Kronisk nyresvikt - Årsaker og patogenese

Hovedårsakene til kronisk nyresvikt er endokrine og karsykdommer. Andelen pasienter med diabetisk nefropati, aterosklerotisk og hypertensiv nefroangiosklerose blant alle pasienter på kronisk dialyse øker stadig.

Årsaker til kronisk nyresvikt:

• Inflammatorisk: kronisk glomerulonefritt, kronisk pyelonefritt, nyreskade ved systemiske bindevevssykdommer (systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, sklerodermi, nekrotiserende vaskulitt, hemoragisk vaskulitt), tuberkulose, HIV-nefropati, HCV-nefritt, HBV-nefritt, malarianefropati, schistosomal nefropati.
• Metabolsk og endokrin: diabetes mellitus type 1 og 2, gikt, amyloidose (AA, AL), idiopatisk hyperkalsuri, oksalose, cystinose.
• Karsykdommer: ondartet hypertensjon, iskemisk nyresykdom, hypertensjon.
• Arvelige og medfødte sykdommer: polycystisk sykdom, segmental hypoplasi, Alports syndrom, refluksnefropati, Fanconis nefronoftis, arvelig onychoartrose, Fabrys sykdom.
• Obstruktiv nefropati: nefrolitiasis, svulster i urinveiene, hydronefrose, urogenital schistosomiasis.
• Toksisk og medikamentindusert nefropati: smertestillende, ciklosporin, kokain, heroin, alkohol, bly, kadmium, stråling, forårsaket av germaniumdioksid.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogenesen til kronisk nyresvikt

Kronisk nyresvikt skyldes primært nyretilbakeholdelse av vann og lavmolekylære stoffer som forstyrrer homeostasen. De viktigste homeostaseforstyrrelsene inkluderer:

• hyperhydrering;
• natriumretensjon;
• volum-Ca ⁺ -avhengig arteriell hypertensjon;
• hyperkalemi;
• hyperfosfatemi;
• hypermagnesemi;
• metabolsk acidose;
• azotemi med hyperurikemi.

Samtidig forårsaker kronisk nyresvikt akkumulering av uremiske toksiner fra fraksjonene av "mediummolekyler" som forårsaker uremisk encefalopati og polynevropati, samt beta2 mikroglobulin, glykosylerte proteiner og mange cytokiner. Som respons på en reduksjon i filtreringsfunksjonen med retensjon av natrium-, kalium-, fosfor- og H ⁺ -ioner i kroppen, øker produksjonen av aldosteron, antidiuretiske (ADH), natriuretiske og paratyreoideahormoner (PTH), og får egenskapene til uremiske toksiner.

Krymping av nyreparenkymet fører til mangel på erytropoietin (epoetin), vitamin D3-metabolitter _, vasodepressorprostaglandiner og aktivering av renal RAAS, noe som resulterer i utvikling av anemi, reninavhengig hypertensjon og uremisk hyperparatyreoidisme. Patogenesen til hypertensjon ved kronisk nyresvikt skyldes også aktivering av det sympatiske nervesystemet i nyrene, akkumulering av uremiske NO-syntetasehemmere (asymmetrisk dimetylarginin) og digoksinlignende metabolitter, samt resistens mot insulin og leptin. Fravær av en nattlig reduksjon i blodtrykk ved renal hypertensjon er assosiert med uremisk polynevropati.

Symptomer på kronisk nyresvikt forårsaket av vann-elektrolytt- og hormonell ubalanse

Systemer	Kliniske tegn
Kardiovaskulær	Hypertensjon, venstre ventrikkelhypertrofi, kardiomyopati, kronisk hjertesvikt, akutt koronarsyndrom
Endotel	Progressiv systemisk aterosklerose
Hematopoiesen	Anemi, hemorragisk syndrom
Bein	Osteitis fibrosa, osteomalacia
Mage-tarmkanalen	Magesår, angiodysplasi i mageslimhinnen, malabsorpsjonssyndrom
Immun	Virus- og bakteriebæring, infeksjonssykdommer og onkologiske sykdommer, dysbakteriose
Seksuell	Hypogonadisme, gynekomasti
Proteinmetabolisme	Hyperkatabolisme, underernæringssyndrom*
Lipidmetabolisme	Hyperlipidemi, oksidativt stress
Karbohydratmetabolisme	Insulinresistens. de novo diabetes

* Underernæring - protein-energimangelsyndrom.

Kardiovaskulær patologi rangerer først blant dødsårsakene ved kronisk nyresvikt.

• Uremisk kardiomyopati forårsaket av hypertensjon er representert ved konsentrisk venstre ventrikkelhypertrofi (LVH). Ved uremisk kardiomyopati forårsaket av volumoverbelastning (hypervolemi, anemi) utvikles eksentrisk venstre ventrikkelhypertrofi med jevn, gradvis utvidelse. Alvorlig uremisk kardiomyopati er karakterisert ved systolisk eller diastolisk dysfunksjon med kronisk hjertesvikt (CHF).
• Progresjon av aterosklerose ved kronisk nyresvikt er forårsaket av generalisert endoteldysfunksjon, hypertensjon, hyperfosfatemi, aterogen hyperlipidemi, hyperinsulinemi, aminosyreubalanse (argininmangel, homocysteinoverskudd). Hyperfosfatemi akselererer ikke bare progresjonen av kronisk nyresvikt og induserer hyperplasi av biskjoldkjertlene, men fungerer også som en risikofaktor for dødelighet av kardiovaskulære komplikasjoner ved kronisk nyresvikt, uavhengig av uremisk hyperparatyreoidisme.

Progresjon: den ledende rollen til uspesifikke mekanismer

Progresjonshastigheten for kronisk nyresvikt er proporsjonal med hastigheten på sklerose i nyreparenkymet og er i stor grad forhåndsbestemt av etiologien til nefropati.

• Progresjonen av kronisk nyresvikt ved kronisk nefritt avhenger av den kliniske varianten og morfologiske typen (se «Glomerulonefritt»). Kronisk nyresvikt ved nefrotisk eller blandet nefritt (FSGS eller mesangiokapillær) utvikler seg som regel i det 3.-5. året av sykdommen.
• Kronisk nyresvikt ved AA-amyloidose er sammenlignbar i progresjonshastighet med diffus nefritt. Den utvikler seg mot bakgrunn av vedvarende nefrotisk syndrom innenfor rammen av hepatosplenisk syndrom, malabsorpsjonssyndrom og binyreinsuffisiens. Noen ganger forekommer akutt nyrevenetrombose.
• Kronisk nyresvikt ved diabetisk nefropati utvikler seg raskere enn ved latent nefritt og kronisk pyelonefritt. Den månedlige reduksjonen i filtrasjonsfunksjonen ved diabetisk nefropati er direkte proporsjonal med graden av hyperglykemi, alvorlighetsgraden av hypertensjon og mengden proteinuri. Hos 20 % av pasienter med diabetes mellitus type 2 observeres en spesielt rask utvikling av kronisk nyresvikt på grunn av utviklingen av irreversibel akutt nyresvikt: prerenal, renal, postrenal (se "akutt nyresvikt").
• Kronisk nyresvikt ved kronisk pyelonefritt og polycystisk sykdom utvikler seg sakte, så osteodystrofi og uremisk polynevropati forekommer noen ganger selv i det konservative stadiet av kronisk nyresvikt, og de første kliniske symptomene på kronisk nyresvikt er polyuri og saltsløsende nyresyndrom.

Uspesifikke, ikke-inflammatoriske mekanismer involvert i utviklingen av kronisk nyresvikt:

• hypertensjon;
• proteinuri (mer enn 1 g/l);
• bilateral stenotisk aterosklerose i nyrearteriene;
• overbelastning av mat med protein, fosfor, natrium;

Faktorer som bidrar til akselerasjon av utviklingen av kronisk nyresvikt

Svekket autoregulering av glomerulær blodstrøm	Forårsaker skade på glomeruli med utvikling av glomerulosklerose
Nedsatt fungerende nyreparenkym Natriumkloridpåfylling Aktivering av renal RAAS Hyperglykemi, ketonemia Hyperproduksjon av NO, prostaglandiner, veksthormon Røyking Bruk av alkohol, kokain Oksidativt stress	Hypertensjon med døgnrytmeforstyrrelse Laster med protein, fosfater Hyperproduksjon av angiotensin II, aldosteron Glykosylering av albumin, proteiner i den glomerulære basalmembranen Hyperparatyreoidisme (CachP >60) Aterosklerose i nyrearteriene Proteinuri > 1 g/l Hyperlipidemi

• røyking;
• avhengighet;
• hyperparatyreoidisme;
• aktivering av RAAS;
• hyperaldosteronisme;
• glykosylering av vevsproteiner (ved diabetisk nefropati).

Faktorer som forverrer forløpet av kronisk nyresvikt inkluderer også interkurrente akutte infeksjoner (inkludert urinveisinfeksjon), akutt ureterobstruksjon og graviditet. I tillegg, under tilstander med uremisk defekt i autoregulering av glomerulær blodstrøm, kan vann-elektrolyttforstyrrelser lett indusere spasmer i den afferente arteriolen. Derfor utvikler prerenal akutt nyresvikt seg spesielt ofte ved kronisk nyresvikt. Ved kronisk nyresvikt øker risikoen for medikamentindusert nyreskade med utvikling av renal akutt nyresvikt betydelig.

Som respons på progressiv reduksjon i fungerende nyreparenkym oppstår angiotensin II-avhengig spasme i den efferente glomerulære arteriolen sammen med prostaglandinavhengig vasodilatasjon av den afferente arteriolen, noe som fremmer hyperfiltrering. Vedvarende hyperfiltrering og intraglomerulær hypertensjon fører til glomerulær hypertrofi med glomerulær skade, glomerulosklerose og progresjon av kronisk nyresvikt.