Klinisk betydning av endoteldysfunksjon hos barn med tilbakevendende obstruktiv bronkitt og bronkialastma

Bronkial astma (BA) er en av de vanligste barnesykdommene. Epidemiologiske studier de siste årene indikerer at 5 til 10 % av barn lider av denne sykdommen, og dette tallet øker hvert år. Økningen i dødelighet fra bronkial astma og antall sykehusinnleggelser på pediatriske institusjoner er også av alvorlig bekymring. I de senere år har endoteldysfunksjon vært av stor interesse for forskere som studerer mekanismene for utvikling av bronkial astma. Endotelet er et metabolsk aktivt, høyt spesialisert monolag av celler som kler alle blodårene i menneskekroppen. Endotelceller, som spesifikt reagerer på ulike molekylære signaler, utfører en rekke funksjoner, inkludert transport, barriere, deltar i metabolismen av den ekstracellulære matriksen, biosyntese av ulike cytokiner, angiogenese, regulerer blodkoagulasjonsprosesser, vaskulær tonus og immuninflammatoriske reaksjoner, deltar i produksjon og metabolisme av nitrogenoksid. Endotelet deltar i reguleringen av systemisk og pulmonal vaskulær tonus ved å danne og frigjøre vasodilatoriske og vasokonstriktoriske stoffer, spesielt endotelin-1 og endotelavhengig avslappende faktor - nitrogenoksid (NO). Dysfunksjon i endotelet, som oppstår under påvirkning av skadelige stoffer (mekaniske, infeksiøse, metabolske, immunkomplekser, etc.), endrer kraftig retningen på dens endokrine aktivitet til det motsatte: vasokonstriktorer, endoteliner og koagulantia dannes. Dysfunksjon i endotelet forstyrrer forholdet mellom NO (blodplatehemmende middel, antikoagulant, vasodilator) og peroksynitrat - en metabolitt av NO, noe som øker nivået av oksidativt stress, noe som fører til ulike patofysiologiske reaksjoner. I løpet av det siste tiåret har forskere lagt vekt på den skadelige effekten av proinflammatoriske cytokiner (IL-1-β, TNF-α, IL-8, etc.) på det vaskulære endotelet, noe som utløser en kaskade av prosesser fra lokal vasokonstriksjon og frigjøring av vekstfaktorer til remodelleringsprosesser av vaskulære vegger. I denne forbindelse er spørsmålet om forholdet mellom immuninflammatorisk aktivering og tilstanden til det vaskulære endotelet hos pasienter med bronkial astma av spesiell interesse. Endoteldysfunksjon regnes som en av de mulige patogenetiske mekanismene for utvikling av bronkial astma. Morfologisk sett har pasienter med bronkial astma en økning i tverrsnittet av det submukosale laget av blodkar, en økning i antall kar i luftveisveggene og fortykkelse av intima. Lignende elementer av ombygging oppdages allerede i barndommen mot bakgrunn av et mildt forløp av bronkial astma.

Mekanismene bak endoteldysfunksjon og vaskulær ombygging i luftveiene er fortsatt dårlig forstått, noe som tjente som en forutsetning for vår studie.

Målet med arbeidet var å studere endotelets funksjon hos barn med tilbakevendende obstruktiv bronkitt og bronkial astma i perioden med eksaserbasjon og remisjon.

Totalt 147 syke barn i alderen 1–17 år ble undersøkt. I henhold til sykdommens nosologiske former og alvorlighetsgrad ble barna delt inn i grupper: pasienter med tilbakevendende obstruktiv bronkitt (gruppe 1), intermitterende bronkial astma (gruppe 2), vedvarende bronkial astma av mild grad (gruppe 3), vedvarende bronkial astma av moderat eller alvorlig alvorlighetsgrad (gruppe 4) under en forverring av sykdommen (henholdsvis undergrupper 1A, 2A, 3A, 4A) og i remisjonsperioden (henholdsvis undergrupper 1B, 2B, 3B, 4B).

Nivået av endotelin-1 (ET-1) i blodet ble bestemt ved hjelp av enzymimmunoanalysemetoden ved bruk av standardreagenser fra DRG (USA). NO i blodet ble bestemt ved hjelp av nivået av endelige metabolitter (nitritter (NO2) / nitrater (NO3)) ved hjelp av kalorimetrisk metode med Griess-reagenser. Doppler-ekkokardiografi av hjertet og blodårene ble utført på ultralydapparatet AU 3 Partner fra Esaote Biomedica (Italia) med måling av gjennomsnittstrykket i lungearterien i henhold til Kitobataka. Kontrollgruppen inkluderte 13 praktisk talt friske barn på samme alder uten tegn til akutte eller kroniske sykdommer.

Statistisk analyse av dataene ble utført ved hjelp av statistikkpakkene Excel for Windows og Statistica 7.0 for Windows.

Gitt mangelen på data om signifikansen av nivåene av indikatorene som ble valgt for studien hos friske barn, ble barn i kontrollgruppen undersøkt for å bestemme de normative parametrene.

Perioden med forverring av bronkial astma og tilbakevendende obstruktiv bronkitt var preget av lungeventilasjonsforstyrrelser av varierende alvorlighetsgrad. Som kjent fører ventilasjonsforstyrrelser til utvikling av alveolær hypoksi, som ikke kan unngå å påvirke endotelfunksjonen.

Ved vurdering av parameterne i løpet av eksaserbasjonsperioden økte nivået av vasokonstriktorfaktoren ET-1 signifikant i alle grupper og var høyest i gruppen barn med alvorlig og moderat bronkial astma (undergruppe 4A). Sykdomsforløpet i undergruppe 4A var preget av uttalte ventilasjonsforstyrrelser av obstruktiv type, som førte til alveolær hypoksi, som er en kraftig induser av ET-1. I tillegg til hypoksiens induserende rolle, er denne pasientgruppen preget av uttalte immunopatologiske reaksjoner både i intensitet og i forløpets varighet, noe som også bidrar til en større frigjøring av ET-1 fra det vaskulære endotelet.

Den utførte analysen av multiple sammenligninger ved hjelp av Kruskal-Wallis-metoden avdekket et svært signifikant kriterium H (H = 38,02, p = 0,0001), noe som gir rett til å hevde at de statistiske egenskapene til ET-1-nivåene hos pasienter i forskjellige undergrupper i løpet av eksaserbasjonsperioden avviker betydelig fra hverandre, og nivået deres avhenger av pasientens tilhørighet til en bestemt undergruppe. Siden pasientene ble delt inn i grupper i henhold til alvorlighetsgraden av sykdommen, kan vi snakke om tilstedeværelsen av en sammenheng mellom nivået av ET-1 og alvorlighetsgraden av sykdommen.

I undergruppe 1A ble endoteldysfunksjon dermed karakterisert av en moderat økning i ET-1-nivåer og en reduksjon i nitrat- og nitrittnivåer i blodet. Hos pasienter i undergruppene 2A og 3A (mild bronkial astma) var det, mot en bakgrunn av en moderat økning i ET-1-nivåer (0,1–0,13 ng/ml), en pålitelig reduksjon i nitrittnivåer (4,44–4,64 μmol/l) sammenlignet med kontroll og utjevning av NO-metabolismeindikatorer på grunn av en relativ økning i nitratnivåer (31,54–33,48 μmol/l). Denne ubalansen kan anses som prognostisk ugunstig på grunn av det faktum at en økning i nitratnivåer er assosiert med økt lipidperoksidasjon, svært aktive frie radikaler og en økning i aktiviteten til induserbar NO-syntase (iNOS) i vaskulær glatt muskulatur og makrofager. Hos pasienter i undergruppe 4A med alvorlig bronkial astma var ubalansen enda mer uttalt: mot bakgrunn av et høyt nivå av ET-1 (opptil 0,2 ng/ml) ble det observert en mer uttalt hemming av endotelial NO-syntase (eNOS), som manifesterte seg ved en reduksjon i nivået av nitritter (6,19 μmol/l) og uttalt aktivering av iNOS, noe som resulterte i en økning i nivået av nitrater og totale NO-metabolitter sammenlignet med kontrollgruppen.

For å bestemme tilstedeværelsen av en funksjonell sammenheng mellom ET-1-nivået og indikatorene som karakteriserer forløpet av kronisk obstruktiv lungesykdom, ble en multippel lineær regresjonsprosedyre med trinnvis ekskludering av ubetydelige variabler brukt. Som et resultat av analysen ble en matematisk modell oppnådd:

ET-1 = -0,00368+(0,0142 x sykdomsvarighet) + (0,00532 x PLA), med R = 0,672; R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8,408; p = 0,001.

Den multiple regresjonskoeffisienten R gjenspeiler tilstedeværelsen av en statistisk signifikant sammenheng mellom ET-1-nivået og uavhengige variabler (sykdomsvarighet), samt gjennomsnittlig pulmonalarterietrykk (PLA). Samtidig gjør bestemmelseskoeffisienten R2 det mulig å si at økningen i ET-1-nivået på 52,5 % skyldes en endring i nivået av uavhengige variabler i denne ligningen, nemlig sykdomsvarigheten (p = 0,008) og PLA (p = 0,022).

Ved vurdering av NO-metabolisme ved hjelp av dets endelige metabolitter (nitritter, nitrater) hos barn i undergrupper, kan det bemerkes at den endret seg i forskjellige retninger. Hos pasienter i undergruppe 1A med forverring av tilbakevendende obstruktiv bronkitt ble det observert en reduksjon i nivået av NO-metabolitter - både nitritter og nitrater - noe som indikerte en mangel på NO-avhengig endotelfunksjon, med den mest uttalte reduksjonen i nitrittnivået. På nåværende stadium anses nitrittnivået i blodet som en prediktor for endotel eNOS-aktivitet. Dette indikerer en uttalt hemming av eNO-syntetase, en svak iNO-respons.

I løpet av remisjonsperioden forble ET-1-nivået i alle grupper moderat forhøyet i området 0,05–0,15 ng/ml sammenlignet med kontrollgruppen, og var mest forhøyet i undergruppe 4B til 0,15 ng/ml. Slike ET-1-nivåer indikerer at undergruppe 4B, sammenlignet med andre undergrupper, beholder den høyeste metabolismen av vasokonstriktorfaktorer (ET-1) i det vaskulære endotelet. Dette kan skyldes at pasienter med alvorlig bronkial astma beholder latente obstruktive endringer i funksjonen til ekstern respirasjon, alveolær hypoksi, som stimulerer den høyeste frigjøringen av ET-1 fra endotelceller.

Det svært signifikante Kruskal-Wallis-kriteriet H (H = 34,68, ^ = 0,0001), etablert som et resultat av multippel sammenligning, gir rett til å hevde at de statistiske egenskapene til ET-1-indikatorene for ulike undergrupper avviker betydelig fra hverandre, og nivået deres avhenger av pasientens tilhørighet til en eller annen gruppe. Dermed, som i eksaserbasjonsperioden, kan vi snakke om tilstedeværelsen av en sammenheng mellom nivået av ET-1 og alvorlighetsgraden av sykdommen.

En ytterligere analyse av korrelasjonen mellom nivået av ET-1 og indikatorene for forløpet av kronisk obstruktiv lungesykdom avdekket tilstedeværelsen av en pålitelig direkte sammenheng mellom nivået av ET-1 og PLA (r = +0,38, p < 0,014) hos pasienter i remisjonsperioden.

NO-metabolismen i de studerte gruppene oppfører seg annerledes. I gruppen av barn med tilbakevendende obstruktiv bronkitt (undergruppe 1B) observeres en økning i nitrittnivået i blodet til 5,48 μmol/l, selv om de fortsatt er reduserte sammenlignet med kontrollgruppen, og en markant økning i nitratnivået til 41,45 μmol/l, som kan betraktes som en kompenserende respons på endotelial NO-mangel. I grupper av barn med mild bronkial astma ble det observert en moderat økning i nitritter til 5,6–6,45 μmol/l (som er lavere enn i kontrollgruppen). Dette kan betraktes som en økning i eNOS-aktivitet og den beskyttende effekten av NO-metabolitter. Den mest uttalte ubalansen i NO-metabolismen ble observert hos barn i undergruppe 4B, som manifesterte seg i en reduksjon i nitrittnivået sammenlignet med eksaserbasjonsfasen og en økning i nitratnivået. Disse dataene kan indikere en uttalt undertrykkelse av eNOS selv under remisjon og vedvarende patologisk aktivitet av iNOS.

Som et resultat av den utførte forskningen kan følgende konklusjoner trekkes.

Hos barn med tilbakevendende obstruktiv bronkitt og bronkial astma ble det påvist endringer i nivåene av endotelavhengige faktorer (ET-1 og NO-metabolitter) avhengig av sykdommens stadium og alvorlighetsgrad.

I den akutte fasen av sykdommen viste pasienter i alle undergrupper ensrettede endringer i form av en økning i nivået av ET-1, med de mest uttalte endringene hos pasienter med alvorlig og moderat bronkial astma opptil et nivå på 0,2 ng/ml.

Det er bevist at det finnes en funksjonell sammenheng mellom nivået av ET-1 og indikatorer som karakteriserer forløpet av kronisk obstruktiv lungesykdom (sykdommens varighet) og nivået av gjennomsnittlig trykk i lungearterien hos pasienter med tilbakevendende obstruktiv bronkitt og bronkial astma under en forverring av sykdommen.

Endringer i nivåene av NO-metabolitter (nitrater, nitritter) var multidireksjonelle, i form av en vedvarende reduksjon i nitritter i eksaserbasjons- og remisjonsfasene og en økning i nitratnivået hovedsakelig ved alvorlig bronkial astma.

Hos pasienter med tilbakevendende obstruktiv bronkitt og bronkial astma ble det avdekket endoteldysfunksjon, og mer uttalt hos pasienter i den akutte fasen, som manifesterte seg i form av vasokonstriksjon, en økning i gjennomsnittlig PLA og nivået av ET-1, hvis syntese ble indusert av hypoksi og patoimmunologiske reaksjoner. Samtidig er et lavt nivå av NO-metabolitten (nitritt) assosiert med hemming av endotelial NO-syntetase, og en økning i nitratnivået er assosiert med produksjon av patogen NO (induserbar NO), som kan tjene som en faktor som fører til ødeleggelse av endotelet og opprettholdelse av den patologiske prosessen i lungene.

VV Polyakov, prof. AS Senatorova. Klinisk betydning av endoteldysfunksjon hos barn med tilbakevendende obstruktiv bronkitt og bronkial astma // International Medical Journal nr. 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]