ved ekte allergi normaliseres den immunologiske konflikten ved å foreskrive magnetisk terapi ved hjelp av transcerebral metode og ultralyd til tymusprojeksjonsområdet, som veksles annenhver dag med mikrobølgeterapi til området rundt de cervikale sympatiske nodene og ultralyd til området rundt miltprojeksjonen, og ved pseudoallergi korrigeres kortiko-hypothalamus-hypofyseforholdet og leverfunksjonen ved å foreskrive magnetisk terapi til kragesonen og ultralyd til området rundt leverprojeksjonen, histaminnivået - med antihistaminer, nivået av umettede fettsyrer - med kalsiumantagonister og komplementaktiviteten - med proteolysehemmere, og gjenta behandlingsregimene inntil klinisk remisjon oppstår;
• en metode for behandling av pasienter med allergiske dermatoser med en komplisert allergologisk anamnese, inkludert administrering av ultralyd til binyrenes projeksjonsområde, som kjennetegnes ved at suprakubital laserbestråling i tillegg utføres i 15 minutter med en lasereffekt på 5 til 15 W, og disse prosedyrene veksles annenhver dag, og et vekslende magnetfelt med en intensitet på 1-2 W administreres også til tymuskjertelen daglig i 10 minutter i konstant modus inntil klinisk remisjon oppstår;
• en metode for behandling av dermatoser med en komplisert allergologisk historie, inkludert farmakologiske midler, som utmerker seg ved at elektrosonforese med pyrroksan (med samtidig hypertensjon) eller butyroksan (med samtidig hypotensjon og normalt blodtrykk) i tillegg foreskrives annenhver dag, og på ledige dager - mikrobølgebehandling på binyrenes projeksjon;
• en metode for behandling av dermatoser med en komplisert allergologisk anamnese, inkludert farmakologiske midler, som kjennetegnes ved at høyfrekvent elektroterapi i tillegg foreskrives på projeksjonen av binyrene, som veksles med elektrosøvn, mens på dagene med elektrosøvn i tillegg foreskrives ultralydfonoforese av tokoferolacetat på leverprojeksjonen;
• en metode for behandling av dermatoser med en belastet allergisk anamnese, inkludert farmakologiske midler, som kjennetegnes ved at lokal hypotermi i tillegg foreskrives, vekslende med lavtemperatureffekter på 3-4 BAP-er med generell og segmentalrefleksvirkning, mens eksponeringstemperaturen under behandlingsforløpet reduseres fra + 20 til - 5 grader Celsius, og eksponeringsperioden økes fra 1 til 10 minutter.

Når det gjelder bruk av ny teknologi i behandlingen av medikamentindusert polysensibiliseringssykdom i remisjonsstadiet, kan applikatoren for resonanskorrigering av informasjonsutvekslingsbelastninger "AIRES" betraktes som det foretrukne middelet, dersom kroppen betraktes som et organ som oppfatter og overfører en kontinuerlig strøm av informasjon, og medikamentindusert sykdom er et resultat av en informasjonssvikt.

Når man ser på medikamentindusert sykdom som et sammenbrudd av beskyttende og adaptive mekanismer og et brudd på tilpasning (maladaptasjon), som er ledsaget av strukturelle og funksjonelle endringer på alle nivåer, og fremfor alt av forstyrrelser i det nevroendokrine og immunsystemet, som er det patogenetiske grunnlaget for utviklingen av sykdommen, har det de siste årene vært en økt interesse for problemet med immunterapi, dvs. å foreskrive pasienter et kompleks av legemidler som aktivt påvirker kroppens immunreaktivitet avhengig av de identifiserte forstyrrelsene i en eller annen del av immunsystemet.

Hvis vi betrakter medikamentindusert sykdom som en kronisk tilbakevendende prosess og tilhørende stress forårsaket av et brudd på tilpasning, innebærer det fremveksten av fysiske og psykologiske endringer med utvikling av tegn som er karakteristiske for kronisk utmattelsessyndrom med asteniske symptomer, noe som reduserer pasientenes livskvalitet og krever rehabiliteringstiltak, der det er tilrådelig å foretrekke ikke-medikamentelle metoder eller deres kombinasjon med hyposensibiliserende midler.

Oppsummert bør det bemerkes at det, i tillegg til suksessene med problemet med rusmiddelsykdommer, fortsatt er mange uløste spørsmål. Dermed er spørsmålet om å jobbe med den internasjonale medisinske statistiske klassifiseringen av sykdommer, tiende revisjon (ICD-10), fortsatt åpent. Det finnes ingen offisiell statistikk over forekomsten av rusmiddelsykdommer, noe som gjør det umulig å analysere dynamikken etter region, og kompliserer implementeringen av forebyggende, tilbakefalls- og rehabiliteringstiltak blant pasienter og risikogrupper. Vanskeligheter med differensialdiagnose av rusmiddelsykdom og ekte dermatoser (urtikaria, vaskulitt, eksem, etc.), noen infeksjonssykdommer (skarlagensfeber, meslinger, røde hunder, skabb, tilbakevendende syfilis, etc.), psykogene og pseudoallergiske reaksjoner på medisiner skaper en situasjon der det er vanskelig for en praktiserende lege å stille en korrekt diagnose, og i forbindelse med dette registreres pasienter med rusmiddelsykdom ofte under andre diagnoser. Situasjonen forverres av det faktum at selv om det, basert på den allergologiske anamnesen og kliniske data, er mistanke om at pasienten utvikler en medikamentindusert sykdom, kan de fleste leger ikke bekrefte den kliniske diagnosen med resultatene av spesifikke immunologiske tester på grunn av det faktum at mange medisinske institusjoner rett og slett ikke driver med etiologisk diagnostikk.

Blant de kontroversielle problemstillingene kan man peke på mangelen på et enhetlig syn på terminologien og klassifiseringen av medikamentindusert sykdom, samt hvorvidt det er tilrådelig eller mangel på hudtester med medikamenter før kirurgi og oppstart av antibiotikabehandling. Ikke mindre kontroversielle er konsensusspørsmålene blant hudleger og allergologer om behandling av pasienter med medikamentindusert sykdom og andre allergiske dermatoser. Det er kjent at allergologens funksjonelle ansvar er å identifisere den etiologiske faktoren for allergier og behandle dem hovedsakelig med spesifikke allergener. Langtidsobservasjoner viser imidlertid at spesifikk behandling av medikamentindusert sykdom og allergiske dermatoser for tiden praktisk talt ikke brukes. Spesifikk diagnostikk for å identifisere medikamentet som er ansvarlig for utviklingen av en allergisk tilstand er viktig, men fortsatt hjelpemiddel. Den ledende rollen i diagnostisering av medikamentindusert sykdom, sammen med data fra den allergologiske anamnesen, er det kliniske bildet. Derfor, for pasienter med medikamentindusert sykdom med overveiende kutane manifestasjoner, som registreres oftest, er den ledende spesialisten en hudlege, siden bare han er i stand til å utføre differensialdiagnostikk av kliniske manifestasjoner som ligner en ekte dermatose. En allergiker, selv en kvalifisert en, men uten kunnskap om dermatologi, kan feiltolke kliniske manifestasjoner og ta en hud- eller infeksjonssykdom for en medikamentindusert sykdom.

Prof. EN Solosjenko. Legemiddelindusert sykdom i problemet med bivirkninger av legemidler: nåværende tilstand // International Medical Journal - nr. 3 - 2012